Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 7/2004 УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ИНФЕКЦИИ МОЧЕПОЛОВЫХ ОРГАНОВ У ЖЕНЩИН О тактике ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов


В.И.Кисина, В.П.Ковалык

ГУ ЦНИКВИ МЗ и СР РФ, Москва

Воспалительные заболевания мочеполовых органов, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, продолжают оставаться серьезной проблемой в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Так, на лечение только осложнений хламидийной инфекции в США тратится около 4 млрд долларов. Социальное значение обсуждаемых заболеваний обусловлено как снижением фертильности, так и увеличением прямых и непрямых затрат, связанных со снижением качества жизни больных. Известно, что частота воспалительных заболеваний гениталий резко возрастает с дебютом половой жизни, что, несомненно, свидетельствует о превалирующей роли инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в генезе этих заболеваний.
   К настоящему времени четко разработан и понятен подход к терапии гонококковой, трихомонадной, хламидийной, герпетической инфекций, урогенитального кандидоза. Подготовлены или находятся в стадии разработки протоколы ведения больных по соответствующей инфекции. Что же касается тактики врача при обнаружении условно-патогенных микроорганизмов (таких как генитальные микоплазмы, гарднереллы), мнения исследователей порой прямо противоположны: от признания их абсолютными патогенами и назначения лечения при всех случаях обнаружения до полного игнорирования их роли в патологии урогенитальной сферы.
   Большинство исследователей считают, что критериями назначения этиологической антимикробной терапии при выявлении генитальных микоплазм являются:

   Текущие рекомендации CDC, а также европейских стандартов лечения неосложненной хламидийной инфекции следующие [1, 2]:

   Результаты клинических исследований показали, что азитромицин и доксициклин обладают практически одинаковой высокой эффективностью (94,9 и 95,9% соответственно) в эрадикации инфекции [3]. Эти исследования проводились в основном в популяциях, с имеющейся возможностью проведения последующего наблюдения пациентов, а строгое выполнение рекомендаций при 7-дневном курсе лечения было приемлемым. В популяциях с возможностью нарушений в проведении лечения, несоблюдения режима приема препаратов применение азитромицина более оправдано с точки зрения стоимости-эффективности из-за однократности назначаемой дозы, прием которой может быть проконтролирован врачом непосредственно. Однако в таких популяциях существует высокий риск реинфицирования. Причина здесь в том, что 7-дневный курс терапии имеет более низкую комплаентность, в связи с чем не приходится ожидать, что рекомендации по воздержанию от незащищенных половых контактов будут выполняться в полной мере. По этой же причине в случае назначения азитромицина необходимо обязательно потратить определенное количество времени, объясняя пациенту, что для эрадикации инфекции требуется 7 дней и необходимо воздерживаться от половых контактов до излечения всех сексуальных партнеров. Тщательность выполнения пациентом назначенного лечения зависит от подробного объяснения врачом особенностей течения инфекции и ее осложнений, способе передачи – т.е. от умения консультировать.
   Доксициклин – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов – был создан в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется в клинической практике. По химической структуре он представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин и имеет механизм действия, общий для всех тетрациклинов. Однако, благодаря своим особым фармакокинетическим свойствам, доксициклин гораздо легче переносится, чем тетрациклин. При клинически достижимых концентрациях он действует бактериостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке путем связывания с 30 S – субъединицей РНК рибосом. В последние годы не регистрируются новые антибиотики тетрациклинового ряда. Весь прогресс, касающийся антибиотиков этой группы, заключается в совершенствовании уже известных препаратов. Так, например, улучшается фармакокинетика антибиотика за счет изменения его растворимости и всасываемости. Соответственно, улучшается и переносимость таких препаратов. Примером может служить доксициклин моногидрат, который переносится заметно лучше, чем отечественный доксициклин. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален. Выпускается в виде диспергируемых таблеток Солютаб, которые обеспечиваеют максимальное удобство пациенту – таблетку можно разжевать, проглотить целиком или растворить в небольшом количесвте любой жидкости.
   Такое удачное сочетание химической формулы (моногидрат) и лекарственной формы (Солютаб) делает препарат наиболее безопасным, а лечение с его помощью наиболее комплаентным из всех известных доксициклинов.
   Доксициклина моногидрат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции. Так, И.И.Мавров [4] в сравнительном исследовании различных препаратов при лечении неосложненного и осложненного мочеполового хламидиоза получил данные об элиминации
C. trachomatis в большинстве наблюдений. Особенно был отмечен минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций. Лишь в единичных случаях развивались такие побочные явления, как дискомфорт и чувство тяжести в эпигастральной области.
   В последнее десятилетие возросло количество воспалительных заболеваний мочеполовых органов, при которых не обнаруживают
N. gonorrhoeae и/или C. trachomatis. Исследователями из США предложен термин "негонококковые нехламидийные уретриты" [5]. Этиологическими агентами при таких уретритах могут являться генитальные микоплазмы (U. urealyticum, M. genitalium). Схемы лечения в этом случае не отличаются от схем лечения хламидийной инфекции.
   Серьезные трудности и разочарования нередко испытывают врачи, сталкивающиеся с рецидивирующим и персистирующим уретритом. Их причинами могут являться недиагностированные ранее инфекции: хламидийная, трихомонадная. В недавних работах с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-Real time) была продемонстрирована роль Mycoplasma genitalium при рецидивирующем уретрите [6]. Показана также роль других микоплазм в развитии этого заболевания, в частности Ureaplasma urealyticum. При изучении эволюции антибиотикочувствительности микоплазм было отмечено, что за период с 2001 по 2003 г. возросло количество резистентных штаммов к азитромицину, рокситромицину, левофлоксацину и клиндамицину. В то же время частота антибиотикоустойчивости к джозамицину, доксициклину и миноциклину не изменилась. На основании результатов этого исследования авторы рекомендуют применять джозамицин как препарат первого выбора.
   Необходимо объяснить больному, что на сегодняшний день не существует эффективного лечения его заболевания. Текущие рекомендации CDC при лечении рецидивирующих и персистирующих уретритов включают применение макролидов и метронидазола.
   Для повышения комплаентности назначений прием первой дозы препарата для лечения инфекций мочеполового тракта должен непосредственно контролироваться врачом. В целях минимизации передачи инфекции в дальнейшем пациентам следует рекомендовать воздержание от половых контактов в течение 7 дней после лечения однократной дозой и до окончания лечения в случае применения 7-дневного курса. Более того, пациенты должны воздерживаться от половых контактов до излечения их сексуальных партнеров. После окончания лечения противохламидийными препаратами контрольные исследования рекомендованы в случае персистирования симптомов либо при подозрении на реинфицирование.
   В некоторых работах была показана высокая частота хламидийной инфекции при проведении повторного исследования, спустя несколько месяцев после завершения терапии. Хотя некоторые случаи и являются истинными неудачами лечения, но у большинства таких пациентов повторное обнаружение C. trachomatis, по-видимому, является следствием половых контактов с нелеченными партнерами. Таким образом, внушение пациентам необходимости полового воздержания так же важно, как и тщательное проведение самой терапии. В популяции с высоким реинфицированием необходимо практиковать повторное исследование спустя несколько месяцев (например, 3–4 мес) после излечения хламидийной инфекции.
   Эритромицин является менее эффективным (80–85%) по сравнению с азитромицином или доксициклином, а гастроинтестинальные расстройства нередко являются причиной отказа пациентов от продолжения лечения. Рекомендовано проводить контрольные исследования спустя 3 нед после завершения лечения эритромицином.
   Европейские стандарты лечения хламидийной инфекции предусматривают применение в качестве альтернативных средств также и рокситромицин по 150 мг 2 раза в день 7 дней [2].
   Рокситромицин – первый полусинтетический 14-членный макролид нового поколения. В клинической практике используется с 1987 г.
   Особенности химического строения рокситромицина придают ему кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические свойства. Подобно другим макролидам, рокситромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S –субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка.
   Специально проведенными исследованиями установлено, что рокситромицин способен накапливаться в нейтрофилах [7]. По степени кумуляции он превосходит эритромицин и джозамицин. Соотношение концентрации антибиотика в цитоплазме нейтрофилов и во внеклеточной жидкости для рокситромицина составляет 21,9, для джозамицина – 15,5, а для эритромицина – всего лишь 6,6.
   Рокситромицин также способен изменять некоторые функции нейтрофилов. Показано, в частности, что он усиливает фагоцитоз и киллинг золотистого стафилококка, ингибирует окислительный “взрыв”, в процессе которого в фагоцитах резко возрастает продукция супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и других прооксидантов [8]. Изменение активности окислительного взрыва в фагоцитах при назначении рокситромицина сопровождалось улучшением показателей, характеризующих их поглотительную и переваривающую активность, и в конечном итоге – завершенность фагоцитоза.
   Данные некоторых работ свидетельствуют о противовоспалительной активности рокситромицина, которая связана с его антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать выработку цитокинов – интерлейкина-3, -4, фактора некроза опухоли. Установлено, что по выраженности противовоспалительного эффекта он превосходит кларитромицин и азитромицин [9]. По некоторым сведениям, назначение рокситромицина при бронхиальной астме, протекающей без клинических симптомов сопутствующей бактериальной инфекции, приводит к значительному улучшению состояния больных. В то же время попытка заменить его другими макролидами оказалась неудачной [10].
   Большим достоинством рокситромицина является его хорошая переносимость как взрослых, так и детей. Нежелательные реакции развиваются у 3–4% пациентов, причем в 75–80% случаев со стороны желудочно-кишечного тракта – боль, тошнота, диарея. Изредка отмечаются головная боль, головокружение, сыпь, лимфопения, эозинофилия, обратимые изменения функциональных печеночных тестов и содержания глюкозы в крови.
   Важным свойством фармакологических средств является их удобство применения (комплаентность), что определяется помимо прочих параметров кратностью приема препарата в сутки. Длительный период полувыведения рокситромицина позволяет назначать его 1 раз в сутки в дозе 300 мг. Сравнительные исследования показали, что такой режим приема рокситромицина был так же эффективен при лечении хламидийных и неспецифических уретритов, как и доксициклин. При этом переносимость и комплаентность рокситромицина были значительно лучшими [8].
   Рекомендованные препараты для лечения хламидийной инфекции у беременных:

   Эритромицин обладает достаточно высокой эффективностью – 83–95% [11, 12]. Однако, по данным различных авторов, нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются у 38–58% пациенток, что нередко приводит к отказу от приема этого препарата. Кроме того, высокая курсовая доза и необходимость 4-кратного приема значительно ограничивают применение эритромицина [13, 14].
   Амоксициллин является полусинтетическим антибиотиком группы пенициллинов III поколения. Амоксициллину не присущи такие побочные эффекты, как нефро- и гепатотоксичность, которые, к сожалению, возникают при приеме многих современных антибактериальных средств. Применение пенициллинов во время беременности имеет почти полувековую историю, поэтому их безопасность не вызывает сомнений. Об этом говорят и проведенные исследования влияния амоксициллина на исход беременности. Так, P.Jepsen и соавт. при изучении свыше 400 женщин, принимавших амоксициллин во время беременности, не выявили каких-либо отклонений в исходе беременности по сравнению с контрольной группой, состоявшей из 10 000 женщин, не принимавших этот препарат во время и за 3 мес до беременности [15]. Рекомендации по применению амоксициллина для лечения хламидийной инфекции поначалу вызывали у специалистов недоумение: известно, что пенициллины не действуют на C. trachomatis. Тем не менее в сравнительном исследовании с азитромицином 7-дневный курс лечения амоксициллином 500 мг 3 раза в день показал сходные результаты как в оценке эффективности, так и переносимости [16]. Эффективность амоксициллина продемонстрирована также и в других работах [17–19]. Рекомендации CDC (Атланта, США) состоят в применении амоксициллина в случае неэффективности лечения эритромицином.
   Другим альтернативным препаратом для лечения беременных является эритромицин 250 мг внутрь 4 раза в день на протяжении 14 дней. Вследствие более низкой эффективности эритромицина и амоксициллина (около 85%), недостатка опубликованных данных по вопросу эффективности азитромицина и важности элиминации инфекции рекомендовано контрольное исследование через 3 нед после окончания терапии.
   С 2001 г. Европейское руководство по ИППП предусматривает применение джозамицина для лечения хламидийной инфекции у беременных. Молекула джозамицина состоит из 16-членного лактонового кольца, соединенного с длинной боковой цепью, содержащей аминогликозид, эстерифицированный с алифатической угольной кислотой. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5–1 ч, период полувыведения составляет в среднем 1,5 ч. Джозамицин обладает менее выраженными нежелательными реакциями в сравнении с другими макролидами, так как он не связывается с цитохромом Р-450 и не угнетает его. Также не замечено его влияния на другой фермент метаболического цикла НАДФ цитохром С-редуктазу. Эти свойства отражаются на практически полном отсутствии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и отсутствии поражения печени. Джозамицин сразу после приема распределяется в тканях, а также в макрофагах периферической крови. Его способность накапливаться внутри клетки (концентрация во внутриклеточном пространстве в 20 раз выше, чем во внеклеточном) очень важна для лечения хламидийной инфекции (Тетюлина Ф.К. и др., Эффективность Вильпрафена при лечении больных хламидийной инфекцией в сочетании с эрозией шейки матки. Сборник статей для врачей-дерматовенерологов и акушеров-гинекологов. М., 2003).
   Препарат применяется более 10 лет в клиниках Германии и других европейских странах. Так, G.Rigway получил хорошие результаты при лечении хламидийной инфекции у беременных, применяя джозамицин по 500 мг дважды в день на протяжении 7 дней. Однако при исследовании различных режимов лечения: по 500 мг дважды в день 12 дней и по 750 мг дважды в день, 7 дней было установлено, что более эффективно применять высокие дозы джозамицина за короткое время [20].
   Существует опыт применения джозамицина при бесплодии у мужчин. Так, С.Ю.Калинченко и соавт. провели лечение 30 пациентов с бесплодием с хламидийной и смешанной инфекцией урогенитального тракта. Для лечения выбран джозамицин, как обладающий менее токсическим воздействием на сперматогенез. Показана эффективность препарата при назначении его по 500 мг дважды в день, а в случае выраженной лейкоспермии – по 500 мг 3 раза в день на протяжении 14 дней [21].
   Предположительный диагноз и последующее эмпирическое лечение возможны в случае, если у пациентов присутствуют симптомы хламидийной инфекции или имелся половой контакт с больным хламидийной инфекцией. Лечение в этих случаях может быть назначено до получения результатов исследований. Критериями для эмпирического лечения являются:

   Кроме этого, в популяциях с высокой частотой хламидийной инфекции при выявлении гонококкового уретрита, цервицита или проктита пациенты должны получить антихламидийное лечение. В случаях, если проводится эмпирическое лечение, диагностические исследования необходимы для статистического учета, а также для выявления инфицированных сексуальных партнеров.
   Ни один пациент с хламидийной инфекцией не может считаться адекватно пролеченным до тех пор, пока не пролечены его сексуальные партнеры. Лечение сексуальных партнеров является чрезвычайно важным для контроля над заболеваемостью по следующим причинам:

   Минимизация реинфицирования и распространения хламидийной инфекции играет решающую роль в снижении уровня заболеваемости популяции.
   Таким образом, после назначения лечения пациенту следующей важной задачей клинициста является обследование и лечение сексуальных партнеров. По возможности, должны быть уведомлены все лица, имевшие половой контакт с больным хламидийной инфекцией за 60 дней до появления у него симптомов заболевания или до получения положительного лабораторного теста. Уведомление должны проводить как сами пациенты, так и персонал медицинских учреждений.
   Последнее десятилетие ознаменовалось серьезными успехами в изучении биологии и иммунологии многих ИППП. Изучены механизмы работы медиаторов воспаления, состояние иммунологической реактивности при воспалительных процессах мочеполовых органов. К сожалению, подобные исследования часто используют для обоснования применения иммуномодулирующих препаратов для лечения ИППП. Также в условиях отсутствия единых стандартов диагностики и лечения ИППП часто можно встретить использование энзимных препаратов, комбинированного назначения антибактериальных препаратов, применение различного рода местных антисептиков и других мероприятий, доказательная сила которых сомнительна. В связи с этим актуальным является разработка Федеральных протоколов ведения больных ИППП. Некоторые из них (протоколы ведения больных "Гонококковая инфекция", "Сифилис") уже утверждены приказами МЗ РФ, другие ("Урогенитальный хламидиоз", "Урогенитальный трихомониаз", "Генитальный герпес", "Аногенитальные бородавки", "Бактериальный вагиноз", "Урогенитальный кандидоз" и др.) находятся в стадии утверждения или разработки.   

Литература
1. Center for Diseases Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR 2002;51(No. RR-6).
2. European STD guidelines. 2003.
3. Lau C-Y, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital Chlamydial infections: A meta-analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002; 29: 497–502.
4. Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом. Дерматологiя та венерологiя. 2001; 2 (12)
5. Schwartz MA, Hooton TM. Etiology of nongonococcal nonChlamydial urethritis. Dermatol Clin 1998 Oct; 16 (4): 727–33, xi.
6. Takashi Deguchi et al. Longitudinal Quantitative Detection by Real-Time PCR of Mycoplasma genitalium in First-Pass Urine of Men with Recurrent Nongonococcal Urethritis. J Clin Microbiol October 2002; 40 (10): 95–1137.
7. Markham A et al. Roxithromycin. An update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994; 48: 297–326.
8. Labro MT, Abdelghaffar H, Bryskier A. L-cladinose is involved in the antioxidant and degranulating effect of erythromycin A-derived macrolides. In: The 36th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996: abstr. G22.
9. Samra Z et al. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 2.04.
10. Bisetti A et al. In: The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994: abstr. 271.
11. Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR-2002, v-51, N-RR-6, P.34.
12. Miller JM, Martin DH. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000; 60 (3): 597–605.
13. Adair CD, Gunter M, Stovall TG et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet Gynecol 1998, Feb.; 91 (2): 165–8.
14. Wehben HA, Rugeirio RM, Skahem S, Lopes G. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women. J Reprod Med 1998; 43 (6): 509–14.
15. Jepsen P, Skriver MV, Floyd A et al. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2003 Feb; 55 (2): 216–21.
16. Jacobson GF, Autry AM, Kirby RS et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1352–6.
17. Miller JM, Martin DH. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000 Sep; 60 (3): 597–605.
18. Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital Chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000054.
19. Silverman NS, Sullivan M, Hochman M et al. A randomized, prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994 Mar; 170 (3): 829–32.
20. Soltz-Szots J, Schneider S, Niebauer B et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of Chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr 1989 Feb 15; 64 (2): 129–31.
21. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Куpило Л.Ф. Пpименение вильпpафена (джозамицин) пpи лечении бесплодия у мужчин, обусловленного генитальными инфекциями. Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2000; 5: 48–50.



В начало
/media/consilium/04_07/472.shtml :: Sunday, 24-Oct-2004 20:28:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster