Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 7/2004 УРОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Троспия хлорид – четвертичный амин для лечения больных с синдромом гиперактивного мочевого пузыря


Е.Б.Мазо, В.В.Иремашвили

Урологическая клиника (зав. – член-корр. РАМН проф. Е.Б.Мазо) ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета МЗ и СР РФ, Москва

В соответствии с последними рекомендациями Международного общества по удержанию мочи (ICS) гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) называют клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание (в сочетании или без ургентного недержания мочи), которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и никтурией [1]. Данное заболевание в настоящее время является одной из наиболее важных и в то же время плохо изученных проблем современной урологии [2]. Эпидемиологические исследования показывают, что ГМП страдают около 17% населения США и стран Западной Европы, а расходы на лечение только больных с недержанием мочи составляют около 2% всех расходов на здравоохранение в США [3–5]. Симптомы ГМП значительно снижают качество жизни больных, они вынуждены ограничивать свою социальную активность, находиться в изоляции, что способствует развитию депрессии, а наличие никтурии приводит к нарушению сна [6–9].
   Методом выбора в лечении ГМП в настоящее время является фармакотерапия с применением антихолинергических препаратов, среди которых наиболее широко применяются оксибутинин, толтеродин и троспия хлорид [10, 13]. Основной механизм их действия – прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов [13, 14]. Одним из наиболее часто используемых препаратов данной группы является троспия хлорид, фармакодинамические и фармакокинетические особенности которого определяют его особое место среди препаратов, применяемых в лечении ГМП.
   Все антихолинергические препараты, применяемые в лечении ГМП, являются аминами, производными аммиака, в котором один или несколько атомов водорода замещены алкильными или арильными группами. Амины делят на первичные, вторичные, третичные и четвертичные на основании числа замещенных атомов. Троспия хлорид является четвертичным амином, в то время как оксибутинин и толтеродин – третичными аминами. Основным химическим отличием четвертичных аминов является наличие у них положительного заряда и как следствие этого гидрофильных свойств, в то время как третичные амины не имеют заряда и характеризуются липофильностью, что способствует более легкому проникновению через клеточные мембраны [15]. Эти характеристики определяют худшее всасывание четвертичного амина троспия хлорида из желудочно-кишечного тракта, его более низкую по сравнению с третичными аминами биодоступность, но в то же время значительно менее выраженное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что является причиной крайне низкой вероятности развития центральных побочных эффектов при его приеме [16] (см. далее).
   Существуют два типа холинергических рецепторов: никотиновые и мускариновые. В мочевом пузыре мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечной ткани детрузора, в уротелии и парасимпатических и симпатических нервных окончаниях. Пять подтипов мускариновых рецепторов, гликопротеинов, получивших названия М1–М5, молекулярно клонированы и описаны [17], при этом подтипы М2 и М3 имеют ведущее значение в функции мочевого пузыря. По современным данным М3-рецепторы играют основную роль в сокращении гладкомышечной ткани детрузора, в то время как М2-рецепторы тормозят его симпатически-опосредованное расслабление. Таким образом, М2- и М3-рецепторы действуют содружественно, способствуя опорожнению мочевого пузыря [14, 18]. Селективность различных антихолинергических препаратов к подтипам М-холинорецепторов представлена в таблице. Троспия хлорид имеет наибольшее сродство ко всем подтипам М-холинорецепторов и наиболее специфичен в отношении связывания с М2- и М3-рецепторами, что позволяет предполагать его более высокую эффективность в ослаблении сокращений детрузора.
   Биодоступность троспия хлорида составляет около 10%, что связано с упоминавшимися особенностями его химической структуры [22, 23]. Хотя биодоступность троспия хлорида уступает таковой третичных аминов, это не оказывает влияния на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках, от 10 до 30 мг 2–3 раза в сутки, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется принимать до еды, так как при приеме совместно с пищей его биодоступность значительно снижается [24].

Сродство антихолинергических препаратов к подтипам М1, М2 и М3 мускариновых рецепторов [19–21]

Препарат

М1

М2

М3

Троспия хлорид

9,1

9,2

9,3

Оксибутинин

8,8

8

8,5

Толтеродин

8,7

7,8

8,9

   Основными ферментами, участвующими в метаболизме большинства лекарственных препаратов, являются ферменты из группы цитохрома P-450. Препараты, метаболизирующиеся одним ферментом, конкурируют друг с другом за связь с его активным центром, что обусловливает возможность изменения различных параметров действия подобных препаратов при совместном приеме. Оксибутинин и толтеродин метаболизируются ферментами из группы цитохрома P-450: оксибутинин ферментом CYP3A4, а толтеродин CYP2D6 [20, 25], в то время как троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается метаболизму [26], что определяет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов, что особенно актуально в группе пожилых больных. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма троспия хлорида является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде, в то время как для оксибутинина и толтеродина этот показатель не превышает 5%. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения [27, 28]. Плотность мускариновых рецепторов в уротелии значительно выше по сравнению с тканью детрузора, и уротелий способен воздействовать на подлежащие гладкомышечные клетки [29]. Все это является одним из объяснений меньшего числа системных побочных эффектов и лучшей переносимости троспия по сравнению с другими антихолинергическими препаратами [30].
   Период полувыведения троспия хлорида в среднем составляет от 12 до 18 ч, препарат не кумулируется [31], что позволяет принимать его 2 или 3 раза в день. Клинический эффект от применения препарата отмечается на 3-и сутки от начала лечения и достигает своего максимума в период с 3-х по 7-е сутки. Таким образом, троспия хлорид является удобным в применении препаратом.
   Эффективность и безопасность троспия хлорида показана более чем в 20 исследованиях в Европе, в которых приняли участие в общей сложности более 10 000 пациентов [32], а в США в настоящее время проводятся клинические испытания данного препарата 3-й фазы. Cardozo и соавт. исследовали эффективность троспия хлорида (20 мг 2 раза в день) в плацебо-контролируемом рандомизированном, дважды слепом многоцентровом исследовании, включавшем 208 пациентов с ГМП и уродинамически подтвержденной идиопатической гиперактивностью детрузора [33]. В группе пациентов, получавших троспия хлорид, отмечено статистически достоверное по сравнению с группой получавших плацебо увеличение цистометрической емкости и объема мочевого пузыря при первом сокращении детрузора, а число пациентов, сообщавших о значительном улучшении своего состояния, среди получавших троспия хлорид было в 3 раза больше. Частота побочных эффектов была сравнимой в обеих группах. В другом крупном двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 309 пациентов, о полном избавлении от симптомов заболевания или значительном облегчении своего состояния сообщили 59% принимавших троспия хлорид и 23% принимавших плацебо [34]. Процент отказавшихся от продолжения лечения в связи с наличием побочных эффектов среди получавших троспия хлорид оказался в 2 раза ниже по сравнению с получавшими плацебо (4 и 8% соответственно). Схожие результаты получены при применении троспия у пациентов с повреждениями спинного мозга и гиперактивностью детрузора [35]. При оценке эффективности и безопасности троспия хлорида у пациенток с ургентным недержанием мочи, а также влияния приема препарата на качество жизни больных выявлено существенное снижение числа эпизодов недержания, что сопровождалось значительным повышением качества жизни, при этом хорошую и отличную переносимость препарата отметили 89,5% пациенток [36]. Таким образом, троспия хлорид является эффективным и безопасным препаратом для лечения пациентов с ГМП, прием которого приводит как к субъективному улучшению состояния больных, так и к определяемым при объективном обследовании положительным изменениям.
   Было проведено несколько исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность троспия хлорида и оксибутинина [37–40]. Hofner и соавт. изучали эффективность, безопасность и переносимость троспия по сравнению с оксибутинином в 52-недельном дважды слепом многоцентровом исследовании, в котором приняли участие 358 больных ГМП [37]. Эффективность обоих препаратов оказалась примерно равной, однако частота побочных эффектов оказалась существенно более низкой среди принимавших троспия хлорид (47,9 и 58,9% соответственно), причем сухость во рту отмечали 50% больных, получавших оксибутинин, и лишь 33% больных, получавших троспия хлорид. При сравнении эффективности и безопасности применения троспия хлорида и оксибутинина у пациентов с гиперактивностью детрузора, развившейся в результате повреждения спинного мозга, также не было отмечено существенных различий в эффективности препаратов, но частота побочных эффектов и обусловленных ими отказов от продолжения лечения была значительно выше среди принимавших оксибутинин [38]. Junemann и соавт. сравнивали эффективность и переносимость троспия хлорида и толтеродина в плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем 234 пациента с ГМП [41]. Снижение частоты мочеиспусканий отмечено в обеих группах, однако лишь в группе, получавшей троспия хлорид, эти различия оказались статистически достоверными. Переносимость обоих препаратов была сравнимой. Результаты проведенных исследований позволяют утверждать, что троспия хлорид не уступает по эффективности другим антихолинергическим препаратам, при этом его прием сопровождается меньшим числом побочных эффектов.
   Число побочных эффектов и соответственно переносимость являются крайне важными характеристиками антихолинергических препаратов, так как их прием обычно является длительным. Все препараты из данной группы приводят к развитию ряда аналогичных побочных эффектов, связанных с системным антихолинергическим действием. Наиболее частыми из подобных явлений являются сухость во рту, нарушения аккомодации и запоры, в то же время у части больных, особенно у пожилых пациентов, на первый план нередко выходят побочные эффекты, связанные с влиянием препаратов на функцию центральной нервной системы (ЦНС) [42, 43]. Учитывая описанные ранее особенности структуры троспия хлорида, было выдвинуто предположение об отсутствии у данного препарата центральных эффектов в отличие от оксибутинина и толтеродина, что было подтверждено в нескольких исследованиях. В исследовании Pietzko и соавт. 12 здоровых добровольцев получали перорально оксибутинин и троспия хлорид, а также троспия хлорид внутривенно [44]. Действие на ЦНС оценивали с помощью топографической количественной электроэнцефалографии. При сравнении с исходными показателями применение оксибутинина приводило к изменениям электрической активности головного мозга, проявлявшимся в форме статистически значимого снижения альфа- и бета-активности, после перорального и внутривенного применения троспия хлорида подобные эффекты отсутствовали. Авторы заключают, что в связи с тем, что троспия хлорид является четвертичным амином, его проникновение через гематоэнцефалический барьер с последующим развитием центральных побочных эффектов является маловероятным. Todorova и соавт. сравнивали действие оксибутинина, толтеродина и троспия хлорида на ЦНС с применением топографической количественной электроэнцефлографии у 64 здоровых мужчин в трех различных ситуациях: при закрытых глазах, при открытых глазах и на фоне умственного напряжения [45]. Пациенты субъективно не отмечали различий в переносимости препаратов, в то же время по данным электроэнцефалографии прием оксибутинина сопровождался значительным угнетением электрической активности мозга, в то время как среди принимавших троспия хлорид и толтеродин подобных изменений не отмечено. Herberg оценивал действие оксибутинина, пропиверина, толтеродина и троспия хлорида на функцию ЦНС, в том числе на способность к концентрации внимания, реакции на внешние раздражители и зрительной ориентации, а также на координацию движений [46]. Результаты исследования показали, что троспия хлорид и плацебо не оказывают влияния на перечисленные параметры, в то время как прием других исследовавшихся антихолинергических препаратов нарушает их. Наиболее выраженные изменения при приеме оксибутинина, пропиверина и толтеродина были выявлены в способности к концентрации внимания. Таким образом, прием троспия хлорида не приводит к нарушениям функции ЦНС, как по данным нейрофизиологических, так и клинических обследований, что объясняется неспособностью гидрофильной молекулы данного препарата проникать через гематоэнцефалический барьер.
   Таким образом, троспия хлорид является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных с ГМП. Химическая структура препарата, относящегося к группе четвертичных аминов, обусловливает неспособность его проникать через гематоэнцефалический барьер, следствием чего является отсутствие центральных побочных эффектов, что подтверждено рядом исследований. Троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается метаболизму в печени и большая часть препарата выводится в неизмененном виде с мочой, что обусловливает низкую вероятность взаимодействия с различными препаратами на уровне метаболизма при совместном приеме, а накопление препарата в мочевом пузыре и местное воздействие, возможно, являются причиной его высокой эффективности и небольшого числа системных побочных эффектов. Период полувыведения препарата позволяет принимать его 2 или 3 раза в сутки. Эффективность и безопасность троспия хлорида показаны в нескольких десятках исследований в Европе и США, у более чем 10 тыс. больных. Результаты прямого сравнения эффективности и переносимости троспия хлорида с другими антихолинергическими препаратами, оксибутинином и толтеродином свидетельствуют о примерно равной эффективности этих препаратов, в то же время при приеме троспия отмечаются меньшее число и выраженность побочных эффектов по сравнению с оксибутинином. Все это позволяет считать троспия хлорид одним из препаратов первого выбора в фармакотерапии больных ГМП, назначение которого особенно показано пожилым пациентам, а также больным, принимающим несколько лекарственных препаратов одновременно.   

Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fail M et al. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167.
2. Voelker R. JAMA 1998; 280: 951.
3. Milsom I, Abrams P, Cardozo L et al. BJU Int 2001; 87: 760.
4. Stewart W, Herzog AR, Wein A et al. Neurourol Urodyn 2001; 20: 406.
5. Ekelund P, Grimby A, Milsom I. BMJ 1993; 306: 1344.
6. Kobelt G. Urology 1997; 50 Suppl: 100–10.
7. Brown JS, Posner SF, Stewart AL. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 980–8.
8. DuBeau CE, Kiely DK, Resnick MN. J Arm Geriatr Soc 1999; 47: 989–94.
9. Sugan E, Cohen SJ, Bland DR et al. J Am Geriatr Soc 200; 48: 413–6.
10. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. М.: Вече, 2003.
11. Ouslander JG. N Engl J Med 2004; 350: 786–99.
12. Yoshimura N, Chancellor MB. J Urol 2002; 168: 1897–913.
13. Friebe TP, Mutschler E, Lambrecht G. Pharm Z Wiss 1993; 1: 3–11.
14. Igawa Y. Urology 200; 55 (Suppl. 5A): 47–9.
15. Schwantes U, Topfmeier P. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 209–18.
16. Nilvebrant L. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 13–27.
17. Scarpero HM, Dmosgowski RR. Current Urology Rep 2003; 4: 421–8.
18. Dmocgowski RR, Appell RA. Urology 200; 56 (Suppl. 6A): 41–9.
19. Ensing K, de Zeeuw RA, Hout WG et al. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 507–12.
20. Brynne N, Stagl MM, Hallen B et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35: 287–95.
21. Eglen RM, Watson N. Pharmacol Toxicol 1996; 778: 59–68.
22. Hellstrom K, Rosen A, Soderlund K. Scand J Gastroenterol 1970; 5: 585–92.
23. Schladitz-Keil G, Spagn H, Mutschler E. Drug Res 1986; 36: 984–7.
24. Schmidt T, Wickner R, Keiffer A et al. gut 1994; 35: 27–33.
25. Oxybutynin chloride (Ditropan XL) prescribing information. Raritan, NJ: Ortho0McNeil Pharmaceutical, Inc. 2000.
26. Beckmarm-Knopp S, Rietbrock S, Weygenmeyer R et al. Pharmacol toxicol 1999; 85: 299–304.
27. Walter P, Grosse I, Bihr AM et al. Neurourol Urodyn 1999; 18: 447–53.
28. Froglich G, Burmeister S, Wiedemann A et al. Drug Res 1998; 48: 486–91.
29. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. Br J Pharmacol 2000; 129: 416–9.
30. Scientific monograph, Spasmo-lyt.0 (trospiumchlorid). Cologne, Germany: Madaus AQ, 1999.
31. Fusgen I, Hauri D. Int J Clin Pgarmacol Ther 2000; 38: 223–34.
32. Gofner K, Oelke M, Macgtens S, Grunewald. World J Urol 2001; 19: 336–43.
33. Cardozo L, Cgapple CR, Toozs-Hobson P et al. BMJ Int 2000; 85: 659 64.
34. Alloussi S, Laval KU, Eckert R et al. J Clin Res 1: 439 51.
35. Stohrer M, Bauer P, Giannetti BM et al. Urol Int 1991; 47: 138–43.
36. Fuertes ME, Garcia Matres MJ, Gonzalez Romajaro V et al. Arch Esp Urol 2000; 53 (2): 125–36.
37. Hofner K, Halaska M, Primus G et al. Neurourol Urodyn 2000; 19: 487–8.
38. Madersbacher H, Stohrer M, Richter R et al. BJU Int 1995; 75 (4): 452–6.
39. Osca-Garcia JM, Agullo M, Sugranes J et al. UROD A 1997; 10: 40–4.
40. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A et al. World 1 Urol 2003; 20: 392–9.
41. Junermann KP, Al-Shukri S. Neurourol Urodyn 2000; 19: 488–90.
42. Edwards KR, O'Connor JT. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1165–6.
43. Katz IP, Sands LP, Bilker W et al. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8–13.
44. Pietzko A, Simpfel W, Schwantes U et al. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337–43.
45. Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. J Clin Pharmacol 2001; 41: 636–44.
46. Herberg KW. Med Welt 1999; 50: 217– 22.



В начало
/media/consilium/04_07/510.shtml :: Sunday, 24-Oct-2004 20:28:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster