Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 7/2004 УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Лечение и профилактика хронического рецидивирующего цистита у женщин


О.Б.Лоран, Л.А.Синякова, И.В.Косова

Кафедра урологии (зав. – член-корр. РАМН проф. О.Б.Лоран) РМАПО, Москва

Инфекции мочевыводящих путей относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям как в амбулаторной, так и в госпитальной практике.
   Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (НИМП) являются одними из самых частых заболеваний женщин репродуктивного возраста. В течение года у 25–35% женщин в возрасте 20–40 лет имеет место по крайней мере один эпизод инфекции. Наиболее частым проявлением НИМП является острый цистит. В России, по расчетным данным, имеет место 26–36 млн случаев острого цистита в год [1]. Заболеваемость острым циститом составляет 0,5–0,7 эпизода заболевания на 1 женщину в год [2].
   Более 95% НИМП вызываются одним микроорганизмом. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом Escherichia coli – 70–95%. Вторым по частоте выделения является Staphylococcus saprophyticus (5–20% случаев НИМП), который несколько чаще выделяется у молодых женщин. Значительно реже НИМП вызывают Klebsiella spp. или Proteus mirabilis. В 1–2% случаев возбудителями являются грамположительные микроорганизмы, такие как стрептококки группы B и D [3, 4]. Возбудителями циститов могут быть микобактерии туберкулеза и, редко, бледная трепонема. Однако в 0,4–30% случаев в моче больных не выявляется какая-либо патогенная микрофлора [5]. Несомненна роль урогенитальной инфекции (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, N. gonorrhoeae, M. hominis,T. vaginalis) в этиологии уретритов, циститов у женщин [6, 7]. Имеются научные данные о том, что, например, U. urealiticum, как правило, реализует свои свойства при ассоциации с другими патогенными/условно-патогенными микроорганизмами, и развитие воспалительного процесса зависит от массивности диссеминации. В этой связи важное значение приобретают данные литературы, указывающие на колонизацию мочеполовых органов приблизительно у 80% здоровых женщин сексуально активного возраста U. urealiticum, которая, по-видимому, может в ряде случаев реализовать патогенные свойства [8, 9]. Однако уреаплазменная инфекция является лишь своеобразным проводником, способствующим колонизации мочеполовых органов условно-патогенными микроорганизмами (эндогенными и экзогенными) и реализации свойств последних [7].
   Для НИМП характерно рецидивирование, которое, как правило (90%), связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив [4], у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 мес после первого эпизода цистита [10], при этом у 50% больных рецидивы отмечаются более 3 раз в год [1]. Такая высокая частота рецидивирования объясняется следующими факторами:

   Наиболее полной классификацией цистита, в которой учтены этиология и патогенез, степень распространенности воспалительного процесса, клиническое проявление заболевания и степень морфологических изменений в стенке мочевого пузыря, является классификация А.В.Люлько.
   I. По патогенетическому принципу
   1) первичный
   2) вторичный
   II. По этиологии
   1) инфекционный (неспецифический и специфический)
   2) химический
   3) термический
   4) токсический
   5) лекарственный
   6) неврогенный
   7) радиационный
   8) инволюционный
   9) послеоперационный
   10) паразитарный
   11) вирусный
   III. По течению
   1) острый
   2) хронический (латентный, рецидивирующий)
   IV. По распространенности воспалительного  процесса
   1) диффузный
   2) очаговый (шеечный, тригонит)
   V. В зависимости от характера и глубины  морфологических изменений
   Острый
   1) катаральный
   2) геморрагический
   3) грануляционный
   4) фибринозный
   5) язвенный
   6) гангренозный
   7) флегмонозный
   Хронический
   1) катаральный
   2) язвенный
   3) полипозный
   4) кистозный
   5) инкрустирующий
   6) некротический   
   В настоящее время предложена следующая классификация хронического цистита:
   1. Хронический латентный цистит
   а) хронический латентный цистит со стабильно латентным течением (отсутствие жалоб, лабораторных и бактериологических данных, воспалительный процесс выявляется только эндоскопически)
   б) хронический латентный цистит с редкими обострениями (активизация воспаления по типу острого, не чаще 1 раза в год)
   в) латентный хронический цистит с частыми обострениями (2 раза и более в год по типу острого или подострого цистита)
   2. Собственно хронический цистит (персистирующий) – положительные лабораторные и эндоскопические данные, персистирующая симптоматика при отсутствии нарушения резервуарной функции мочевого пузыря)
   3. Интерстициальный цистит (стойкий болевой симптомокомплекс, выраженная симптоматика, нарушение резервуарной функции мочевого пузыря).
   Интерстициальный цистит – это самостоятельная нозологическая форма, требующая отдельного рассмотрения.
   Одним из объяснений более частого инфицирования мочевого пузыря и развития цистита у женщин является особенность мочеиспускания у женщин – вращательная гидродинамика мочи в момент опорожнения мочевого пузыря, что может сопровождаться заносом в пузырь инфекции из задней части мочеиспускательного канала (уретровезикальный рефлюкс) [11] (схема 3).
   По данным отечественных исследователей, до 59% женщин, страдающих хроническим неспецифическим воспалением нижних мочевых путей, имеют признаки инфравезикальной обструкции, в большинстве случаев зона обструкции локализуется в шейке мочевого пузыря и проксимальной уретре [12, 13]. Имеются работы, в которых показана роль фиброэпителиальных полипов, вызывающих инфравезикальную обструкцию, приводящую к вторичным дивертикулам мочевого пузыря, уретерогидронефрозу, хроническому пиелонефриту у женщин с длительно существующими циститами. Хламидии и микоплазмы способны вызывать острые и хронические формы циститов, сопровождающиеся именно пролиферативными изменениями слизистой оболочки, что доказано в эксперименте: введение U. urealiticum в мочевой пузырь крыс показало, что процесс сопровождается образованием струвитных камней мочевого пузыря и повреждением слизистой преимущественно гиперпластического характера [14, 15].
   Концепция восходящего инфицирования мочевого пузыря у женщин по сравнению с гематогенным, лимфогенным и уриногенным (нисходящим) путями подтверждается многочисленными зарубежными и отечественными исследователями [16, 17] (схема 4).
   Нарушение барьерных свойств слизистых оболочек половых органов, обусловленное различными причинами, приводит к бактериальной колонизации этих зон и созданию условий для формирования резервуара инфекции у наружного отверстия уретры, а нередко и в дистальном ее отделе. Учитывая наличие сопутствующих инфекционных заболеваний женских половых органов, можно предположить вероятность декомпенсации факторов антиинфекционной резистентности и создания условий для инвазии микроорганизмов, в том числе и U. urealiticum, в мочевой пузырь.
   Инвазия бактерий в мочевой пузырь не является основным условием развития воспалительного процесса, что имеет большое число клинических и экспериментальных подтверждений. Мочевой пузырь у женщин обладает значительной резистентностью, которая обусловлена наличием ряда антибактериальных механизмов, постоянно и эффективно действующих у здоровых женщин [18]. Уротелий вырабатывает и выделяет на поверхность мукополисахаридную субстанцию, покрывающую поверхность клетки и образующую защитный слой, который является антиадгезивным фактором [19]. Образование этого мукополисахаридного слоя считается гормонально-зависимым процессом: эстрогены влияют на его синтез, прогестерон на его выделение эпителиальными клетками. В норме моча обладает бактериостатическим действием, которое обусловлено низким значением рН, высокой концентрацией мочевины, а также осмолярностью. Кроме этого, моча может содержать специфические или неспецифические ингибиторы роста бактерий, иммуноглобулины класса А и G, секреторный IgA.
   Тем не менее адгезия бактерий к уроэпителиальным клеткам является одним из важных патогенных факторов в развитии инфекции мочевых путей. Адгезия микроорганизмов реализуется в двух вариантах: а) сосуществование с клеткой хозяина объединенным гликокаликсом (персистенция); б) повреждение гликокаликса и контакт с клеточной мембраной. Адгезированные микроорганизмы обычно не выявляются, так как не создают колоний на питательных средах, в связи с чем происходит недооценка их наличия в диагностике рецидивов инфекции. Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий микроорганизмы связываются друг с другом и передают генетический материал – плазмиды, с которыми транспортируются все факторы вирулентности. Уропатогенные штаммы кишечной палочки различаются адгезинами (фимбриальные и нефимбриальные). Различные типы адгезинов 1, Р, S, AFA имеют определенную тропность к различным видам эпителия. Штаммы кишечной палочки – носители адгезина Р прочно срастаются с переходным и плоским эпителием уретры и проявляют тропность к паренхиме почки. Один штамм уропатогенной E. coli может синтезировать генетически разные адгезины. Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в мочеполовой системе человека. Со стороны макроорганизма существуют генетические факторы, обусловливающие предрасположенность к рецидивирующей инфекции мочевых путей, наличие специфических рецепторов на слизистых оболочках для различных микроорганизмов [20, 21].
   У женщин с "вагинализацией уретры" во время полового акта возможно нарушение эпителиального слоя уретры, что создает условия для колонизации ее микрофлорой кишечника и влагалища. В 15% случаев учащенное болезненное мочеиспускание может быть обусловлено вагинитом [22].
   Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств. Особое внимание следует обратить на опасность слишком частой, производимой без достаточных показаний, катетеризации мочевого пузыря [23]. Внутрипузырные манипуляции (например, взятие мочи катетером для посева) также приводят к развитию хронического цистита, обусловленного полимикробной госпитальной микрофлорой, трудно поддающегося лечению.

Схема 1. Бактериальная колонизация слизистой влагалища.

 

Схема 2. Ретроградный транспорт микроорганизмов по уретре у женщин вследствие сексуальной активности.

Схема 3. Ретроградный транспорт микроорганизмов по уретре у женщин вследствие нарушений уродинамики.

Схема 4. Патогенез цистита у женщин.

 


   Хронический цистит может развиваться на фоне новообразований мочевого пузыря, центральных парезов, стриктур, туберкулеза, перенесенных травм.
   При хроническом цистите обычно вовлекаются в патологический процесс все три слоя пузырной стенки, которая в связи с этим резко утолщается. Физиологическая емкость мочевого пузыря резко уменьшается. Как и при остром цистите, анатомические изменения занимают треугольник Льето и дно мочевого пузыря, локализуясь преимущественно вокруг устьев, шейки мочевого пузыря [23].
   В план обследования больных хроническим циститом должны входить:
   1) тщательно собранный анамнез,
   2) общий анализ мочи,
   3) посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам,
   4) осмотр в "зеркалах" для исключения анатомических изменений,
   5) осмотр гинеколога,
   6) обследование на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП),
   7) ультразвуковое исследование органов мочевой и половой системы,
   8) цистоскопия с биопсией и морфологическим исследованием биоптата.
   Если диагноз цистита в большинстве случаев не вызывает затруднений, то лечение не всегда оказывается эффективным и прогноз больных не всегда благоприятным, так как в ряде случаев не удается установить, а затем и устранить причину, приведшую к возникновению заболевания.
   Необходимо проводить дифференциальную диагностику хронического цистита с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику:

Лечение цистита
   
Лечение цистита должно быть комплексным – этиологическим и патогенетическим, и направленным в первую очередь на устранение причин частого рецидивирования инфекции нижних мочевых путей.
   Цистит – инфекционное заболевание и без инфекции нет цистита [23].
   В настоящее время разработаны патогенетически обоснованные алгоритмы консервативной терапии воспалительных заболеваний нижних мочевых путей [24]. К патогенетическим методам лечения хронического цистита относят: хирургическое лечение, направленное на коррекцию анатомических изменений, устранение причин нарушения уродинамики. При наличии грубых гиперпластических изменений в тканях шейки мочевого пузыря необходимо проводить оперативное лечение, направленное на устранение обструкции и восстановление нормальной анатомии: меатотомия, трансуретральная резекция (ТУР) шейки мочевого пузыря. Сочетание внутренней уретротомии и ТУР шейки мочевого пузыря перед началом медикаментозного лечения способствует улучшению его результатов. При наличии псевдополипоза шейки мочевого пузыря и проксимального отдела уретры на фоне хронического цистита методом выбора является трансуретральная электровапоризация шейки мочевого пузыря и проксимальной уретры, устраняющая причину заболевания и являющаяся важнейшей составляющей в комплексной терапии, что позволяет увеличить эффективность лечения в 1,98 раза [25]. При выявлении дистопии уретры, показана оперативная коррекция расположения мочеиспускательного канала в объеме транспозиции уретры [26].
   Этиологическое лечение – это антибактериальная терапия.
   При выборе антибактериального препарата 1-й линии для лечения НИМП необходимо учитывать следующие критерии:

   Выбор антибактериального препарата должен производиться на основе данных микробиологического исследования. Если при остром неосложненном цистите предпочтение следует отдавать коротким курсам антибактериальной терапии (3–5-дневным) [27, 28], то при хроническом рецидивирующем – продолжительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 7–10 дней для полной эрадикации возбудителя [29].
   Для лечения цистита согласно Федеральному руководству для врачей по использованию лекарственных средств, руководству Европейской и Американской урологических ассоциаций, используя принципы доказательной медицины, рекомендуют следующие препараты: фторхинолоны, триметоприм-сульфаметоксазол, фосфомицин трометамол (однократно), у детей ингибиторзащищенные пенициллины и пероральные цефалоспорины I–III поколения, альтернатива – амоксициллин/клавуланат, нитрафурантоин, налидиксовая кислота, ко-тримоксазол. У беременных – цефалоспорины I–III поколения, фосфомицин трометамол (однократно) [20, 24]. Все указанные препараты в амбулаторных условиях назначают внутрь. Препаратами выбора являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин), которые обладают очень высокой активностью в отношении E. coli и других грамотрицательных возбудителей уроинфекций. По данным метаанализа клинических исследований ципрофлоксацина, частота эрадикации возбудителей острого цистита у женщин при 3- и 7-дневном приеме составила 95% (340/359) и 95% (241/255) соответственно, частота рецидивов – 14 и 18%. В исследованиях UTIAP-1, UTIAP-2 (2004 г.) установлена высокая резистентность E. coli к ампициллину и ко-тримоксазолу, что не позволяет рекомендовать их для терапии инфекций мочевыводящих путей. Применение ко-тримоксазола для лечения инфекций мочевыводящих путей считается допустимым только в тех регионах, где частота резистентности E. coli не превышает 20% [24]. Если сведения о локальной антибиотикорезистентности отсутствуют, то применять этот препарат не следует.
   Таким образом, значение фторхинолонов значительно возросло [27]. Альтернативой фторхинолонам является амоксициллин-клавуланат, который также применяется в течение 7–10 дней. Препарат обладает широким спектром активности, включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы E. coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsialla spp., Bacteroides spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, за исключением метициллин-резистентных штаммов [20].
   Нефторированные хинолоны – налидиксовая, пипемидиевая, оксолиновая кислоты – утратили свое лидирующее значение в связи с высокой резистентностью и не могут являться препаратами выбора при хронических рецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей. Им отводится роль препаратов, применение которых возможно на этапе реконвалесценции при НИМП.
   При выявлении ИППП необходим курс антибактериальной терапии с включением макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, направленный на эрадикацию возбудителя, с последующим культуральным контролем.
   Несмотря на наличие современных антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, позволяющих быстро и эффективно вылечивать рецидивы инфекций мочевыводящих путей, а также уменьшить частоту рецидивов путем назначения на длительный период низких профилактических доз препаратов, антимикробная терапия ассоциирована с рядом проблем. Альтернативным подходом в лечении инфекций мочевыводящих путей является стимуляция собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры, с помощью орального назначения иммунотерапевтических препаратов. Одним из таких препаратов является лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Препарат выпускается в капсулах, каждая из которых содержит 6 мг стандартизированных фракций (уро-ваксом, "OM Laboratories", Женева, Швейцария). Проведен метаанализ исследований, выполненных за последнее десятилетие, целями которых была демонстрация положительного эффекта уро-ваксома в сравнении с плацебо в двойных слепых клинических испытаниях у пациентов (601 женщина) с инфекциями мочевыводящих путей в отношении профилактики рецидивов за 6-месячный период. Результаты исследований представлены в обзоре Л.Г.Пак и Л.А.Лурье. Стимуляция неспецифических иммунных защитных механизмов уро-ваксомом является приемлемой альтернативой, которая как минимум столь же эффективна, как и низкодозовая длительная химиопрофилактика, которая в настоящее время является общепринятым методом предупреждения инфекций мочевыводящих путей.
   Заслуживает внимания применение поливалентных бактериофагов в лечении хронического рецидивирующего цистита, что особенно актуально для пациентов с поливалентной аллергией к антибактериальным препаратам или наличием полирезистентных возбудителей. Несмотря на отсутствие плацебо-контролируемых исследований применения пиобактериофагов, их клиническая эффективность не вызывает сомнений.
   Наряду с общими методами лечения некоторые авторы [19, 30] рекомендуют использование местной противовоспалительной терапии. При буллезной и грануляционной формах – препараты Ag с новокаином, колларгол в разведении 1:5000, 1:1000 с 0,5% раствором новокаина, диоксидин 1% –10,0. При катаральной форме – масляные инстилляции. Можно проводить инстилляции суспензией гидрокортизона, гепарина и мукополисахаридов и т.д., которые структурно сходны с гликозаминогликанами стенки мочевого пузыря, способствуют восстановлению ее целостности, стабилизируют тучные клетки. С успехом применяется метод эндовезикального ионофореза [31], в том числе и в комплексном лечении женщин, страдающих интерстициальным циститом.
   Проводятся исследования использования экстракта кишечной палочки в лечении рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей.
   Пациенткам с часто рецидивирующими НИМП (более 2 обострений в течение 6 мес и более 3 обострений в течение 1 года) должна быть предложена профилактическая терапия. Существует 5 основных подхода при проведении профилактической антибактериальной терапии НИМП [1].
   1. Продолжительный профилактический прием низких доз одного из фторхинолонов (норфлоксацин 200 мг, ципрофлоксацин 100 мг, пефлоксацин 200 мг, офлоксацин 100 мг), или нитрофурантоина (50–100 мг), или ко-тримоксазола (240 мг), или прием фосфомицин трометамола (3 г) каждые 10 дней в течение 3 мес.
   2. У пациентов с рецидивами НИМП, связанных с половым актом, рекомендуется прием препарата после коитуса. При таком режиме профилактики снижаются доза препарата, число нежелательных реакций, уменьшается селекция резистентных штаммов.
   3. Пациентам с редкими рецидивами НИМП, не имеющим возможности обратиться к врачу, можно рекомендовать самостоятельный прием антибиотика. Для подтверждения элиминации возбудителя желательно бактериологическое исследование мочи через 1–2 нед после приема препарата.
   4. У женщин в постменопаузальном периоде рекомендуется периуретральное или интравагинальное применение гормональных кремов, содержащих эстрогены, при отсутствии противопоказаний (наличие гормонально-зависимых опухолей).
   5. Строгое соблюдение показаний к проведению инвазивных урологических манипуляций, обязательное применение антибиотикопрофилактики перед проведением инвазивных урологических вмешательств.   

Заключение
   
Хронический цистит редко бывает самостоятельным заболеванием, поэтому требует комплексного подхода к диагностике: выявление первопричины развития заболевания; лечение, которое должно быть этиологическим и патогенетическим; профилактика.   

Литература
1. Naber KG. Adv Clin Exp Med 1998; 7: 41–6.
2. Hooton TM, Scholes D, Hughes J et al. New Engl J Med 1996; 335: 468–74.
3. Baily RR. Int J Antimicrob Agents 1992; 2: 19–21.
4. Hooton TM, Stamm WE. Infect Dis Clin N Am 1997; 11: 551–81.
5. Durier JL. Interstitial Cystitis symposium, National Institutes of Health, Bethesda 1995; P. 112.
6. Moller BR, Freundt EA. Sex Transm Dis 1983; 10 (4, Suppl.): 359–62.
7. Загребина О.С. Этиологическое значение Ureaplasma urealiticum в развитии воспалительных процессов половых и мочевых органов у женщин: Дис. … канд. мед. наук. М., 2001; С. 8–20, 130–6.
8. Priestly CJ, Jones BM, Dhar J, Goodwin L. Genitourin Med 1997; 73 (1): 23–8.
9. Gil-Juarez C, Calderon BA, Montero J et al. Rev Latinoam Microbiol 1996; 38 (2): 81–8.
10. Foxman B. Am J Public Health 1990; 80: 331.
11. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П. Урология. 1998; 6: 24.
12. Левин Е.И. Цистит у женщин: диагностика и лечение: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999.
13. Зайцев А.В. Диагностика и лечение интерстициального цистита у женщин: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999.
14. Grenabo L, Hedellin H, Pettersson S. Scand J Infect Dis Suppl 1998; 53: 46–9.
15. Larsson PA, Cano M, Grenabo L et al. Urol Int 1989; 44 (4): 210–17.
16. Лоран О.Б., Зайцев А.В., Годунов Б.Н., Каприн А.Д., Давидьянц А.А. Урол. и нефрол. 1997; 6: 7–14.
17. Забиров К.И. Восходящая инфекция мочевых путей и почек у женщин: Дис. … д-ра мед. наук. М., 1997.
18. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Рус. мед. журнал. 1997; 24: 1579.
19. Parsons C. Lowell. Contemp urol 2003, Feb.; P. 22–31.
20. Перепанова Т.С, Кудрявцев Ю.В., Хазан П.Л. Consilium Medicum Прил. Урология. 2002; С. 5–9.
21. Bergsten G, Samuellsson M, Wult B et al. Europ Urol 2004; Suppl. 3 (2): 206.
22. Дж. Мерт. Consilium medicum. Урология. Прил. 2003; С. 3–5.
23. Мажбиц А.М. Акушерско-гинекологическая урология с атласом. Л.. 1936; С. 261–5.
24. Uncomplicated UTIS in adults. E.A.U.Guidlines on urinary tract and male genital tract infections. 2004; p. 9–14.
25. Астапов А.И. Трансуретральная электровапоризация в комплексном лечении женщин, страдающих хроническим циститом: Дис. … канд. мед. наук. М., 2003.
26. Гвоздев М.Ю. Транспозиция дистального отедла уретры в оперативном лечении и сексуальной реабилитации женщин, страдающих хроническим циститом: Дис. … канд. мед. наук. М., 2000.
27. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р. Урология. 2002; 2: 8–14.
28. Naber KG. Curr Opin Urol 1999; 9: 57–64.
29. Яковлев С.В. Consilium medicum. 2001; 3 (7): 300–6.
30. Айвазян А.В., Войно-Ясенецкий А.М. Острые заболевания почек и мочевых путей. М.: Наука, 1985.
31. Лоран О.Б., Годунов Б.Н., Корсунская И.Л. Клин. фармакол. и тер. 1996; 5 (2): 17–20.



В начало
/media/consilium/04_07/460.shtml :: Sunday, 24-Oct-2004 20:28:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster