Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 9/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Новые гестагены: новые возможности применения комбинированных оральных контрацептивов


Е.Н.Андреева, Е.А.Карпова, Т.А.Пономарева

Отдел репродукции ГУ ЭНЦ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Регуляция рождаемости, в первую очередь сохранение здоровья женщины, снижение риска развития онкологических, гинекологических заболеваний, профилактика осложнений, связанных с абортом, диктовали необходимость появления новой группы медицинских препаратов. В сороковых годах ХХ века в физиологии сделаны два фундаментальных открытия. Было установлено, что, во-первых, инъекция прогестерона самкам кролика ингибирует овуляцию, во-вторых, применение эстрогенов для лечения дисменореи также приводит к подавлению овуляции. Эти открытия позволили получить высокоактивные гормоны не только для лечения гинекологических заболеваний, но и для регуляции фертильности у человека стероидными соединениями [1].
   В настоящее время общепризнано, что наиболее эффективным методом предохранения от внеплановой беременности является гормональная контрацепция. Наибольшее распространение среди средств гормональной контрацепции получили комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Механизм их действия заключается в подавлении овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) и, соответственно, овуляции, увеличении вязкости шеечной слизи. После отмены достигается ребаунд-эффект – нормализация гипоталамо-гипофизарной функции, фолликулогенеза и восстановление овуляции, нормализация соотношения ЛГ к фолликулостимулирующему гормону (ЛГ/ФСГ). Кроме того, увеличивается синтез печенью связывающего половые гормоны глобулина (ГСПГ), снижается гиперпродукция андрогенов тканью яичников.
   С момента появления первых пероральных контрацептивов для снижения риска развития побочных эффектов ведется постоянный поиск возможностей уменьшения дозы гормональных компонентов, входящих в комбинацию, особенно эстрогенов.
   КОК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (ЭЭ) и один из прогестагенов (производных 17a-гидроксипрогестерона или 19-нортестостерона).
   Существует только один природный прогестин, имеющий биологическое значение и не оказывающий множественных системных побочных эффектов – прогестерон. Но, к сожалению, его использование в КОК невозможно по фармакокинетическим причинам (метаболизм в печени, короткий полупериод). Биологические эффекты других прогестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект). В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны по сравнению с природным прогестероном и обладают большинством побочных эффектов эндогенного тестостерона.
   Для того чтобы преодолеть большинство негативных эффектов, был разработан КОК, содержащий 3 мг дроспиренона (ДРСП) в комбинации с 30 мг ЭЭ. Биохимические свойства ДРСП, обладающего антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, сходны со свойствами прогестерона, поэтому ДРСП отличается от других используемых в оральных контрацептивах синтетических прогестинов, что показано в табл. 1 и 2.
   Так как овуляции препятствует доза в 2 мг ДРСП в день, для клинического применения в качестве орального контрацептива 3 мг ДРСП были комбинированы с 30 мг ЭЭ. Полученный препарат “Ярина” – надежный контрацептив с индексом “Peаrl”, равноценным комбинации 30 мг ЭЭ и 150 мг дезогестрела. ДРСП, являясь прогестагеном с антиминералокортикоидными свойствами, очень близок к природному прогестерону. ДРСП имеет тенденцию снижать артериальное давление за счет воздействия на почечные рецепторы альдостерона. У здоровых добровольцев, которые в течение нескольких дней принимали 2 раза в день 50 мг ДРСП внутримышечно или в свечах, происходил натрийурез. Если прием натрия хлорида поддерживается на постоянном уровне, натрийурез приводит к повышению содержания ренина и альдостерона. Это природный механизм компенсации, предотвращающий дальнейшую потерю натрия [2]. Антиминералокортикоидные свойства ДРСП связаны с тем, что его структура сходна со спиронолактоном – мочегонным, блокирующим альдостерон, усиливающим выделение натрия и воды и ослабляющим выделение калия. Спиролактон также дает положительные результаты при использовании для лечения предменструальных симптомов (ПМС), снижая задержку жидкости и ослабляя психологические симптомы.
   Каждый из прогестагенов имеет различные степени андрогенного, эстрогенного и антиэстрогенного действия, что может усиливать ПМС.
   Основываясь на антиминералокортикоидных и антиандрогенных свойствах ДРСП, можно было предположить, что оральный контрацептив, содержащий 3 мг ДРСП в комбинации с 30 мг ЭЭ, может ослабить и некоторые симптомы, связанные с предменструальным периодом.
   ПМС наблюдаются у 20–80% женщин. Однако только у 5–10% они создают серьезные затруднения и могут стать причиной крушения личной жизни и производственной карьеры. Среди этих симптомов, связанных с циклическими гормональными изменениями в организме женщины, можно выделить следующие: ухудшение эмоционального состояния, ослабление внимания, депрессию, болезненность молочных желез, задержку жидкости и отеки. Этот синдром появляется во второй половине менструального цикла, чаще за 7–10 дней до менструации, и у одних развивается постепенно, а у других – внезапно. Ни в одной из многочисленных гипотез нет удовлетворительного объяснения патогенеза ПМС. По-видимому, синдром связан с изменениями в соотношении эстрогенов и прогестерона в организме. Эстрогены вызывают задержку жидкости; временное увеличение количества жидкости в различных тканях, по-видимому, позволяет объяснить такие жалобы, как увеличение массы тела, болезненность молочных желез, отеки и, возможно, вздутие живота. Однако выраженность многих симптомов не коррелирует с накоплением жидкости и увеличением массы тела; например, диуретики усиливают экскрецию воды и натрия, но не устраняют все симптомы и могут вообще не влиять на проявления ПМС [3].
   Этот синдром предположительно связывают не только с нарушением баланса между эстрогенами и прогестероном, но и с изменениями углеводного обмена, гипогликемией, гиперпролактинемией, аллергической реакцией на прогестерон, психогенными факторами, задержкой воды и натрия почками, а также с избыточной продукцией альдостерона или антидиуретического гормона.
   В этом аспекте следует обратить внимание на нарушение в метаболизме гормонов, регулирующих водно-минеральный обмен. Далеко не всем известно, что эстрогены оказывают негативное воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – жизненно важную функциональную систему, регулирующую артериальное давление, содержание электролитов в крови.
   В условиях относительной гиперэстрогенемии в результате длительного приема оральных контрацептивов или недостаточности лютеиновой фазы происходят следующие изменения. Эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена в печени, что приводит к повышению в 3–5 раз его содержания в плазме крови, усиливается секреция ангиотензина II. В почке это повышение компенсируется за счет замедления секреции ренина и понижения его содержания в крови. Тем не менее до конца равновесие не восстанавливается, и, таким образом, после длительного приема ЭЭ активность плазмы по выработке ренина (скорость образования ангиотензина в плазме за единицу времени) и уровни ангиотензина II и альдостерона немного возрастают, снижая уровень почечной перфузии, повышая содержание натрия в организме и слегка повышая артериальное давление [4]. В связи с этим можно предположить, что нередкие жалобы на увеличение массы тела и развитие гипертонии у женщин, имеющих к этому генетическую предрасположенность, после приема даже небольших доз оральных контрацептивов связаны именно с отсутствием антиэстрогенных свойств прогестерона, так как речь идет о натриевом балансе и артериальном давлении.
   Некоторые женщины, принимающие КОК, могут испытывать меньшее количество циклических симптомов, чем женщины с нормальным циклом. Однако некоторые симптомы, в частности симптомы, связанные с задержкой воды и изменениями настроения, могут усилиться в связи с употреблением некоторых КОК. Несмотря на то что низкодозированные формы переносятся гораздо лучше, они все же могут оказывать нежелательные воздействия.
   Проведено исследование, во время которого выполнено несколько гормональных измерений. В ходе исследования 12 молодых женщин, имевших неограниченный доступ к хлориду натрия, ежедневно принимали 2 мг ДРСП с 5-го по 25-й дни цикла (n=6) или 1 мг ципротерона ацетата (прогестаген, не обладающий антиминералокортикоидным действием); наблюдаемые показатели были такими же, как и во время контрольного цикла, и показали, что среднее дневное выделение натрия в обеих контрольных группах во время лютеиновой фазы (дни 15–25-й) было выше, чем в течение фолликулярной фазы (дни 5–13-й). Объяснить это можно натрийуретическим действием высокого уровня эндогенного прогестерона, что отражает небольшое повышение уровня ренина и альдостерона во второй половине цикла.

Таблица 1. Фармакологические характеристики прогестерона, дроспиренона и других синтетических прогестагенов

Прогестаген

Активность

прогестероновая

андрогеновая

антиандрогеновая

антиминералокортикоидная

глюкокортикоидная

ДРСП

+

-

+

+

-

Прогестерон

+

-

(+)

+

-

Ципротерона ацетат

+

-

+

-

(+)

Дезогестрел

+

(+)

-

-

-

Диеногест

+

-

+

-

-

Гестоден

+

(+)

-

(+)

-

Левоноргестрел

+

(+)

-

-

-

Таблица 2. Дозы, вызывающие подавление овуляции и антиминералокортикоидную активность для различных прогестагенов

Прогестаген

Доза для подавления овуляции, мг/день

Доза для трансформации, мг/день

Антиминералокортикоидная активность, мг/день

Прогестерон

300

200

>5

Левоноргестрел

0,05

5–6

-

Дезогестрел

0,06

2,5

-

Гестоден

0,04

2–3

-

Ципротерона ацетат

>1

20–30

-

ДРСП

2

40–60

2-3

   После приема ДРСП выделение натрия повышалось в первой половине цикла вместе с повышением уровня ренина и альдостерона. Объясняется это тем, что ДРСП в отличие от ципротерона ацетата обладает натрийуретическим действием. У женщин, принимавших ципротерона ацетат, исчезало только различие в выделении натрия между первой и второй половинами цикла. Это, скорее всего, обусловлено тем, что ципротерона ацетат, как и ДРСП, препятствует овуляции и повышению эндогенного прогестерона и, таким образом, последний не вызывает натрийурез.
   Другое исследование проводилось с 1996 по 1998 г. в шести штатах США с целью изучения влияния ДРСП на ПМС, а также оценки эффективности и безопасности ДРСП/ЭЭ в качестве оральных контрацептивов. В исследование включены 594 женщины в возрасте 18–35 лет. Из них большая часть жаловалась на ПМС, связанные с отрицательными эмоциями (беспокойство, напряженность, раздражительность и резкие изменения настроения) и задержкой жидкости (повышение массы тела, болезненные ощущения в груди) каждый месяц с повторяющейся частотой. Результаты данного исследования схожи с результатами проведенных ранее подобных исследований и показывают, что многие женщины страдают от умеренных циклических ПМС. Симптомы, связанные с отрицательными эмоциями и задержкой жидкости, у женщин, принимавших ДРСП/ЭЭ в течение 6 циклов, существенно снизились по сравнению с исходным уровнем на предменструальной и менструальной фазах. Также существенно снизился повышенный аппетит на предменструальной и менструальной фазах. Наблюдаемые изменения были в одинаковой степени характерны как для женщин, ранее не использовавших оральные контрацептивы, так и для женщин, перешедших на ДРСП/ЭЭ с других оральных контрацептивов. В данном исследовании наблюдаемые у пациенток симптомы были наиболее выраженными на предменструальной фазе, менее выраженными на менструальной и наименее выраженными на постменструальной фазе. Средние показатели по симптомам задержки жидкости и отрицательных эмоций были в целом умеренными, по симптомам ослабления внимания показатели были минимальными. Так как результаты исследования показали, что у женщин, принимавших ДРСП/ЭЭ, улучшились показатели по симптомам, связанным с отрицательными эмоциями и задержкой жидкости, можно предположить, что ДРСП/ЭЭ будет более эффективен при лечении ПМС, чем другие КОК.
   Появление препаратов с антиандрогенными свойствами значительно расширило терапевтические возможности при овариальной гиперандрогении, больше известной как синдром поликистозных яичников (СПЯ). Установлено, что ДРСП обладает прямым антиандрогенным действием благодаря тому, что связывает андрогенный рецептор, подавляет выработку андрогенов в надпочечниках и яичниках, однако аффинность к андрогенным рецепторам у него несколько ниже, чем у прямых антиандрогенов. Так как повышение содержания свободного тестостерона усиливает предменструальную раздражительность, “двойное” антиандрогенное действие ДРСП может способствовать стабилизации настроения.
   Исследования показали, что антиандрогенное действие ДРСП, входящего в состав препарата “Ярина”, способствует уменьшению дерматологических симптомов, что сопровождалось снижением кожного сала, средних концентраций тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона, а также повышением концентрации ГСПС, но эти эффекты не были столь выраженными, как при приеме препарата “Диане-35”.
   Для лечения андрогензависимых дермопатий можно также использовать препарат нового поколения “Жанин” – монофазный оральный контрацептив (0,03 мг ЭЭ; 2 мг диеногест) сроком не менее 6 мес.
   Некоторые контрацептивы имеют в своем составе гестагенные компоненты – производные 19-норстероидов (норэтистерон, левоноргестрел), обладающие в разной степени андрогенными эффектами, в связи с чем назначение препаратов, содержащих эти компоненты, у больных с гирсутизмом ограничено.
   Наиболее широко при овариальной гиперандрогении применяется препарат “Диане-35”, содержащий 0,035 мг ЭЭ и 2 мг ципротерона ацетата (андрокур). Кроме свойств, характерных для оральных контрацептивов, препарат обладает свойством блокировать действие андрогенов на уровне клеток-мишеней, в частности волосяных фолликулов. Последнее приводит к уменьшению гирсутизма. Препарат применяют по стандартной схеме как оральный контрацептив курсами по 6 циклов и более. Однако нужно отметить наличие отрицательного эффекта этих препаратов на липидный и углеводный обмен, проявляющегося в повышении уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, а также в увеличении гиперинсулинемии, что требует постоянного динамического контроля за этими показателями у пациенток с СПЯ. При резко выраженных формах андрогензависимой дермопатии возможно совместное применение диане-35 с андрокуром по 10 мг/сут (в редких случаях по 50 и даже 100 мг/сут). В этом случае применяется обратная последовательность дозировки, когда андрокур (обладающий прогестероноподобным действием) применяется не во 2-ю, а в 1-ю половину цикла: при 10 мг/сут с 5-го по 19-й день цикла, при 50–100 мг/сут с 5-го по 14-й день цикла.
   Гестагенный компонент КОК может оказывать влияние на инсулинорезистентность и повышение толерантности к глюкозе. Обычно эти изменения обратимы и редко наблюдаются при использовании препаратов с низким содержанием гестагена. КОК предыдущего поколения вызывали нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинизм, особенно при длительном их применении. В настоящее время низкодозированные эстрогенсодержащие (20 мг ЭЭ) препараты более безопасны, их можно применять у женщин моложе 35 лет, так как они оказывают меньшее влияние на метаболизм инсулина, а также реже вызывают изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациенток с сахарным диабетом типа 1 существует повышенный риск развития тромбоэмболии сосудов головного мозга, однако исследования показали, что применение низкодозированных КОК этот риск не повышают.
   В открытом рандомизированном исследовании длительностью 13 циклов в двух группах по 27 женщин сравнивали влияние на углеводный обмен препарата “Ярина” и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела. Всем пациенткам проводили тест на толерантность к глюкозе до лечения, после 6 и 13-го циклов приема препаратов. Выяснилось, что по сравнению с исходными значениями во время 13-го цикла имело место некоторое увеличение уровней глюкозы и инсулина, однако все значения оставались в пределах нормы. В целом эти результаты показывают, что препарат “Ярина” и другие оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг ЭЭ, не вызывают клинически значимых изменений углеводного обмена [5].
   В заключение можно сказать, что препарат “Ярина” – это контрацептив, сходный по надежности с другими КОК. Данные исследований свидетельствуют о том, что препарат за счет антиминералокортикоидного свойства гестагена эффективен при ПМС, оказывает лечебное воздействие на угревую сыпь и себорею и положительное влияние на общее самочувствие женщин и качество их жизни.



В начало
/media/consilium/04_09/699.shtml :: Wednesday, 19-Jan-2005 22:19:53 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster