Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 8/2004 БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Болезнь Альцгеймера: некоторые клинические и терапевтические аспекты


И.В.Дамулин

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова

Болезнь Альцгеймера относится к первично-дегенеративным деменциям и характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь памяти, а также развитием поведенческих расстройств. Это заболевание является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания [1].

Болезнь Альцгеймера:

  Болезнь Альцгеймера встречается чаще у женщин, чем у мужчин [2], однако, возможно, это обусловлено большей продолжительностью жизни женщин. Имеются данные, свидетельствующие о меньшей частоте встречаемости этого заболевания у лиц с более высоким уровнем образования [2, 3]. Высказывается мнение, что у данной категории лиц начало возникновения болезни Альцгеймера задерживается примерно на 5 лет, и таким образом риск возникновения этого заболевания в соответствующей возрастной группе снижается почти на 50% [4]. Большая "устойчивость" к болезни Альцгеймера у лиц с более высоким уровнем образования может быть обусловлена разными причинами. С одной стороны, у лиц, активно занимающихся умственным трудом, можно предположить наличие большего нейронального и синаптического резерва (более высокая плотность синаптических терминалей), что в определенной мере препятствует развитию клинических проявлений заболевания и его прогрессированию. С другой стороны, высокий уровень образования, как правило, подразумевает и более высокий социальный статус, лучшие условия жизни, что в силу неизученных к настоящему времени причин может уменьшать риск возникновения этого заболевания.
   К факторам риска возникновения болезни Альцгеймера относятся возраст, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез и наличие аллели аполипопротеина Е e4. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и патоморфологическим изменениям.
   Имеются данные, свидетельствующие о том, что у пожилых лиц, перенесших в прошлом черепно-мозговую травму, инфаркт миокарда, гипотиреоз, депрессию или подвергавшихся действию электромагнитных полей, в последующем чаще возникает болезнь Альцгеймера [3, 5]. Еще одним фактором риска развития этого заболевания является низкий уровень витамина В12 и фолатов в сыворотке крови [6]. Кроме того, риск возникновения этого заболевания увеличивается с увеличением возраста матери к моменту рождения индивидуума. Впрочем, L.Launer и соавт. [2] не нашли зависимости между наличием черепно-мозговой травмы в анамнезе и возникновением в последующем болезни Альцгеймера. Отмеченный в некоторых исследованиях [7, 8] протективный эффект курения теоретически можно объяснить стимуляцией никотином соответствующих рецепторов, локализованных в области корковых холинергических синапсов. К настоящему времени показано, что при болезни Альцгеймера число таких рецепторов снижается. Также известно, что под действием никотина происходит кратковременное улучшение выполнения когнитивных тестов. Возможно, что у курящих под действием никотина холинергические функции остаются более продолжительный период времени сохранными. Однако есть данные, свидетельствующие о более высоком риске возникновения болезни Альцгеймера у курящих [2, 9, 10], особенно у лиц, у которых отсутствует аллель аполипопротеина Е e4 [9, 10]. Возможно, что причиной подобной связи является присоединение к дегенеративным изменениям альцгеймеровского характера изменений сосудистых, связанных с действием никотина.
   Патоморфологическая картина болезни Альцгеймера характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. При микроскопическом исследовании отмечается массивная утрата нейронов коры мозга, гиппокампа, а также базального ядра Мейнерта и голубого пятна ствола мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов и нейропиля. У пациентов пожилого и старческого возраста также нередко отмечаются изменения белого вещества полушарий головного мозга, причем этот процесс носит диффузный характер [11]. Происходит дегенерация синапсов в ассоциативных зонах коры и гиппокампе.
   На самых начальных этапах заболевания изменения отмечаются в энторинальной коре (медиобазальные отделы лобных долей), затем они распространяются на структуры гиппокампа, височную кору и базальные ганглии. В результате происходит нарушение связей между энторинальной корой и гиппокампом, что клинически выражается нарушениями кратковременной памяти. Дальнейшее распространение дегенеративных изменений с вовлечением не только структур гиппокампа, но и неокортекса проявляется более грубыми мнестическими расстройствами, нарушениями речи, гнозиса, праксиса и других когнитивных функций. Особое значение имеет поражение холинергических путей, начинающихся из базального ядра Мейнерта и связывающих глубинные отделы полушарий головного мозга с височно-теменно-затылочной корковыми зонами. Характерными для болезни Альцгеймера микроскопическими проявлениями являются диффузное распространение по коре сенильных амилоидных бляшек, нейрофибриллярные отложения в нейронах и грануловакуольная дегенерация нейронов, преимущественно в гиппокампе.
   Определенные успехи в понимание механизмов болезни Альцгеймера связаны с генетическими исследованиями. К настоящему времени известны 4 гена, связанные с этим заболеванием – на 21, 14, 1 и 19-й хромосомах. Гены белка – предшественника b-амилоида, белков пресенилина-1 и 2 (соответственно, хромосомы 21, 14, 1) связаны с семейной формой болезни Альцгеймера с ранним началом, а аполипопротеин Е (хромосома 19) является фактором риска возникновения этого заболевания в позднем возрасте. Следует заметить, что наследственным аутосомно-доминантным заболеванием является менее 5% случаев болезни Альцгеймера.
   До настоящего времени окончательно не установлены механизмы, лежащие в основе гибели нейронов при болезни Альцгеймера, предполагается значение апоптоза (программированной смерти клеток). Патологическим изменениям, обусловленным процессом апоптоза, подвержены как нейрональные, так и микроглиальные структуры, роль дисфункции последних в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, весьма велика. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать механизм реализации апоптоза при болезни Альцгеймера по типу ускоренного старения с патологическим внутриклеточным накоплением кальция, эксайтотоксичностью, активацией протеаз, разрушением внутриклеточных структур и в конечном итоге гибелью клеток [12]. Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе этого заболевания подтверждается клиническими и экспериментальными данными [13, 14].
   Ведущую роль в патогенезе болезни Альцгеймера играют изменения со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно холинергической. Имеется соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом – холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [15]. Определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Помимо этого, в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов. Ацетилхолин образуется в пресинаптических терминалях под действием ацетилхолинтрансферазы, затем накапливается в везикулах, в которых он и транспортируется к пресинаптической мембране. После выделения ацетилхолина в синаптическую щель он воздействует на постсинаптические холинергические рецепторы. Разрушение ацетилхолина происходит под действием фермента ацетилхолинэстеразы, располагающейся в области как пресинаптической, так и постсинаптической мембраны. Наличие холинергического дефицита при болезни Альцгеймера подтверждается не только патогистологическими исследованиями, но и прижизненно – по данным позитронной эмиссионной томографии [16].
   Таким образом, в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, как считается, лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Это открывает определенные возможности для терапии – использование предшественников ацетилхолина, центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Однако следует заметить, что эффективность изолированных терапевтических воздействий на ту или иную нейротрансмиттерную систему при болезни Альцгеймера не столь велика, что подтверждает значение патологии нескольких нейротрансмиттерных систем. При этом холинергическая дисфункция не уникальна для болезни Альцгеймера. Предполагается, что холинергический дефект лежит в основе и других заболеваний – болезни Паркинсона с деменцией, некоторых случаев болезни Крейтцфельдта–Якоба, прогрессирующего надъядерного паралича [15].   

Клиническая картина
   
Заболевание начинается в среднем или пожилом возрасте, крайне редко – в возрасте до 45 лет, хотя имеются описания дебюта заболевания и в возрасте 30 лет (обычно они связаны с мутацией гена пресенилина-1). Точно установить время начала болезни Альцгеймера довольно сложно, так как заболевание начинается незаметно и ни сами больные, ни их близкие не могут точно обозначить этот период.
   К начальным проявлениям болезни Альцгеймера относятся мнестические расстройства, а также снижение работоспособности, сужение круга интересов, лабильность настроения, тревожность, мнительность, расторможенность. Наличие мнестических расстройств является основополагающим для диагностики этого заболевания [17, 18]. Сначала страдает запоминание нового материала, в то время как хранение адекватно заученной информации не отличается от возрастной нормы [18–20]. По мере прогрессирования заболевания возникают нарушения понимания обращенной речи при сохранности способности к повторению слов и предложений. Также отмечается нарушение называния и осмысленного речевого общения, хотя даже на выраженных стадиях может быть сохранной способность к повторению слов. Кроме того, на выраженной стадии могут возникнуть эхолалия, палилалия или мутизм.   

Первые признаки болезни Альцгеймера:

  Обычно в течение трех лет от развития первых признаков заболевания к нарушениям памяти присоединяются расстройства зрительно-пространственных функций, счета. Наиболее характерным для развернутой стадии болезни Альцгеймера считается возникновение афато-апракто-агностического синдрома и грубых мнестических расстройств, что сопровождается дезориентировкой, нарушением чтения и письма и связано с выраженной атрофией теменно-височно-затылочных отделов. Это проявляется нарушением ориентировки в хорошо знакомых местах, помещениях (больные могут забывать дорогу домой, теряться), они испытывают подчас непреодолимые трудности в простых бытовых задачах – одевание, пользование обычными домашними предметами, не говоря уже о более сложных действиях.   

Клинические особенности развернутых стадий болезни Альцгеймера:

   Нарушения сна встречаются более чем у половины пациентов с болезнью Альцгеймера и вначале проявляются удлинением 1-й стадии сна (дремоты) за счет фазы медленного сна (3 и 4-я стадии сна). По мере прогрессирования заболевания более короткой становится REM-фаза сна, а в последующем она исчезает. Нарушения сна при болезни Альцгеймера связывают с холинергическим дефектом (нарушение кортико-таламических ацетилхолинергических связей, начинающихся от базального ядра Мейнерта), однако в части случаев причиной диссомнических расстройств является сопутствующая депрессия [21]. Больные нередко сонливы днем и бодрствуют ночью. В вечернее и ночное время могут возникать делириозные расстройства ("синдром захода солнца").
   Аффективные нарушения обычно присоединяются на более поздних этапах заболевания. Может наблюдаться неустойчивость настроения, раздражительность, гневливость, возникают эпизоды психомоторного возбуждения, сменяющиеся апатией. Возможно развитие галлюцинаций (чаще зрительных, реже слуховых), бреда (ревности, ущерба). Психозы могут возникать почти у 50% пациентов [17]. Тревожность отмечается почти у 40% больных, она более характерна для начальных стадий заболевания. Симптомы депрессии выявляются также примерно у 40% пациентов.   

Эмоционально-аффективные, психические и поведенческие нарушения при болезни Альцгеймера:

  При наличии достаточно выраженных когнитивных и аффективных нарушений значительных очаговых неврологических расстройств у больных до наступления финальной стадии обычно не бывает. Для болезни Альцгеймера не характерно наличие первичных двигательных и сенсорных расстройств, но могут наблюдаться стереотипии и двигательные персеверации. В конечной стадии отмечаются положительные хватательный и хоботковый рефлексы, миоклонии (у 5–10% больных), эпилептические припадки (у 10–20% больных), редко – признаки пирамидной недостаточности (симметричное оживление сухожильных рефлексов, положительный рефлекс Бабинского) и недержание мочи. Примерно у 25% пациентов отмечаются экстрапирамидные нарушения – мышечная ригидность и брадикинезия, значительно реже отмечаются паркинсонические нарушения ходьбы. В отличие от болезни Паркинсона для этих пациентов не характерно наличие тремора покоя. Возникновение у пациентов с болезнью Альцгеймера экстрапирамидных нарушений является неблагоприятным признаком, поскольку у этой группы больных более грубый характер носят и когнитивные нарушения, а заболевание характеризуется быстрым прогрессированием. Впрочем, одним из объяснений этого может быть и то, что в группу с клинически диагностированной болезнью Альцгеймера могут быть включены пациенты с клинически сходной деменцией с тельцами Леви.   

Болезнь Альцгеймера: неврологическая симптоматика

Атипичные клинические проявления болезни Альцгеймера
   
По своим клиническим проявлениям и темпу течения болезнь Альцгеймера гетерогенна. В литературе рассматривается возможность атипичных вариантов течения заболевания: например, при более значительном вовлечении в патологический процесс левого полушария головного мозга в клинической картине доминируют речевые расстройства, при диспропорциональном вовлечении правого полушария – зрительно-пространственные нарушения [17, 22]. Атипичные варианты болезни Альцгеймера встречаются примерно в 15–20% случаев.
   Приводятся описания особого варианта болезни Альцгеймера с селективным дефектом вербальной и невербальной памяти, а также речевыми расстройствами, при относительной сохранности конструктивных, перцептивных и исполнительных функций, для которого характерны относительно медленное прогрессирование и преимущественная атрофия височных долей [23, 24]. По другим данным, наличие выраженных речевых расстройств в сочетании с диффузным когнитивным дефектом является фактором неблагоприятным – для этой группы больных характерно быстрое прогрессирование заболевания [25].
   Следует заметить, что у большинства пациентов с доминированием в клинической картине прогрессирующих речевых расстройств (при этом нарушения в других когнитивных сферах либо отсутствуют, либо выражены минимально) имеется не болезнь Альцгеймера, а первичная прогрессирующая афазия. Это заболевание рассматривается как один из вариантов лобарной церебральной атрофии, при котором в патологический процесс вовлекается височная доля левого доминантного полушария головного мозга, что подтверждается результатами аутопсии. При микроскопическом исследовании выявляется уменьшение количества корковых нейронов, спонгиформные изменения и астроцитарный глиоз. Приводимые в литературе случаи разнятся как по особенностям нарушений речи, так и по степени прогрессирования, что может свидетельствовать о патогенетической и этиологической гетерогенности этого состояния.
   Болезнь Альцгеймера также может протекать с преимущественной атрофией задних отделов головного мозга, клинически это проявляется сочетанием мнестических расстройств с корковыми нарушениями зрения. К особенностям этого варианта заболевания следует отнести более молодой возраст начала заболевания и относительную сохранность личности. Также у этой категории больных может отмечаться апраксия взора.
   В редких случаях болезнь Альцгеймера может протекать с изолированным поражением правого полушария головного мозга, а также с прогрессирующими нарушениями ходьбы, напоминающими расстройства при кортико-базальной дегенерации.
   Значительный фенотипический полиморфизм характерен для семейных случаев болезни Альцгеймера, обусловленных мутацией гена пресенилина-1. Это проявляется различиями возраста дебюта заболевания, наличием или отсутствием эпилептических припадков, миоклоний и речевых расстройств. A.Verkkoniemi и соавт. [26] приводят описание большой финской семьи с этим вариантом болезни Альцгеймера и дефектом гена пресенилина-1. Всего авторами прослежено 23 случая заболевания в 4 поколениях. Средний возраст начала заболевания 50 лет (от 40 лет до 61 года). Среди клинических проявлений помимо нарушений памяти и расстройств ходьбы, обусловленных спастичностью в нижних конечностях, следует упомянуть дискоординаторные расстройства в руках и дизартрию. При магнитно-резонансной томографии выявлялась атрофия височных долей и гиппокампа, при позитронной эмиссионной томографии – зоны гипометаболизма в височно-теменных отделах с обеих сторон, а по данным электроэнцефалографии – генерализованная медленноволновая активность. При патоморфологическом исследовании были выявлены отложения b-амилоида в бляшках. Авторы подчеркивают, что для этого варианта болезни Альцгеймера характерна комбинация спастического парапареза, высоких рефлексов с нижних конечностей, неловкости в руках с деменцией. Следует заметить, что сочетание парапареза с деменцией может быть связано и с другой патологией, например с дебютом в позднем возрасте фенилкетонурии.
   Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций и степени прогрессирования заболевания. Промежуток времени от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до нескольких лет [22]. По мере прогрессирования болезни пациент начинает не узнавать близких, перестает самостоятельно принимать пищу, теряет элементарные гигиенические навыки. На этой стадии может возникать дезориентировка даже в пределах собственной квартиры. Следует подчеркнуть, что, несмотря на прогрессирующий характер заболевания и выраженный дефект в мнестической сфере, некоторые когнитивные функции, например в сфере психомоторики, могут оставаться интактными вплоть до поздней стадии патологического процесса. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет [27]. На терминальной стадии вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.   

Некоторые терапевтические аспекты болезни Альцгеймера
   
Лечение болезни Альцгеймера представляет сложную задачу. Определенные успехи, достигнутые в этой области в течение последних лет, связаны с разработкой методов медикаментозной коррекции имеющихся при этом заболевании нейротрансмиттерных расстройств, в первую очередь холинергического дефицита. При этом в настоящее время не существует окончательно подтвержденного лечения, которое могло бы предотвратить или существенно замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера [28–30]. Сегодня активно изучается эффективность центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин и др.), антагонистов NMDA-рецепторов (мемантин), агонистов М1-мускариновых рецепторов (мемрик), антагонистов кальциевых каналов (нимодипин), ингибиторов моноаминоксидазы типа Б (селегилин), препаратов нейротрофического действия (актовегин, церебролизин, холина альфосцетрат и др.). Определенный эффект оказывают эрголоида мезилат, экстракт гинкго билоба и, возможно, ницерголин. При болезни Альцгеймера гидергин используется давно, он представляет комплекс 4 производных эрготоксина и обладает как сосудистым, так и метаболическим эффектом. Практически не оказывают положительного эффекта при болезни Альцгеймера предшественники ацетилхолина – холин и лецитин, даже при использовании в высоких дозах. В настоящее время проводятся работы по созданию модифицированных нейротрофических факторов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, так же как и исследования по созданию веществ, способных тормозить амилоидогенез.
   К препаратам, улучшающим мозговой метаболизм и кровоток, относится актовегин, длительное время использующийся в медицинской практике и продемонстрировавший свою эффективность при различных по патогенезу поражениях центральной нервной системы. Проведенные исследования показали, что под действием актовегина активируется переносчик глюкозы (GluT), располагающийся на клеточной мембране, что в конечном итоге приводит к усилению поступления глюкозы через гематоэнцефалический барьер и внутрь клеток [31–33].   

Актовегин: механизмы действия

  Было показано, что под действием входящих в состав актовегина олигосахаридов не только активируется транспорт глюкозы, но также происходит активация ферментов, обеспечивающих окислительно-восстановительные процессы в клетках. При этом улучшение окислительно-восстановительных процессов (в частности, увеличение образования макроэргов) под влиянием актовегина носит дозозависимый характер [34, 35]. В этой связи следует отметить, что при болезни Альцгеймера выявляется снижение активности фермента пируватдегидрогеназы. Это приводит к уменьшению превращения глюкозы через пируват в ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА). Сам по себе ацетил-КоА является тем субстратом, который включается в цитратный цикл и вместе с тем представляет собой мощный стимулятор аэробного обмена [36]. Кроме этого, ацетил-КоА необходим для образования ацетилхолина [36], содержание которого при болезни Альцгеймера значительно снижено.
   Было проведено несколько клинических исследований по изучению эффективности актовегина при легкой и умеренной деменции [37–41]. Все эти исследования соответствовали требованиям, предъявляемым к исследованиям по изучению препаратов ноотропного действия при деменции, т.е. они были двойные слепые плацебо-контролируемые и рандомизированные. Актовегин назначался как перорально [40], так и парентерально [37–39, 41]. Пероральный прием препарата является более предпочтительным при длительной терапии [42]. Исследование, проведенное W.Oswald и соавт. [40], показало, что после курса терапии актовегином (препарат назначался перорально по 2 таблетки 3 раза в день в течение 8 нед) у пациентов достоверно возрастала скорость психических процессов. В этом исследовании статистически значимых изменений памяти и активности в повседневной жизни отмечено не было.
   Результаты использования актовегина в виде инфузий свидетельствуют об улучшении социальных функций, уменьшении выраженности аффективных расстройств, а также нарушений внимания и памяти [37–39]. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что парентеральный метод применения препарата приводит к более выраженному терапевтическому улучшению как с точки зрения быстроты наступления эффекта, так и с точки зрения его выраженности [36]. Поэтому считается, что курс терапии актовегином предпочтительнее начинать с парентерального введения препарата, а затем переходить на его пероральный прием [36].
   При возникновении психотических нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера используют нейролептики, обычно назначаемые в небольших дозах. Использовать эти лекарственные средства у пожилых больных следует с осторожностью, учитывая возможность возникновения экстрапирамидных нарушений. Также возможно, при наличии соответствующих показаний, назначение антидепрессантов. При этом более предпочтительны ингибиторы обратного захвата серотонина, поскольку они не усугубляют холинергический дефицит. Однако на фоне их приема могут усиливаться психотические нарушения, возбуждение.
   Лечение болезни Альцгеймера представляет собой комплексную задачу, включающую не только медикаментозную терапию, но и социальную и психологическую поддержку больных, уход за пациентами. По возможности больных надо стимулировать к посильной бытовой и социальной активности, избегать преждевременной и длительной госпитализации.   

Литература
1. Schneider EP. JAMA 1990; 263: 2335–40.
2. Launer LJ, Andersen K, Dewey ME et al. Neurology 1999; 52 (1): 78–84.
3. Morris JH. In: The Neuropathology of Dementia. Ed. by M.M.Esiri, J.H.Morris. Cambridge: Cambridge University Press, 1997; P. 70–121.
4. Katzman R. Neurology 1993; 43: 13–20.
5. Hengge X, Luning W, Zhenfu W et al. Neurobiol Aging 2000; 21 (1S): S33.
6. Wang H-X, Wahlin A, Basun H et al. Neurology 2001; 56: 1188–94.
7. van Duijn CM, Hofman A. Brit Med J 1991; 302: 1491–4.
8. Cuoples LA, Weinberg J, Beiser A et al. Alzheimer’s Report 2000; 3: 105–14.
9. Ott A, Slooter AJC, Hofman A et al. Lancet 1998; 351: 1840–3.
10. Merchant C, Tang M-X, Albert S et al. Neurology 1999; 52: 1408–12.
11. Wallin A, Gottfries CG, Karlsson I, Svennerholm L. Acta Neurol Scand 1989; 80: 319–23.
12. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Неврол. журн. 1998; 3 (1): 40–6.
13. Maurer I, Zierz S, Moller H-J, Jerusalem F. Neurology 1995; 45: 1423.
14. Prasad KN, Cole WC, Hovland AR et al. Curr Opin Neurol 1999; 12 (6): 761–70.
15. Cummings JL, Kaufer D. Neurology 1996; 47: 876–83.
16. Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JA et al. Ann Neurol 1996; 40 (3): 399–410.
17. Cummings JL. In: Alzheimer’s Disease. Treatment and Long-Term Management. Ed. by J.L.Cummings, B.L.Miller. New York, Basel: Marcel Dekker, Inc., 1990; P. 3–19.
18. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: Гэотар-Мед, 2003.
19. Захаров В.В., Ахутина Т.В. В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995; ч. 1: 131–54.
20. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Невролог. журн. 1997; 4: 4–9.
21. Lovenstone S., Gauthier S. Management of Dementia. London: Martin Dunitz, 2001.
22. Lopez OL, Becker JT. In: Dementia and cognitive impairments. Eds.Vellas B.J. et al. Facts and research in gerontology. 1994 (Supplement). P. 53–63.
23. Butters MA, Lopez OL, Becker JT. Neurology 1996; 46: 687–92.
24. Cappa A, Calcagni ML, Villa G et al. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2001; 70: 22–7.
25. Bracco L, Gallato R, Grigoletto F et al. Arch Neurol 1994; 51: 1213–9.
26. Verkkoniemi A, Somer M, Rinne J et al. Neurobiol Aging 2000; 21 (1S): S97.
27. Galasko D, Thal LJ. In: Cognitive Disorders: Pathophysiology and Treatment. Ed. by L.J.Thal et al. New York: Marcel Dekker, Inc., 1992; P. 229–51.
28. Гаврилова С.И. В кн.: II Росс. национальный конгресс "Человек и лекарство" (тезисы докладов). М., 1995; с. 284.
29. Фернандес Р., Самуэльс М. В кн.: Неврология. Под ред. М.Самульэльса. Пер. с англ. М.: Практика, 1997; с. 60–93.
30. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995; ч. 1: 9–29.
31. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Рус. мед. журн. 2003; 11 (4): 216–20.
32. Lienhard GE, Slot JW, James DE, Mueckler MM. Spektrum der Wissenschaft 1992; 14: S. 48–54.
33. Machicao F, Mushack J, Seffer E et al. Biochem J 1990; 266: 909–16.
34. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания. М.: Интермедика, 2002.
35. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. J Cell Physiol 1991; 146: 148–55.
36. Каммерер С. Рус. мед. журн. 2003; 11 (10): 583–5.
37. Херман В.М., Бон-Олчевский В.Дж., Кунтц Г. Рус. мед. журн. 2002; 10 (15): 658–63.
38. Kanowski S, Kinzler E, Lehmann E et al. Pharmacopsychiat 1995; 28: 125–33.
39. Kinzler E, Lehmann E, Groth J, Heinrich K. Munch Med Wochenschr 1988; 130: 644–6.
40. Oswald WD, Steger W, Oswald B, Kuntz G. Z Gerontopsychol-psychiatrie 1991; 4: 209–20.
41. Oswald WD, Steger W, Oswald B, Kuntz G. Z Gerontopsychol-psychiatrie 1992; 5: 251–66.
42. Янсен В., Брукнер Г.В. Рус. мед. журн. 2002; 10 (12–13): 543–6.



В начало
/media/consilium/04_08/588.shtml :: Wednesday, 10-Nov-2004 21:25:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster