Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 9/2004 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза


С.В.Юренева

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Основные патогенетические механизмы нарушений костного метаболизма при постменопаузальном остеопорозе
   Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Согласно этиопатогенетической классификации системного остеопороза его вариант, развивающийся на фоне возрастного угасания функции яичников, включается в группу первичных остеопорозов. Ассоциируемые с постменопаузальным остеопорозом (ПМО) костные деформации и переломы, являющиеся причиной болевого синдрома, инвалидизации и как следствие снижения качества жизни, представляют собой не только чисто медицинскую, но и важнейшую социально-экономическую проблему, что связано с достаточно широкой распространенностью этой патологии в женской популяции. Так, по данным эпидемиологических исследований, ПМО является причиной спонтанных переломов у каждой 3–4-й женщины в возрасте 50–55 лет и старше. При этом до 50% всех переломов приходится на позвонки. В меньшей степени, но также значительно чаще, чем в контроле, при ПМО подвержены переломам лучевая и тазовые кости, т.е. участки скелета, богатые трабекулярным костным веществом.
   Кость – это динамичная ткань с постоянно протекающими процессами формирования и резорбции. Около 10% костной ткани замещается ежегодно. Известно, что скелет состоит на 80% из компактной костной ткани и на 20% из губчатой. Метаболические процессы в этих тканях протекают с различной скоростью. Скорость обменных процессов в губчатых костях в 4–9 раз выше, чем в кортикальных. Позвоночник, диафизы и эпифизы трубчатых костей, пяточная кость и нижняя челюсть содержат большое количество трабекулярной костной ткани.
   Ключевую роль в развитии ПМО играет дефицит половых гормонов, прежде всего эстрогенов.
   Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. Однако известно, что эти гормоны наряду с физической активностью и полноценным питанием входят в число основных факторов, определяющих массу и качество костной ткани. Роль половых гормонов и их дефицита особенно важна в пубертатном, репродуктивном и климактерическом периодах. Эстрогены и андрогены играют важную роль в процессах роста скелета и достижении пиковой костной массы, а также защите от ее потерь. Пик костной массы достигается в третьем десятилетии жизни женщины. После 40 лет начинается физиологическое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), составляющее 0,7–1,3% в год. Ускоренная потеря кости начинается в перименопаузе. Показано, что за 1,5 года до и 1,5 года после наступления менопаузы потеря костной ткани позвонков может увеличиваться до 2,5% и более в год. При ПМО глубина полости резорбции, образуемой остеокластами, увеличивается, что приводит к перфорации трабекул. При этом наблюдается постоянное разрушение структуры кости, которая приобретает вид "губки". Изменения архитектоники способствуют развитию микропереломов даже при обычной активности (повороты, сгибание туловища), а при незначительной травме (например, падении) приводят к перелому костей. Морфологически при ПМО отмечается поражение преимущественно трабекулярной костной ткани, которая теряется в основном за счет остеокластной резорбции костных трабекул целиком, а не вследствие прогрессирующего истончения трабекул, как это имеет место, например, при сенильном остеопорозе. Исходом этих повреждений являются снижение костной массы, нарушение ее архитектоники и в дальнейшем увеличение риска переломов. Ремоделирование происходит во всех отделах скелета, но наиболее активно в губчатых костях. Хотя губчатые кости составляют лишь 20% от общей массы скелета, они метаболически более активны и до 40% костного ремоделирования в каждый период времени происходит именно в них. Как следствие максимальные повреждения при развитии ПМО отмечаются в трабекулярных костях.
   Тесная взаимосвязь патологических процессов в костях и гормональных изменений, сопровождающихся возрастным выключением функции яичников, свидетельствует о главенствующей роли в патогенезе ПМО эстрогенной недостаточности. Обусловливаемое гипоэстрогенией снижение активности остеобластов, сочетаемое с параллельным ослаблением прямого тормозящего эффекта эстрогенов на функцию остеокластов, является основным фактором, предопределяющим сдвиг в костном ремоделировании в сторону преобладания процессов резорбции. Известно, что тканевые рецепторы к эстрогенам обладают гетерогенностью и включают 2 подтипа эстрогенных рецепторов (ЭР) – a и b, играющих разную роль в регуляции функции остеобластов. Генетически детерминируемое нарушение соотношения разных подтипов ЭР на остеобластах, а также полиморфизм гена ЭРa являются одним из объяснений причин разной степени выраженности ослабления их функции при одном и том же снижении уровня эстрогенов в постменопаузе у разных больных.
   Для объяснения механизма быстрого развития остеопороза на фоне эстрогендефицитных состояний в последние годы активно изучается роль нарушений процесса апоптоза в разных типах клеток, участвующих в процессах костного ремоделирования. К настоящему времени установлено, что при естественной менопаузе эстрогендефицитное состояние создает предпосылки для ослабления естественной активности апоптоза остеокластов. Последнее может быть связано и с тем, что дефицит эстрогенов потенцирует усиление проапоптозного влияния глюкокортикоидов (при их нормальной концентрации в крови) на остеобласты.
   Из группы местных тканевых факторов активизации остеокластной активности способствует повышение уровня фактора некроза опухолей-a (TNFa), простагландинов Е2 (PGE2), эпидермального фактора роста (EGF), интерлейкинов 1, 3, 6, 11 (IL-1, 3, 6, 11), трансформирующего ростового фактора b (TGFb), макрофагального колониестимулирующего фактора (MCSF) и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GMCSF). Усиление костной резорбции может отмечаться и при угнетении образования факторов, стимулирующих остеобласты, – инсулиноподобного фактора роста (IGF-1 и 2), фактора, ингибирующего лейкемию (LIF), кислого и основного ростовых факторов фибробластов (FGGS), некоторых костномозговых протеинов (ВМР-2, 4, 7), трансформирующего ростового фактора a (TGFa), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF).
   По современным представлениям, в наибольшей степени активизации остеокластной активности способствуют нарушения в системе, образуемой остеопротегерином (OРG), поверхностными рецепторами остеокластов, получившими название RANK (Receptor Activator of NF-kB), и их лигандами (RANKL, синоним ОРGL), представляющими собой поверхностные рецепторы остеобластов. Полагают, что эта система является важнейшим звеном в местном паракринном механизме регуляции клеток костной ткани вообще. Можно предположить, что остеопороз на фоне эстрогендефицитных состояний развивается вследствие ослабления образования OPG, сочетающегося с усиленной экспрессией RANKL.
   На скорость прогрессирования остеопороза при эстрогендефицитном состоянии могут оказывать влияние наследственные дефекты механизмов, регулирующих синтез белкового костного матрикса и его минерализацию. Так, предполагается, что у пациенток с сочетанием аллелей ВВ в гене VDR вероятность индукции остеопороза в постменопаузе оказывается более высокой, чем при иных аллельных сочетаниях. Не исключается зависимость вероятности спонтанных переломов от полиморфизма гена коллагена типа Ia1, гена аполипопротеина Е и гена антагониста интерлейкина-1.
   Помимо указанных факторов на скорость потери костной ткани и как следствие на частоту связанных с этим переломов у пациенток с естественной менопаузой также влияют:
   - укороченная продолжительность предшествовавшего периода физиологической регуляции костного метаболизма женскими половыми стероидами из-за позднего менархе (старше 15 лет) или при наличии в анамнезе различных по этиологии нарушений менструальной (олиго-, аменорея) и овуляторной (ановуляция, НЛФ) функций, в особенности сочетавшихся с первичным бесплодием;
   - значительная продолжительность периода функциональной гиперпролактинемии – при лактации более 6 мес, а также у многодетных (имеющих более 3 детей) матерей;
   - наличие ранее приобретенных заболеваний, поражающих костно-суставную систему либо первично (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит), либо вторично (при хронических неврологических заболеваниях, болезнях крови, а также при нарушениях в белковом и углеводном обменах);
   - гиподинамия или длительная иммобилизация;
   - частые микротравмы в костях при неадекватных физических нагрузках;
   - "хрупкое", т.е. субтильное, телосложение (индекс массы тела менее 20), предопределяющее изначально низкую (на уровне нижней границы нормы) пиковую костную плотность, а также слабое развитие мышц и мягких тканей, рассеивающих в норме значительную часть энергии удара при травмах;
   - прием (более 3 мес) медикаментов: глюкокортикоидов, гепарина, антиконвульсантов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), тиреотропных препаратов (L-тироксина), фосфатосвязывающих антацидов;
   - нарушения обменных процессов, обусловливаемые курением, злоупотреблением алкоголем и частым приемом кофе.
   Таким образом, выраженность негативного влияния эстрогендефицитного состояния на костную систему зависит не только от количественного снижения эстрогенов в крови, состояния рецепторного аппарата к этим гормонам, но и от многих других факторов, ослабляющих защитное действие эстрогенов на костную ткань.   

Клинические аспекты применения заместительной гормональной терапии при постменопаузальном остеопорозе
   Основными задачами при лечении ПМО являются нормализация процессов костного ремоделирования, замедление или прекращение потери МКПТ, предотвращение возникновения новых переломов костей, а также улучшение качества жизни пациентки (уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности).
   В соответствии с современными взглядами основным критерием эффективности лечебного препарата при терапии остеопороза является снижение частоты переломов при длительном, 3–5-летнем использовании, о чем судят на основе данных продолжительных рандомизированных контролируемых испытаний. На основании результатов таких исследований к препаратам первой линии терапии ПМО относятся:
   - бисфосфонаты;
   - кальцитонин;
   - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
   - препараты половых гормонов (заместительная гормональная терапия – ЗГТ);
   По механизму действия препараты для профилактики и лечения остеопороза можно разделить на 3 основные группы:
   1. Лечебные средства, снижающие костную резорбцию: эстрогены в составе ЗГТ, кальцитонины (КТ), бисфосфонаты, селективные модуляторы ЭР, соли кальция.
   2. Лечебные средства, усиливающие костеобразование: фториды, синтетический паратиреоидный гормон, андрогены, анаболические стероиды, соматотропный гормон.
   3. Лечебные средства, обладающие многоплановым действием на костный метаболизм: витамин D и его активные метаболиты, оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.
   Основой профилактики и терапии ПМО является обеспечение базового лечения, предусматривающего первоочередное воздействие на центральное звено его патогенеза. Как уже отмечалось, при ПМО в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костнопротективного эффекта эстрогенов на фоне их нарастающей абсолютной недостаточности. Это предполагает, что ЗГТ препаратами женских половых стероидов вполне обоснованно можно рассматривать как "первую линию" лечебных воздействий, направленных на обеспечение сохранности костной ткани в условиях гипоэстрогении в перименопаузе. Установлено, что ЗГТ оказывает костнопротективный эффект за счет торможения костной резорбции. Согласно данным рандомизированных контролируемых исследований ЗГТ снижает риск развития остеопороза и частоту переломов позвоночника и шейки бедра, является эффективным средством лечения ПМО.
   Вторая линия терапии ПМО включает лекарственные средства, стимулирующие костное формирование (фториды, паратиреоидный гормон, соматотропный гормон, анаболические стероиды, андрогены). В комплексной терапии остеопороза находят место также препараты кальция, витамина D (в особенности у пожилых лиц), оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.
   В настоящее время основным показанием для назначения ЗГТ является наличие климактерических симптомов у женщин в пременопаузе и в первые годы постменопаузы. Использование ЗГТ обеспечивает купирование ранних нейровегетативных проявлений климактерического синдрома (КС) и предупреждает возникновение поздних обменно-эндокринных нарушений: развитие ПМО, урогенитальных расстройств, атрофических изменений кожи и слизистых оболочек. Таким образом, ЗГТ характеризуется широким спектром терапевтических воздействий, что расширяет показания к ее назначению у пациенток с КС.
   В зависимости от предпосылок, предопределяющих выбор конкретного из существующих вариантов ЗГТ, могут быть использованы только эстрогены, их комбинации с прогестагенами или андрогенами или только прогестагены.
   Монотерапия эстрогенами назначается пациенткам с удаленной маткой. В качестве эстрогенов предпочтение отдается препаратам эстрадиола и его эфирам. Средняя терапевтическая доза при пероральном применении составляет 2 мг/сут.
   Комбинации эстрогенов с прогестагенами в непрерывном или различных циклических режимах используются у больных с интактной маткой. Дополнительное назначение прогестагенов при этом необходимо для снижения риска гиперпластических процессов в эндометрии. На сегодняшний день остается дискуссионным вопрос о дополнительном положительном эффекте некоторых прогестагенов на костную ткань. Считается, что прогестагены норстероидного происхождения (норэтистерона ацетат, левоноргестрел) способны усиливать благоприятное воздействие эстрогенов на МПКТ.
   Комбинации эстрогенов с андрогенами, по мнению некоторых специалистов, целесообразно использовать при выраженных проявлениях андрогендефицитного состояния.
   Все натуральные эстрогены, рекомендуемые сегодня для ЗГТ, обладают фактически одинаковым спектром терапевтических эффектов, способных полностью купировать или заметно ослабить любые из патологических проявлений менопаузы, в том числе и процесс ускоренной потери костной ткани.
   При использовании ЗГТ эстрогенами и прогестагенами следует учитывать, что разные прогестагены обладают неодинаковым по выраженности проандрогенным действием и даже антиандрогенным эффектом. Это позволяет осуществлять выбор гестагенного компонента ЗГТ с учетом андрогенного статуса пациенток. Так, по мнению некоторых специалистов, больным с клиническими проявлениями дефицита андрогенов предпочтительно назначать производные С-19-норстероидов с остаточной андрогенной активностью, т.е. гестагены типа левоноргестрела (климонорм), или даже использовать в ЗГТ вместо прогестагенов андрогены. Наоборот, при клинически выраженной гиперандрогении и повышенном риске заболеваний сердечно-сосудистой системы (дислипидемия, андроидный тип ожирения, инсулинорезистентность) целесообразно при использовании С-19-стероидов применять их в более низких дозах или назначать прогестагены без андрогенного эффекта (микронизированный прогестерон) или с антиандрогенным действием – ципротерона ацетат (климен), а в постменопаузе – диеногест (климодиен).
   При проведении ЗГТ существуют два пути введения препаратов – оральный и парентеральный, включающий их назначение в виде инъекций (подкожных, внутримышечных, внутривенных), интравагинально (мази, свечи, кольца), внутриматочно (спирали), интраназально (спреи) и трансдермально (пластыри, гели).
   При оральном назначении всасываемые препараты подвергаются биотрансформации в печени, что заметно снижает их биологическую активность. Это в свою очередь предопределяет необходимость использования более высоких доз лекарственных средств, причем при их использовании отмечаются выраженные флюктуации концентрации Е2. При первичном прохождении вводимых гормонов через печень часть их подвергается биотрансформации с параллельным усилением образования триглицеридов, факторов свертывания, ангиотензиногена, половые стероидсвязывающих глобулинов, тироксинсвязывающего глобулина. Одновременно отмечается снижение синтеза желчных кислот и провоцируется образование камней в желчном пузыре.
   При парентеральном введении для достижения аналогичных терапевтических эффектов требуются меньшие дозы применяемых препаратов. Кроме того, на фоне их использования отмечаются менее выраженные пики корригируемых концентраций гормонов, в крови преобладает эстрадиол. Преимущества парентерального введения позволяют назначать гормональные препараты при заболеваниях печени (при отсутствии признаков печеночной недостаточности), поджелудочной железы, синдроме мальабсорбции, расстройствах гемокоагуляции, высоком риске венозных тромбозов, гипертриглицеридемии до и на фоне оральной гормональной терапии, гипертензии, гиперинсулинемии, повышенном риске холелитиаза, курении, мигренях, с целью снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе. Из парентеральных вариантов введения в клинической практике предпочтение все чаще отдается трансдермальному пути с использованием современных и достаточно удобных в применении пластырей и гелей.
   В последние годы альтернативой оральных гестагенов в составе ЗГТ является внутриматочная левоноргестрел-содержащая система "Мирена". Левоноргестрел, который равномерно выделяется непосредственно в полость матки в дозе 20 мкг в сутки, является производным 19-нортестостерона и оказывает мощный антипролиферативный эффект на эндометрий, вызывая выраженную децидуальную реакцию стромы и атрофию эпителия эндометрия. У женщин, использующих мирену, содержание левоноргестрела в эндометрии в 1000 раз выше, чем в крови, в результате чего происходит уменьшение концентрации рецепторов к эстрогенам и снижение его чувствительности к гормонам яичников. Локальное ежедневное выделение 20 мкг левоноргестрела надежно защищает эндометрий от гиперплазии. Дополнительные преимущества использования мирены в позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе – надежный контрацептивный эффект, а также отсутствие нежелательных системных эффектов гестагена.
   Тем не менее, несмотря на указанные преимущества, связанные с парентеральным (в особенности трансдермальным) введением гормонов, оральный вариант ЗГТ продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике. Во многом это объясняется простотой, дешевизной и, нередко, более высокой осведомленностью врачей и пациенток именно о пероральных препаратах. Вполне очевидно, что решение в пользу оральной ЗГТ принимается в случаях повышенной кожной чувствительности, делающей невозможным трансдермальное использование гормонов. В последние годы предпочтение отдается препаратам, наиболее приближенным по своему составу к естественным гормонам яичников, в состав которых в качестве эстрогена входит 17b-эстрадиол либо его эфиры, а гестаген представлен производным прогестерона. Это обеспечивает хорошую переносимость данных лекарственных средств и минимализирует возможные побочные эффекты. Например, в перименопаузе широко используются фемостон 1/10 и фемостон 2/10. В состав указанных лекарственных средств входят 17b-эстрадиол (1 или 2 мг) и дидрогестерон в дозе 10 мг. Данные препараты отличаются лишь дозой эстрогена, что позволяет корректировать терапию и индивидуально подбирать минимально эффективные дозы препарата. В постменопаузе используется комбинированный низкодозированный препарат "Фемостон" 1/5 (17b-эстрадиол – 1 мг и дидрогестерон – 5 мг).
   Кроме того, вопрос о предпочтительности при использовании ЗГТ тех или иных существующих путей введения гормонов (в том числе и перорального) на практике решается и с учетом пожеланий пациенток, которые исходят из удобства применения выбираемой лекарственной формы.
   Побочные эффекты ЗГТ:
   - нагрубание молочных желез,
   - снижение или повышение массы тела,
   - задержка жидкости, отеки,
   - холестаз,
   - головные боли.
   Противопоказанием для ЗГТ являются:
   - рак молочной железы и/или эндометрия, опухоли яичников,
   - тромбоз, тромбоэмболия в анамнезе,
   - маточное кровотечение неясного генеза,
   - тяжелые формы сахарного диабета,
   - тяжелая почечная или печеночная недостаточность.
   К относительным противопоказаниям относятся миома матки, эндометриоз, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе), излеченный рак яичников и шейки матки.
   Среди относительных противопоказаний в настоящее время выделены заболевания, при которых может быть использована парентеральная ЗГТ. К ним относятся заболевания печени и поджелудочной железы, мигрени, врожденная гипертриглицеридемия.
   Вопрос о длительности ЗГТ, оптимальной для профилактики ПМО, продолжает обсуждаться. Считается, что продолжительность этой терапии должна составлять 3–5 лет и начинать ее наиболее целесообразно в пременопаузе или в первые годы постменопаузы, т.е. в период ускоренной потери костной ткани вследствие угасания функции яичников. Выбор гормонального препарата всегда осуществляется индивидуально. У пациенток старшей возрастной группы следует проводить ЗГТ, снизив вдвое дозы препаратов: установлено, что у пожилых женщин и половинные дозы гормональных препаратов (1 мг эстрадиола) надежно защищают кости. В дальнейшем (после 60–65 лет), как правило, переходят на использование других групп препаратов, таких как бисфосфонаты или кальцитонин. В случае отсутствия менопаузальных симптомов препаратами выбора для лечения ПМО являются кальцитонин, бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.   

Клинические аспекты применения препаратов кальцитонина при ПМО
   
Как уже отмечалось, при ПМО в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костнопротективного эффекта эстрогенов на фоне их нарастающей абсолютной недостаточности. Это предполагает, что ЗГТ препаратами женских половых стероидов вполне обоснованно можно рассматривать как "первую линию" лечебных воздействий, направленных на обеспечение сохранности костной ткани в условиях гипоэстрогении. Необходимость назначения ЗГТ обосновывается еще и тем, что помимо костнопротективного действия ее использование: 1) обеспечивает купирование ранних (нейровегетативных и эмоционально-психических) проявлений КС; 2) предупреждает возникновение других поздних обменно-эндокринных нарушений, в частности атрофических изменений кожи и слизистых оболочек, а также заметно снижает риск развития атеросклероза и его осложнений. Таким образом, ЗГТ характеризуется широким спектром терапевтических воздействий, что расширяет показания к ее назначению у пациенток с КС. Тем не менее достаточно обширный список противопоказаний к использованию препаратов женских половых стероидов, их нежелательные побочные эффекты и как следствие плохая переносимость гормонального лечения у 10–20% пациенток на практике заметно ограничивают возможность использования ЗГТ. Это обосновывает необходимость использования альтернативных ЗГТ методов профилактики и терапии остеопороза у значительного числа лиц с ПМО.
   К первой линии терапии ПМО помимо ЗГТ относят препараты, преимущественно ингибирующие активность костной резорбции (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – СМЭР, бисфосфонаты, кальцитонин). Данные группы лекарственных средств, по данным многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, снижают частоту переломов у пациенток с ПМО. Вторая линия терапии включает лекарственные средства, стимулирующие костное формирование (фториды, паратиреоидный гормон, соматотропный гормон, анаболические стероиды, андрогены). В комплексной терапии остеопороза находят место также препараты кальция, витамина D (в особенности у пожилых лиц), оссеин-гидроксиапатитный комплекс, иприфлавон.
   История применения КТ для лечения остеопороза составляет более 30 лет. КТ представляет собой пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Четыре разновидности КТ нашли применение в клинической практике: свиньи, человека, лосося и угря. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил препарат КТ лосося. Синтетические КТ лосося и угря по биологической активности превосходят натуральный свиной и синтетический КТ человека в 20–40 раз.
   Основной механизм действия КТ при остеопорозе – торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластной активности и уменьшения количества остеокластов. По данным гистоморфометрических исследований, КТ уменьшает поверхности резорбции, не сокращая площадь костного формирования. КТ влияет на органический матрикс, подавляя распад коллагена, что проявляется уменьшением секреции оксипролина с мочой. Имеются данные о положительном действии КТ и на костеобразование. Установлено, что КТ стимулирует репаративные процессы при переломах костей. В экспериментальных исследованиях на животных было подтверждено анаболическое действие КТ на регенерацию хряща, синтез костного матрикса и рост кости. Некоторые исследователи полагают, что анаболический эффект КТ проявляется за счет его способности тормозить апоптоз остеоцитов и остеобластов.
   Лечебные формы КТ являются одними из наиболее эффективных альтернативных ЗГТ средств терапии ПМО. Так, метаанализ результатов 14 исследований по применению КТ для предупреждения новых переломов костей, проведенный Kanis и McCloskey, подтведил высокую эффективность препаратов КТ: по сравнению с контрольными группами частота переломов тел позвонков снижалась на 55%, а внепозвоночных переломов (шейки бедра, костей предплечья) – на 66%. Результаты многоцентрового плацебо-контролируемого 5-летнего исследования с большой статистической "мощностью", проводившегося в рамках проекта PROOF (Prevent Recurence of Osteoporotic Fractures), констатировали при сравнении с контрольной группой снижение частоты развития новых переломов костей на 37% на фоне применения 200 ед. КТ интраназально в ежедневном режиме. Сходные сообщения о высокой терапевтической эффективности КТ при профилактике переломов при ПМО приводятся и другими исследователями.
   Терапевтическая эффективность КТ доказывается и по критерию его влияния на МПКТ, оцениваемому с использованием прецизионных денситометрических методов. В целом ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что применение КТ в дозе 50–100 МЕ внутримышечно, подкожно или интраназально в сочетании с препаратами кальция повышало МПКТ в поясничном отделе позвоночника (LII–LIV) по сравнению с исходным уровнем на 1–3%, а по некоторым данным, даже на 8%.
   За это же время в контроль 8%. За это же время в контрольной группе женщин, принимавших только кальций, МПКТ уменьшалась на 3–6%. Интересно отметить, что даже относительно небольшой прирост МПКТ на фоне лечения КТ сопровождается существенным снижением частоты переломов. Это позволяет предположить, что костнопротективное действие КТ предопределяется не только его способностью обеспечивать стабилизацию или даже увеличение МПКТ, но, в большей степени, положительным влиянием на другие факторы, влияющие на качество кости (архитектоника, органический матрикс и др.).
   Подавление активности остеокластов и, следовательно, костной резорбции находит свое отражение в снижении под воздействием КТ маркеров костной резорбции в моче – пиридинолина, деоксипиридинолина, N-телопептидов коллагена, С-телопептидов коллагена I типа. Следует, однако, отметить, что подобные изменения отмечаются в основном в первые месяцы лечения и только у больных с высоким исходным обменом костной ткани. При этом в большинстве случаев наблюдается дозозависимость эффекта, т.е. при использовании большей дозы КТ уровень маркеров костной резорбции падает быстрее.
   В общем спектре терапевтических эффектов КТ важное место занимает его способность купировать острый болевой синдром, провоцируемый компрессионными переломами остеопоротически измененных позвонков. КТ обеспечивает анальгетический эффект, который, вероятно, связан: 1) с индуцируемым повышением уровня b-эндорфинов в крови; 2) с воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС; 3) с ингибирующим влиянием на чувствительность ноцицептивных рецепторов к местным альгогенным факторам (гистамину, серотонину, простагландинам, кининам, ацетилхолину и др.) и подавлением образования медиаторов, участвующих в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.). Выраженным анальгетическим эффектом обладают как парентеральные, так и интраназальные формы КТ. При интраназальном применении препарата снижение интенсивности боли, оцениваемое с помощью визуальной аналоговой шкалы или по уменьшению приема анальгетических средств, происходит уже к концу 1–2-й недели лечения. При циклических режимах применения КТ могут отмечаться рецидивы купированного болевого синдрома к концу двухмесячного перерыва в лечении.
   Отличительной характеристикой препаратов КТ является их безопасность и вполне удовлетворительная переносимость. Тем не менее к побочным эффектам относятся наблюдаемое у некоторых больных преходящее покраснение лица, диспепcические явления (тошнота, головная боль, крайне редко рвота и расстройство стула). При внутримышечном или подкожном введении может также отмечаться гиперемия и болезненность в месте инъекции, а при интраназальном применении – раздражение слизистой оболочки носа, чиханье и другие проявления ринита. При внутримышечном или подкожном введении частота побочных эффектов составляет 15–20%, а при интраназальном применении – в 1,5 раза реже. Следует, однако, отметить, что перечисленные симптомы редко (не более чем у 4–5% больных) приводят к отмене препарата.
   При длительном применении КТ лосося у 40–70% больных появляются специфические антитела, однако их наличие не обязательно ассоциируется с индукцией клинической резистентности. Тем не менее нейтрализующий эффект антител к КТ лосося все же может отмечаться у отдельных больных, главным образом при наличии высоких титров специфических антител. Перерывы в лечении могут способствовать восстановлению адекватной чувствительности специфических рецепторов к КТ.
   Характеризуя дозозависимость эффекта КТ, можно отметить, что наилучшие результаты регистрируются при применении суточных доз препарата, составляющих 200–400 МЕ, хотя стабилизирующее влияние на МПКТ наблюдается и при введении его более низких доз (50 МЕ) в сочетании с добавлением препаратов кальция. Сравнительные исследования двух форм КТ – интраназальной и парентеральной – подтвердило сопоставимость их влияния на МПКТ.
   Если костнопротективное влияние препаратов КТ на трабекулярные кости является доказанным, то для уточнения влияния терапии КТ на кортикальные участки костной ткани все еще требуются длительные проспективные исследования.
   Обобщая представленный материал об опыте применения КТ при терапии ПМО, можно заключить, что этот препарат показан пациенткам с выраженным остеопорозом и болевым синдромом при отсутствии признаков остеомаляции, гипокальциемии и почечнокаменной болезни.
   В соответствии с заключениями специалистов, участвовавших в программе PROOF, рекомендуется назначать интраназальную форму КТ в однократной суточной дозе 200 МЕ непрерывно в течение 3–5 лет. Допускается также возможность циклического применения КТ (чередование 2–3-месячных терапевтических курсов с 2–3-месячными перерывами в лечении), хотя эффективность прерывистого использования препарата все еще нуждается в подтверждении. Одновременно с КТ назначают кальций (500–1000 мг/сут) и по показаниям витамин D (200–400 МЕ/сут). КТ может быть использован для профилактики прогрессирующего разрежения костной ткани у больных с остеопенией. В таких случаях режимы применения препарата являются такими же, как и при лечении остеопороза, но суточная доза КТ может быть уменьшена до 100 МЕ.
   В настоящее время разработана таблетированная форма КТ, рассчитанная для перорального применения. Предварительные исследования эффектов KT лосося в таблетках на уровень маркеров костного ремоделирования указывает на наличие у тестированного препарата (в дозе 2,5 мг/сут) выраженного антирезорбтивного действия. Планируется организация многоцентровых плацебо-контролируемых исследований для оценки эффективности костнопротективного действия перорального препарата KT, оцениваемого по критериям предупреждения переломов и влиянию на денситометрические показатели, характеризующие динамику МПКТ.
   Таким образом, КТ сегодня рассматривается как достаточно эффективное средство лечения ПМО, причем у лиц c болевым синдромом, обусловленным выраженным остеопорозом, этот препарат является первой линией лечения. Снижение риска повторных переломов при применении КТ достигается за счет стабилизации МПКТ в позвоночнике и трабекулярных участках других костей. Этому же способствует обеспечиваемое КТ восстановление качества костной ткани, предопределяемое архитектоникой костных трабекул и биохимическими характеристиками минеральных и органических составляющих костного вещества. Выраженная костнопротективная активность КТ в сочетании с его безопасностью и хорошей переносимостью способствуeт тому, что этот препарат является одним из наиболее часто используемых при терапии ПМО. Более того, появление новых, более удобных в применении таблетированных пероральных форм KT еще более укрепляет его позиции как препарата выбора среди существующих средств терапии ПМО.



В начало
/media/consilium/04_09/702.shtml :: Wednesday, 19-Jan-2005 22:19:53 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster