Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 7/2004 УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Фторхинолоны в лечении острого неосложненного цистита


В.В.Рафальский, И.М.Рохликов, И.В.Малев

НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск

Острый цистит (ОЦ) остается одной из самых распространенных бактериальных инфекций у женщин. Точных статистических данных о распространенности ОЦ в России не существует. По расчетным данным, распространенность достаточно высока и может составлять до 36 млн случаев заболеваний в год (О.Б.Лоран, 1999). Распространенность ОЦ существенно различается у разных категорий пациентов. Факторами, определяющими повышенный риск развития ОЦ, являются женский пол, высокая сексуальная активность, использование спермицидных контрацептивов, наличие патологии мочевыводящих путей, беременность, пониженный уровень эстрогенов (менопауза). Рецидивирование цистита может быть обусловлено многими факторам, в том числе и наследственными. В целом встречаемость данного заболевания у женщин составляет 0,5–0,7 эпизодов заболевания на 1 женщину в год [1], заболеваемость ОЦ у взрослых мужчин крайне низкая и составляет 6–8 случаев на 10 000 мужчин в год [2].
   Из-за отсутствия достаточного объема исходных данных провести всестороннюю оценку экономических потерь в России, обусловленных ОЦ, не представляется возможным. Установлено, что ежегодные затраты на лечение ОЦ у молодых женщин в США достаточно высоки и достигают 1 млрд долларов. При этом прямые затраты на один эпизод ОЦ достигают $40–$80 на пациента [1]. Тем не менее при оценке значения ОЦ на первый план выходят не экономические, а медицинские и социальные факторы. Это обусловлено тем, что заболевание возникает, как правило, у здоровых трудоспособных женщин и всегда сопровождается клиническими симптомами, часто носящими выраженный характер, что приводит к резкому снижению качества жизни пациентов.
   Пациенты с ОЦ могут наблюдаться у разных специалистов – урологов, терапевтов, акушеров-гинекологов. Терапия этого заболевания осуществляется в большинстве случаев амбулаторно. Своевременное рациональное назначение антимикробных препаратов является в настоящее время основой терапии ОЦ. Основными целями применения антибиотиков при ОЦ являются: предотвращение распространения инфекции восходящим путем, предупреждение рецидивов инфекции в будущем, быстрое купирование симптомов заболевания. При ОЦ выбор антимикробного препарата в подавляющем большинстве случаев осуществляется эмпирически, т.е. без выполнения бактериологического исследования мочи, поэтому необходимо особенно тщательно подходить к выбору антибиотика.   

Подходы к выбору антимикробных препаратов для терапии ОЦ
   
Основными требованиями, предъявляемыми к современным антибактериальным препаратам для терапии ОЦ в амбулаторной практике, являются:
   1. Доказанная в клинических испытаниях клиническая и микробиологическая эффективность.
   2. Высокая активность антибиотика в отношении основных уропатогенов, низкий уровень резистентности в регионе.
   3. Способность создавать высокие концентрации в моче при приеме внутрь.
   4. Высокий профиль безопасности.
   5. Удобство приема, высокая комплаентность.
   Микробиологической особенностью ОЦ, существенно облегчающей выбор антибиотика, является хорошо предсказуемый спектр потенциальных возбудителей. В 96% случаев ОЦ вызывается одним возбудителем. Наиболее частым уропатогеном в России является Escherichia coli, которая выделяется у 85% пациенток (рис. 1). Другие микроорганизмы вызывают ОЦ значительно реже. В частности, Klebsiella pneumoniae была выделена у 6% пациенток с ОЦ, Proteus spp. – у 2%, Staphylococcus spp.– у 2%, Pseudomonas aeruginosa – у 1%, Enterococcus spp. – у 1%. Другие возбудители выделялись у 3% пациентов.
   В течение предшествующих десятилетий для терапии ОЦ с успехом применялись такие антимикробные препараты, как аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и сульфаниламиды (ко-тримоксазол), которые исходно были активны против возбудителей ОЦ. Основной причиной, резко ограничившей применение этих препаратов, явился рост резистентности у возбудителей инфекций мочевыводящих путей (ИМП), в том числе и возбудителей ОЦ.
   Наиболее авторитетные руководства по терапии ИМП не рекомендуют использовать ко-тримоксазол как препарат выбора при ОЦ, если уровень резистентности E. coli к этому антибиотику превышает 10–20% [3, 4]. В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны.
   В России наиболее обширные данные по структуре возбудителей ОЦ и их антибиотикорезистентности были накоплены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-1 и UTIAP-2, организованных НИИ антимикробной химиотерапии (Смоленск) и Научно-методическим центром Минздрава России по мониторингу антибиотикорезистентности. Отличительной чертой этих исследований явилось использование стандартизованной методики бактериологического исследования мочи и изучение чувствительности микроорганизмов. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии. Была проведена оценка чувствительности микроорганизмов к основным антибиотикам, применяемым для терапии ИМП. Частота выделения резистентных штаммов приведена в табл. 1.   

Бета-лактамы
   
Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) достаточно давно утратили свое значение для терапии ОЦ в связи с высоким уровнем резистентности уропатогенов. Около 25% уропатогенных штаммов E. coli еще в начале 1990-х годов были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения [5]. В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах [6]. Устойчивость E. coli, выделенной от пациентов с ИМП в России, к аминопенициллинам составляет 37,1% (см. табл. 1), что не позволяет использовать аминопенициллины для терапии ОЦ.
   Чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако несмотря на относительно невысокий уровень резистентности (2,6%), в России выделяется достаточно много штаммов, умереннорезистентных к этому антибиотику, – 12,5–13%. В связи с этим клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой.
   Клинические исследования, сравнивающие b-лактамные антибиотики и фторхинолоны, установили, что b-лактамы уступают по клинической и микробиологической эффективности фторхинолонам, особенно при назначении их короткими курсами – 3–5 дней [3]. Кроме того, b-лактамы создают более низкие концентрации в моче по сравнению с фторхинолонами, поэтому для поддержания оптимальных концентраций в моче b-лактамы необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Пероральные цефалоспорины II–III поколения остаются достаточно дорогостоящим вариантом терапии ОЦ, который в 2–3 раза превышает стоимость терапии фторхинолонами.
   Поэтому b-лактамы должны рассматриваться как альтернативные препараты при терапии ОЦ, которые целесообразно назначать в случаях аллергии на фторхинолоны, или при терапии определенных популяций пациентов (дети, беременные), у которых применение фторхинолонов противопоказано.   

Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)
   
До 90-х годов прошлого века резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% [5]. Однако в последние 10–15 лет отмечается четкая тенденция роста устойчивости уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу. В США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7 до 18–20% [5]. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде [7]. В России резистентность E. coli, выделенной у взрослых пациентов с ОЦ, составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10–20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ОЦ.   

Таблица 1. Резистентность к пероральным антибиотикам E. coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП, по данным исследования UTIAP-1 и UTIAP-2 (Россия, 1999–2001 гг.), %

Антибиотик

ИМП у взрослых (n=428)

Ампициллин (амоксициллин)

37,1

Амоксициллин/клавуланат

2,6

Цефуроксим

2,4

Ко-тримоксазол

21

Нитрофурантоин

1,2

Налидиксовая кислота

6,9

Ципрофлоксацин

4,3

Норфлоксацин

4,3

Фосфомицин

0

Нитроксолин

92,91*

* Частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные + умереннорезистентные).

Рис. 1. Структура возбудителей острого неосложненного цистита у амбулаторных пациентов, по данным исследования UTIAP-1 и UTIAP-2 (Россия, 1999–2001 гг.).

 

Рис. 2. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E. coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП, Россия, 2000–2001 гг. (пунктиром обозначены пограничные концентрации для нитроксолина).

 

Таблица 2.Суммарные данные, полученные при сравнении эффективности и безопасности различных фторхинолонов в эквивалентных суточных дозах при ОЦ

Сравниваемые фторхинолоны

Эффективность

Более безопасный препарат

Исследование

Спарфлоксацин и офлоксацин

Нет достоверных различий

Офлоксацин

Henry, 1998

Обычный ципрофлоксацин и ципрофлоксацин с замедлнным высвобождением

То же

Обычный ципрофлоксацин

Henry, 2002

Флероксацин и ципрофлоксацин

””

Ципрофлоксацин

Iravani, 1993

Ципрофлоксацин и норфлоксацин

””

Нет достоверных различий

Iravani, 1995

Руфлоксацин и пефлоксацин

””

Пефлоксацин

Jardin, 1995

Ципрофлоксацин и офлоксацин

””

Ципрофлоксацин

McCarty, 1999

Гемифлоксацин и ципрофлоксацин

””

Нет данных

Naber, 2000

Ломефлоксацин и норфлоксацин

””

Норфлоксацин

Neringer, 1992 Nicolle, 1993

Офлоксацин и левофлоксацин

””

Левофлоксацин

Richard, 1998

Гатифлоксацин и ципрофлоксацин

””

Нет данных

Richard, 2002

Нитрофурантоин
   
Нитрофурантоин – один из самых старых антимикробных препаратов, уровень резистентности к которому остается невысоким в течение нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нитрофурантоину не превышает 1–2% [6]. По нашим данным, в России резистентность E. coli, выделенной у пациентов с ОЦ, к нитрофурантоину составляет 1,2% (см. табл. 1).
   Широкое применение нитрофурантоина для терапии ОЦ ограничивается рядом недостатков, присущих этому препарату. Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие нежелательных реакций, выраженность которых варьирует от легкой степени до летальных исходов. Частота последних может достигать 1% [8]. Особого внимания заслуживают нежелательные реакции со стороны респираторного тракта, так как их возникновение может привести к развитию критических состояний. Частота их развития достаточно высокая – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [9]. Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы нитрофурантоин-индуцированных гепатитов [10].
   Нитрофурантоин (кроме макрокристаллического нитрофурантоина) необходимо принимать не реже 4 раз в сутки для поддержания терапевтических концентраций в моче. Нитрофурантоин в отличие от фторхинолонов или ко-тримоксазола нельзя применять для терапии ОЦ короткими курсами. Минимальная длительность его назначения должна составлять 7 дней.   

Нитроксолин
   
Нитроксолин – устаревший уроантисептик, который более 20 лет не производится в большинстве стран мира. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, мы провели изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% уропатогенных штаммов E. coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из рис. 2, демонстрирующего распределение минимальной подавляющей концентрации (МПК), практически вся популяция E. coli умеренно резистентна к нитроксолину, что свидетельствует, с одной стороны, о низкой микробиологической активности препарата, а с другой – о несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.
   В литературе практически отсутствуют описания фармакокинетических параметров этого препарата, и до сих пор остается неясным, насколько высокие концентрации создает нитроксолин в моче, а также насколько активны его метаболиты, выводящиеся через почки. Наиболее существенным аргументом в пользу отказа от использования нитроксолина является отсутствие убедительных исследований его клинической или микробиологической эффективности при ОЦ и других формах ИМП.   

Нефторированные хинолоны
   
В связи с разработкой более совершенных препаратов – фторхинолонов, интерес к нефторированным хинолонам как к препаратам для терапии ОЦ в настоящее время снизился. При практически одинаковой стоимости нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторированным хинолонам. Исследования, выполненные в Европе, показывают, что до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте [7]. Резистентность E. coli, вызывающей ОЦ, к налидиксовой и пипемидовой кислотам в России относительно низкая – 6,9 и 6,1% соответственно (см. табл. 1). Однако в ряде городов Российской Федерации (например, в Санкт-Петербурге) она достигает 16–17%.
   Существенным недостатком нефторированных хинолонов является низкая активность в отношении таких возбудителей ОЦ, как S. saprophyticus. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче нефторированные хинолоны необходимо принимать не реже 3–4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уроантисептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.   

Фторхинолоны
   
Фторхинолоны принципиально отличаются от других антимикробных препаратов по механизму действия, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов. Их бактерицидное действие обусловлено ингибированием двух жизненно важных ферментов микробной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что в последующем приводит к нарушению синтеза бактериальной ДНК. Фторхинолоны обладают широким спектром активности. Помимо традиционной для класса хинолонов активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), они активны и в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.). Таким образом, фторхинолоны эффективны как в отношении основного возбудителя ОЦ (E. coli), так и в отношении других, менее частых, возбудителей (Klebsiella spp., Proteus spp., S. saprophyticus).
   Кроме высокой микробиологической активности и доказанной в многочисленных клинических исследованиях эффективности, фторхинолоны обладают такими преимуществами, как оптимальная для терапии ИМП фармакокинетика, возможность терапии короткими курсами или одной дозой, хороший профиль безопасности, высокая комплаентность. Все эти преимущества являются предпосылкой для того, чтобы рекомендовать фторхинолоны в качестве препаратов выбора для терапии ОЦ.   

Рациональный выбор фторхинолонов для терапии ОЦ
   
В настоящее время в России зарегистрировано 9 препаратов, относящихся к группе фторхинолонов. Можно предположить, что не все из этих препаратов в равной мере эффективны и безопасны для терапии ОЦ. Для того чтобы выбрать наиболее подходящий фторхинолон, нами впервые был подготовлен кокрановский систематический обзор, в котором сравнивались эффективность и безопасность различных фторхинолонов в эквивалентных суточных дозах при ОЦ [11, 12].
   В процессе составления систематического обзора было проанализировано 7124 оригинальных печатных работы (статьи в журналах, тезисы конференций, записи библиографических баз данных). Для оценки было отобрано 208 публикаций, содержащих данные оригинальных исследований, сравнивающих фторхинолоны при ОЦ. После оценки качества исследований в систематический обзор вошли результаты 11 рандомизированных исследований. Полученные результаты представлены в табл. 2.
   Как видно из табл. 2, систематический обзор исследований, сравнивающих эффективность и безопасность фторхинолонов при ОЦ, выявил две закономерности, которые характерны для всех включенных исследований. Во-первых, не выявлено достоверных различий в эффективности исследованных препаратов как по микробиологическим, так и по клиническим параметрам эффективности. Во-вторых, существует ряд достоверных различий в безопасности фторхинолонов. Последнее положение касается как частоты нежелательных явлений в целом, так и наличия нежелательных явлений со стороны определенной системы или органа. Например, сравнение левофлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту нежелательных реакций при применении офлоксацина в целом, а сравнение спарфлоксацина и офлоксацина выявило более высокую частоту фототоксических реакций.
   По уровню безопасности исследованные фторхинолоны можно распределить следующим образом:
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > флероксацин
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > офлоксацин >
   спарфлоксацин
   Левофлоксацин > офлоксацин
   Норфлоксацин = ципрофлоксацин > ломефлоксацин
   Таким образом, при сопоставимой клинической и микробиологической эффективности наиболее безопасными фторхинолонами являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.
   С учетом высокой резистентности основного возбудителя ОЦ E. coli к ко-тримоксазолу препаратами выбора являются пероральные фторхинолоны. Наиболее подходящими препаратами этой группы с учетом критериев безопасности и переносимости являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.   

Литература
1. Hooton TM, Scholes D, Hughes J et al. N Engl J Med 1996; 335: 468–74.
2. Bilo HJG, Lock MTWT. Mod Med 1995; 19: 298–304.
3. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 745–58.
4. Naber KG, Bergman B, Bishop MC et al. Eur Urol 2001; 40: 576–88.
5. Karlowsky JA, Kelly LJ, Thornsberry C et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2540–5.
6. Kahlmeter G. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 69–76.
7. Winstanleya TG, Limba DI, Eggingtona R, Hancockb F. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591–4.
8. Bottiger LE, Westerholm B. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11: 439–42.
9. Jick SS, Jick H, Walker AM, Hunter JR. Chest 1989; 96: 512–5.
10. Westphal JF, Vetter D, Brogard JM. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 387–401.
11. Rafalsky V, Andreeva I, Rjabkova E. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women In: The Cochrane Library, Oxford: Update Software. 2004; Issue 1.
12. Rafalsky V, Andreeva I, Rjabkova E. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women: a systematic review. Preliminary data. 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003. Abstract. SA 112. P. 3.



В начало
/media/consilium/04_07/456.shtml :: Sunday, 24-Oct-2004 20:28:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster