Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 8/2004 ПАТОЛОГИЯ ПОЗВОНОЧНИКА

Применение нового комбинированного анальгетического средства "Залдиар" при болях в спине


Л.П.Ананьева

Институт ревматологии (дир. – член-корр. РАМН Е.Л.Насонов) РАМН, Москва

Боли в спине являются второй по частоте причиной обращения к врачу и занимают лидирующее место среди мышечно-скелетных болей как по распространенности, так и по временной утрате трудоспособности. Экономический ущерб, обусловленный нетрудоспособностью пациентов с поясничной болью, огромен. Периодически боли в спине продолжительностью от 3 дней и более появляются примерно у 20% взрослых. В основном эти боли бывают кратковременными и относительно доброкачественными – в 80–90% случаев пациенты с острой поясничной болью выздоравливают в течение 6–12 нед. Несмотря на то что переход в хроническое течение отмечается редко, именно на хроническую поясничную боль приходится 85% всех затрат на лечение этой патологии. Поясничная боль встречается при многих неврологических и соматических заболеваниях, поэтому справедливо может быть отнесена к мультидисциплинарным проблемам, представляющим интерес для врачей разных специальностей.
   Терапевтическая тактика при поясничной боли зависит от своевременного и правильно установленного диагноза. Купирование болевого синдрома – одна из основных задач терапии поясничной боли. Выявление причины боли и ее выраженность определяют объем консервативного или нейрохирургического лечения (например, при сдавлении спинного мозга). Известно, что феномен боли реализуется через многокомпонентную высокоспециализированную систему болевого восприятия. Процесс передачи и модуляции болевого импульса может иметь разные патогенетические механизмы, поэтому предполагаемое происхождение и патофизиологический механизм боли часто является наиболее важным ориентиром в принятии решения о способе лечения. Облегчение боли достигается, как правило, комплексом мероприятий, включающих нефармакологические и фармакологические методы лечения.
   В ряду фармакологических методов средства с анальгетическим эффектом занимают существенное место в современных схемах лечения болей в спине. В зависимости от интенсивности боли возможно применение любых анальгетических средств: от самых легких, например парацетамола, до мощных – наркотических анальгетиков [1]. Сложность и многофакторность передачи и модуляции болевого импульса объясняют тот факт, что не всегда боль удается подавить каким-либо одним фармакологическим агентом. На практике ведущим является мультимодальный подход к лечению боли. Повысить эффективность лечения острой и хронической боли удается применением комбинации болеутоляющих средств, имеющих разные, но взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению является обеспечение более сильной болеутоляющей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасности используемых анальгетиков. При этом соединение компонентов в одно лекарственное средство упрощает введение лекарства и способствует соблюдению режима приема. Представление комбинации лекарств в одной таблетке позволяет гибко варьировать дозу, сохраняя преимущества каждого средства. Наиболее часто комбинируются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетоминофен (парацетамол) с опиоидами или трамадолом. Известны сочетания ацетоминофена с ибупрофеном (ибуклин, брустан). Эти комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препаратов, сочетание которых приводит к взаимному усилению их фармакологического эффекта. Как правило, такие комбинированные препараты назначаются при обострениях заболевания, усилении воспалительной активности и болей. Комбинации парацетамола с опиоидами рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли и за рубежом являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами. Так, в США в 1999 г. 9 из 200 наиболее часто выписываемых лекарств представляли собой сочетания опиоидов (гидрокодон, кодеин, оксикодон и пропоксифен) с парацетамолом [2].

Таблица 1. Профиль безопасности  тромадола/парацетамоля
Побочные эффекты(і5%)

Рис. 1. Подострая боль в спине.
Интенсивность боли(ВАШ*)



Рис. 2.Сравнение эффективности залдиара с монотерапией  трамадолом при боляъ в спине.



Таблица 2. Сравнительная частота побочных действий при лечении трамадолом/парацетамолом и трамадолом



   В 2004 г. в России был зарегистрировано новое лекарственное средство "Залдиар", представляющее комбинацию трамадола и парацетамола (ацетоминофена). Одна его таблетка содержит фиксированные дозы трамадола гидрохлорида (37,5 мг) и парацетамола (325 мг). Эти компоненты залдиара давно подтвердили свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Механизмы их действия недостаточно изучены, но хорошо известно, что оба препарата относятся к центрально действующим болеутоляющим средствам. Парацетамол, как полагают, является ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в центральной нервной системе (ЦНС), отличаясь от классических НПВС отсутствием эффекта на периферическую ЦОГ-2. Трамадол связывается с m-опиоидными рецепторами (в этом, но не во всем, он сходен с опиоидами) и тормозит обратный захват серотонина и норэпинефрина в ЦНС. Таким образом, залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект в связи с комбинацией трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения.
   Кинетика активности комбинации трамадол/парацетамол характеризуется быстрым началом и постепенно нарастающим анальгетическим эффектом с достижением максимального действия обычно через 2–3 ч, с последующей продолжительной анальгетической активностью. Такой характер действия является суммой кинетик действия каждого из компонентов этой комбинации. Быстрое начало действия обусловлено парацетамолом, а продолжительность анальгетического действия комбинации трамалдол/парацетамол – наличием в комбинированном препарате трамадола.
   Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли или у больных с хроническими заболеваниями, характеризующимися периодическими обострениями боли. В "лестнице анальгетиков" ВОЗ залдиар можно определить как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства первой ступени (один парацетамол, НПВС), но еще не требуются более сильные опиаты. Такие пациенты часто имеют хронические боли, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. Показания к применению залдиара довольно широки: травмы, боли у онкологических больных, мышечно-скелетные боли, послеоперационный период, обезболивание при проведении болезненных диагностических и лечебных манипуляций и др.
   Дозировка определяется индивидуально в зависимости от интенсивности боли и ответа пациента. Рекомендуемая начальная доза 2 таблетки в сутки. Дозу увеличивают по необходимости до 8 таблеток в сутки, с интервалом не менее 6 ч. При болях в спине и остеоартрите средняя суточная доза трамадола/парацетамола при многодозовых исследованиях составляла 3–4 таблетки в сутки. При приеме максимально допустимой дозы залдиара – 8 таблеток в сутки – суточная доза трамадола составит 300 мг и парацетамола – 2,6 г, что ниже максимально допустимых доз этих препаратов (трамадола – 400 мг, парацетамола – 4 г). Таблетку принимают целиком, не размельчая и не разламывая и запивая достаточным количеством воды. Прием с пищей не влияет на концентрацию в плазме крови.
   При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Трамадол метаболизируется в печени путем N- и O-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-диметилтрамадол (М1) обладает фармакологической активностью. Среднее время полувыведения для метаболита трамадола составляет 4,7–5,1 ч, для парацетамола – 2–3 ч. Максимальная концентрация в плазме крови парацетамола достигается в течение 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Средняя абсолютная биодоступность трамадола составляет примерно 75%, при повторном применении биодоступность увеличивается до 90%. Связывание с белками плазмы – около 20%, объем распределения – около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (до 20%) парацетамола связывается с белками плазмы. Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся из организма преимущественно через почки. Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени, продукты его метаболизма выделяются почками.
   За рубежом залдиар применяется в течение 3 лет. Введению этого средства в широкую клиническую практику способствовала хорошая доказательная база. При лечении мышечно-скелетных болей было проведено несколько серьезных клинических исследований, удовлетворяющих строгим требованиям, в том числе плацебо-контролируемых. Эти исследования показали эффективность и безопасность комбинации трамадол/парацетамол не только при кратковременном, но и длительном применении. Залдиар сравнивали с плацебо, монотерапией трамадолом и комбинацией кодеин/парацетамол.
   Одно большое плацебо-контролируемое исследование включило 660 больных с хронической поясничной болью в 59 центрах Северной Америки. В течение 3 мес пациенты рандомизированно получали или трамадол/парацетамол, или плацебо. До и после лечения боль оценивали по опроснику Мак Гилла и измеряли по визуальной аналоговой шкале. По этим показателям достоверное уменьшение боли на фоне лечения отмечено только у больных, получавших лекарственное средство, но не плацебо. Особенно важным представляется улучшение у этих больных функционального индекса (по Роланд Морису) и качества жизни (по опроснику SF-36).
   Исследования, в которых длительно использовали комбинацию трамадол/парацетамол, включали, в частности, четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 3 мес при хронической боли умеренной интенсивности, связанной с остеоартрозом, поясничной болью и фибромиалгией. Возраст испытуемых 40–75 лет, они ежедневно принимали постоянную дозу НПВС в течение 3 мес перед участием в исследовании. Суточная доза залдиара варьировала от 1 до 4 таблеток в сут в течение первых 10 дней с последующим режимом приема 1–2 таблетки каждые 4–6 ч по необходимости. Максимально разрешенная доза составила 8 таблеток в сут. Показателями эффективности служили изменение интенсивности боли, глобальная оценка действия лечения (снижение боли) и прекращение ввиду отсутствия действия. В этих исследованиях также была доказана эффективность залдиара по сравнению с плацебо. Препарат неплохо переносился больными, а частота и спектр побочных действий были сопоставимы с побочными действиями составляющих компонентов.
   Ряд клинических исследований был посвящен оценке сравнительной эффективности и переносимости трамадола/парацетамола и широко известной комбинации кодеин/парацетамол при хронической боли в пояснице и/или остеартрозе. Использовали таблетки, содержащие трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг (309 больных) и кодеин 30 мг/парацетамол 300 мг в капсуле (153 больных). Режим дозирования был гибким, пациенты принимали по 1–2 таблетки/капсулы в сут каждые 4–6 ч по требованию (до 10 таблеток/капсул в сут). На основании проведенного двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования в параллельных группах в течение 4 нед была показана сравнимая эффективность при хронической боли в пояснице и болей при остеоартрозе. Обе комбинации имели сходный профиль побочных эффектов, при этом трамадол/парацетамол достоверно реже вызывал запоры и сонливость (табл. 1). Средние суточные дозы составили для трамадола/парацетамола 131 мг/1133 мг – 3,5 таблетки, кодеина/парацетамола 105 мг/1054 мг – 3,5 таблетки (W.Mullican и соавт.). После окончания этого исследования 311 пациентов продолжили прием трамадола/парацетамола в открытом 23-месячном испытании, которое показало возможность поддержания длительной адекватной аналгезии. При этом не было снижения эффективности или увеличения суточных доз препарата (т.е. не было развития толерантности), переносимость оставалась хорошей даже после 2 лет лечения, не было ни одного случая развития пристрастия или синдрома отмены (L.Alwine и соавт.).
   При сравнении залдиара с монотерапией трамадолом в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании в течение 10 дней при подострой боли в спине была обнаружена сходная эффективность (рис. 1, 2), при этом средняя суточная доза трамадола при лечении комбинированным средством составила 157 мг и была меньше, чем при монотерапии трамадолом. Характеристики нежелательных явлений для комбинации трамадол/парацетамол соответствовали побочным действиям ее отдельных компонентов, но было отмечено уменьшение побочных действий при лечении залдиаром. Суммарные данные по частоте побочных действий в нескольких исследованиях залдиара и трамадола приведены в табл.2. В долгосрочных исследованиях залдиара нередко отмечались нежелательные явления, наиболее частыми были рвота, тошнота, головокружение, головная боль и сонливость, которые по степени интенсивности были выражены в умеренной и слабой степени. В клинической практике нежелательные действия болеутоляющих средств влияют на терапевтическое применение не меньше, чем болеутоляющая активность. Комбинация трамадол/парацетамол стала доступной с 15 октября 2001 г. Были проанализированы нежелательные явления, отмеченные с этого времени до 5 февраля 2002 г., когда препарат получили примерно 1,2 млн человек. Отмечена одна тяжелая реакция (обратимое после отмены препарата снижение остроты зрения). В одном случае сообщалось о развитии синдрома отмены. В связи с этим необходимо учитывать, что входящий в состав залдиара трамадол потенциально может вызвать синдром отмены при длительном применении. В очень редких случаях описаны злоупотребление трамадолом и зависимость от него, но имеющиеся в настоящее время данные клинических исследований трамадола/парацетамола свидетельствуют о том, что риск развития зависимости/злоупотребления при приеме этой комбинации есть, но он очень мал. С большой осторожностью следует назначать залдиар пациентам с опиоидной зависимостью, травмами головы, наклонностью к судорожным реакциям, при повышенном внутричерепном давлении, а также расстройствами гепатобилиарной системы, так как парацетамол может оказывать гепатотоксическое действие в высоких дозах.
   В настоящее время трамадол/парацетамол имеет одну из самых больших баз данных, с высокой степенью доказательности подтверждающих эффективность и безопасность этого препарата, свидетельствующих о перспективности его применения в комплексном лечении болезней опорно-двигательного аппарата. Эта доказательная база позволяет объективно оценить возможности использования комбинированных анальгетических средств при ряде трудных клинических состояний, в частности при болях в спине.   

Список использованной литературы
1. Неврология для врачей общей практики. Ред. А.М.Вейн. С. 107–10.
2. IMC Health (1999) The top 200 prescriptionsfor by number of US prescriptions dispensed. www.rxlistcom/top200htm2001.
3. Alwine LK; TRAMAP-ANAG-006 Study Group. Annual European Congress of Rheumatology 2000; 59 (Suppl. 1): 136 (POS 301).
4. Bamigbade TA, Langford RM. Pain Rev 1998; 5: 155–82.
5. Mullican WS, Lacy JR. Clin Ther 2001; 23: 1429–45.
6. Perrot S. Douleurs 2002; 3 (Suppl. 1): 2S55 (P-091).
7. Rosenthal N, Wu S. Jordan D. J Am Geriatr Soc 2002; 50 (4 Supp s): S145 (POS 411).
8. Silverfield JC, Kamin M, Wu SC, Rosenthal N; CAPSS-105 Study Group. Clin Ther 2002; 24: 282–97.



В начало
/media/consilium/04_08/563.shtml :: Wednesday, 10-Nov-2004 21:25:34 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster