Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 10/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

АКТУАЛЬНАЯ ЛЕКЦИЯ Ятрогенные поражения легких


Б.М.Корнев, Е.Н.Попова, Л.В.Козловская, В.В.Фомин

Кафедра терапии и профболезней (зав. – акад. РАМН проф. Н.А.Мухин) ММА им. И.М.Сеченова

Осложнениями лекарственной терапии (лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные заболевания, ятрогении) считаются новые побочные эффекты, возникающие при использовании лекарств в дозах, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний [1]. К побочному действию лекарственных средств (ЛС) относят разнообразные состояния, отличающиеся по патогенезу и являющиеся неспецифическими [2]. Так, они могут быть обусловлены преимущественно предрасположенностью организма, различными последствиями собственно фармакологического действия лекарств, своеобразием нервно-психических реакций больного. В понятие лекарственной болезни не включены патологические процессы, возникающие в связи с передозировкой лекарственных препаратов, выдачей или приемом по ошибке другого вещества [2].
   Впервые лекарственное поражение легких описано W.Osler в 1882 г. у больного с некардиогенным отеком легкого, развившимся в результате приема опиатов [3]. Впоследствии российский ученый Е.А.Аркин в 1901 г., наблюдая за системной реакцией (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.), появившейся у больного одновременно с кожной сыпью после втирания серно-ртутной мази, высказал предположение о том, что данный симптомокомплекс вызван воздействием ЛС, и впервые употребил термин "лекарственная болезнь". Большой вклад в изучение клиники и патогенеза лекарственной болезни внес Е.М.Тареев [4].
   В 1972 г. Rosenow представил перечень 19 терапевтических ЛС, вызывающих поражение легких, который постоянно пополняется и к настоящему времени включает более 150 ЛС [4]. Представления о легочной патологии лекарственного генеза расширились и в результате совершенствования клинико-инструментальных методов исследования обогатились новыми данными (табл. 1).
   Результаты мониторинговых исследований по изучению побочного действия лекарств, проводимых в США, показали, что около 25% всех госпитализаций связано с лекарственной болезненностью [4, 5]. При этом на долю поражений легких как побочного эффекта лекарств приходится до 10% всех ятрогенных осложнений [4–6]. По данным различных авторов, легочные заболевания, вызванные лекарствами, составляют в общей структуре внегоспитальной заболеваемости до 5%, а среди госпитализированных больных до 15% [6, 7]. Хотя побочные эффекты ЛС – неизбежный спутник медикаментозного лечения, их можно предупредить [8]. Однако симптомы лекарственного поражения легких неспецифичны и распознать лекарственную болезнь бывает сложно [9, 10].
   В недавних исследованиях показано, что главная причина таких эффектов – неосведомленность о них как врачей, так и больных [8, 9, 11]. Например, известные побочные эффекты кардиотропной терапии, несмотря на кардиоселективность препаратов, сходны с проявлениями бронхообструктивного синдрома [5, 6, 8, 11]. Кашель, усиление одышки у больных хроническими обструктивными болезнями легких расцениваются как обострение основного заболевания, особенно в тех случаях, когда больной уже принимал кардиотропную терапию. Очень затрудняет диагностику позднее проявление ятрогенных заболеваний, например фиброз легких, ассоциированный с длительным приемом блокаторов кальциевых каналов (кордарон, амиодарон, нитрофураны) [12–14]. Для исключения лекарственной причины поражения легких в таких случаях необходима морфологическая верификация диагноза, так как легочная диссеминация бывает рентгенологически неотличима от идиопатической формы фиброзирующего альвеолита [13, 15].   

Классификация легочных ятрогенных реакций
   
Большинство побочных эффектов можно отнести к двум типам [15, 16]. К побочным эффектам первого типа – самым частым – относят чрезмерные реакции на препарат [16]. Ко второму типу относят эффекты, не связанные с основным фармакологическим действием препарата. Они бывают неожиданными и часто довольно тяжелыми. Выделяют следующие варианты лекарственной болезни легких [2, 6, 13]:
   • Синдром нарушения дыхания
   • Легочная эозинофильная инфильтрация
   • Астма
   • Облитерирующий бронхиолит
   • Интерстициальный пневмонит
   • Некардиогенный отек легких
   • Легочные васкулопатии
   • Лекарственно-индуцированная системная красная волчанка
   • Плевральный выпот   

Патогенез лекарственного поражения легких
   
Высокая восприимчивость легких к лекарственному воздействию определяется анатомо-физиологическими особенностями, в первую очередь большим объемом микроциркуляторного русла, а также активным участием в метаболизме азотсодержащих субстанций, алкилировании, гидроксилировании, образовании свободных радикалов [17]. В патогенезе легочной ятрогении особое внимание уделяют свободнорадикальному повреждению из-за высокого кислородного потенциала в легком. Легкие метаболически активны и способны к поглощению, метаболическому изменению фармакологических средств и, следовательно, к концентрации токсических продуктов [18, 19]. Свободные радикалы напрямую и опосредованно участвуют в повреждении легочных структур, прогрессировании пневмосклероза [17]. Под воздействием препаратов и их метаболитов в легком нарушаются секреторные функции эпителия, альвеолярных макрофагов, что приводит к морфологическим изменениям по типу фосфолипидоза [12, 17, 20].
   Расстройства акта дыхания могут наступить при глубоком наркозе и возникают вследствие паралича дыхательного центра или бульбарных нарушений, что приводит снижению тонуса мышц мягкого неба, атонии и западанию языка, параличу голосовых связок, ларингоспазму [21, 22]. У таких больных развиваются гиперсаливация и регургитация, которые становятся причиной ателектазов [23] (вопросы острых отравлений, преднамеренных передозировок не рассматриваются).
   Связанные с ЛС реакции могут измениться с возрастом пациента или другими коморбидными условиями. Учитывая данные обстоятельства, можно выделить факторы риска побочных реакций лекарств [23, 24]:
   • возраст,
   • длительность приема,
   • дозы,
   • наследственная предрасположеность,
   • наличие других заболеваний.

Клиническая картина
   
Установление этиологического диагноза поражения легких, вызванного лекарствами, часто представляет трудности из-за отсутствия специфических клинических и морфологических признаков. Важный этап представляет сбор анамнеза, так как уже на этом этапе можно установить связь появления симптомов с приемом определенного препарата. Следует обратить внимание на сроки и дозы приема препаратов.
   Клинические проявления лекарственного поражения легких стереотипны и представлены одышкой при физической нагрузке или в покое, появлением малопродуктивного кашля, при тяжелом течении – приступов удушья, могут наблюдаться кровохарканье, боли при дыхании [24].
   При объективном обследовании могут обнаруживаться проявления лекарственной аллергии в виде сыпей. При тяжелой дыхательной недостаточности (некардиогенный отек легких, фиброзирующий альвеолит) наблюдается цианоз [25]. Больным с лекарственной астмой, как правило, свойственно развитие вазомоторного ринита, приступов бронхиальной обструкции вплоть до астматического состояния. Симптомы бронхиальной астмы обычно купируются при отмене препарата, но могут и персистировать, особенно в случае приема препарата на фоне гиперреактивности бронхов [26].
   Аускультативная картина зависит от варианта лекарственной легочной патологии. При бронхиальной обструкции (астма, облитерирующий бронхиолит) выслушиваются жесткое дыхание, сухие хрипы. При фиброзирующем альвеолите в базальных отделах легких выслушивается нежная крепитация. При развитии волчаночноподобного синдрома возможно появление шума трения плевры вследствие плеврита [23, 24, 27].
   При рентгенологическом исследовании обнаруживают изменения, типичные для того или иного варианта поражения легких. Выраженность рентгенологических изменений коррелирует с тяжестью дыхательных нарушений. Могут обнаруживаться усиление легочного рисунка, летучие эозинофильные инфильтраты, симптом "матового стекла", эмфизема, пневмосклероз [25, 27]. Особенностью интерстициального фиброза в легких является множественная пневмониеподобная инфильтрация. Для подтверждения диагноза необходима биопсия легких [2, 10, 18]. Так как токсические реакции, вызванные лекарствами, значительно усугубляют течение предшествующего заболевания легких, больным при лечении основного заболевания во избежание прогрессирования легочной патологии необходимо назначать селективные препараты [16, 25, 26]. Исследование функции внешнего дыхания регистрирует нарушения по обструктивному или смешанному типу [16, 28]. При бронхиальной астме обнаруживается снижение показателей ПОС 1 с, при интерстициальном фиброзе – снижение преимущественно форсированной жизненной емкости легких. Как правило, показатели функции внешнего дыхания увеличиваются при отмене препарата [22, 29].   

Дифференциальный диагноз
   
Основным диагностическим критерием лекарственного поражения легких является зависимость возникновения симптомов с приемом ЛС. Лекарственный легочный интерстициальный фиброз имеет сходную рентгенологическую семиотику с широким кругом заболеваний, характеризующихся легочной диссеминацией: идиопатический фиброзирующий альвеолит, опухоль легкого. Компьютерная томография не всегда позволяет установить диагноз, поэтому в ряде случаев необходима морфологическая верификация методом биопсии легкого. Значительные трудности представляет дифференциальный диагноз с пневмонией, особенно при ее атипичном течении. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с туберкулезом, что обосновывает необходимость проведения тестов на микобактериальную инфекцию. Туберкулиновые пробы могут быть неинформативны, особенно у больных, получавших иммуносупрессивную терапию.   

Общие принципы лечения
   
Лечение лекарственного поражения легких зависит от клинической формы и варианта заболевания. Методы лечения включают прекращение приема препарата, фармакотерапию и десенсибилизацию. Последняя используется редко, в основном для больных с непереносимостью аспирина.
   Повышению эффективности терапии способствует обучение пациентов [5, 23]. Больных необходимо информировать о возможных побочных эффектах терапии основного заболевания и способах первой помощи при появлении аллергических реакций на препарат. Больные должны фиксировать режим приема ЛС и своевременно информировать врача о лекарственной непереносимости.
   Элиминация этиологического фактора является основным условием лечения при всех формах лекарственных поражений легких [30]. В целом необходимо избегать приема новых препаратов, высокоаллергенных средств, особенно больным с аллергической предрасположенностью. Больной должен знать о лекарственной непереносимости у родственников. Тщательный сбор аллергологического анамнеза позволит избежать возможных побочных реакций на лекарства со стороны легких [22, 24].
   Препаратами выбора являются кортикостероиды, режим введения которых определяется тяжестью течения болезни [13]. Лечение центрального паралича дыхательного центра проводится в общепринятом режиме респираторной реанимации.   

Легочные лекарственные эозинофилии
   
Лекарственные легочные эозинофилии могут развиваться после приема любых лекарственных препаратов, чаще всего нитрофуранов, сульфаниламидов, пенициллинов, хлоридамида, тиазидовых диуретиков, трициклических антидепрессантов, гидралазина, изониазида, аминосалициловой кислоты, препаратов золота и др. (табл. 2) [31].
   Через некоторое время (в среднем от 2 ч до 10 сут) после приема препарата появляются лихорадка, озноб, сухой кашель, одышка, боли в груди, крапивница, артралгии, гипотензия, очаговые тени или ограниченное затемнение легочных полей, иногда плевральный выпот с большим количеством эозинофилов, в периферической крови – увеличение уровня эозинофилов [32].
   Острые аллергические реакции в виде лихорадки, озноба, потоотделения наблюдаются уже при начальном введении цисплатина, блеомицина, метатрексата. Метатрексат-индуцированное поражение легких влечет за собой аллергическую реакцию и приблизительно у половины пациентов не зависит от дозы [33].
   При изучении анамнеза определяется четкая зависимость с приемом препарата. При рентгенологическом исследовании обнаруживаются "летучие" инфильтраты, а также признаки пневмонита и плеврального выпота [34]. В периферической крови выявляется эозинофилия. При исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживается увеличение содержания эозинофилов, в ткани легкого – гранулематозное поражение.
   Прогноз благоприятный, отмены препарата достаточно для выздоровления.
   При дифференциальном диагнозе следует отличать легочную эозинофильную инфильтрацию от кратковременной аллергии, при затяжном течении – от экзогенного аллергического альвеолита.   

Лекарственная бронхиальная астма
   
Бронхоспазм и гиперреактивность дыхательных путей возникают при приеме разнообразных ЛС (табл. 3): пенициллина и его аналогов, b-блокаторов, антагонистов кальциевых каналов, аспирина, нестероидных противовоспалительных средств и т.д. [35]. b-Блокаторы и антагонисты кальциевых каналов, даже кардиоселективные, могут стимулировать бронхоспазм, если применяются парентерально или в больших дозировках [36]. Метахолин, неостигмин или сукцинилхолин имеют холинергические свойства и могут также вызывать бронхоспазм за счет нарушения баланса между холинергическим и адренергическим иннервированием дыхательных путей.
   В патогенезе бронхоспазма при приеме аспирина и противовоспалительных лекарств ведущее значение имеют блокада ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и активация "шунтирующего" липоксигеназного пути с образованием лейкотриенов LT C4, LT D4 и LT E4 (комплекс "медленно реагирующей субстанции анафилаксии"), а также наследственная предрасположенность (носительство HLA B35) [37].
   Аспирин вызывает триаду симптомов в виде астмы, полипоза носа, гиперчувствительной реакции на препарат [38]. Первые проявления вазомоторного ринита сопровождаются водянистыми выделениями из носа, в последующем присоединяются полипы в носу, и большинство больных с реакцией на ацетилсалициловую кислоту с 20–30-летнего возраста демонстрируют развернутую картину астмы. Такие симптомы, как чиханье, отек слизистой оболочки носа, покраснение лица, диспепсия, появляются через 2 ч после приема аспирина [16, 18].
   У 3–20% больных ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) вызывают сухой ночной кашель и бронхиальную обструкцию, что требует прекращения лечения. Индуцированный лекарствами кашлевой синдром может появляться достаточно быстро уже после нескольких приемов препарата. Но встречается и медленное его развитие – от нескольких месяцев до года [22]. После отмены лечения кашель прекращается в течение 10 дней.
   Патогенез АПФ-индуцированного кашля до настоящего времени недостаточно изучен. Известно, что АПФ участвует в метаболизме кининов и субстанции Р. В результате снижения активности АПФ под воздействием лекарств увеличивается концентрация кининов и субстанции Р, раздражающих слизистую оболочку бронхов и обладающих свойствами вазоконстрикции. Другое объяснение заключается в активации обмена арахидоновой кислоты и увеличении концентрации ее метаболитов. Прекращения терапии обычно бывает достаточно для купирования побочного эффекта. У больных с хорошим ответом на препараты, ингибирующие активность АПФ, следует ориентироваться на выбор блокаторов АПФ-рецепторов, не влияющих на обмен кининов.
   Бронхоспазм при вдыхании бронхолитиков, особенно аэрозолей натрия кромогликата, беклометазона, адренергическиех средств, относится к категории казуистики. Возможно, такой побочный эффект препарата обусловлен прямым раздражающим действием на дыхательные пути, в том числе за счет способа доставки и содержания в составе ингалятора этанола. Введение высоких доз b-адреномиметиков ингаляторно иногда вызывает парадоксальную b-адренергическую блокаду.
   Приступы удушья осложняют введение простагландинов, которые используются в акушерстве и гинекологии для прерывания беременности (мифепристон). Контрастные вещества, вводимые внутривенно, вызывают поражение легких по типу облитерирующего бронхиолита.
   Традиционная терапия включает отмену лекарственного средства. В случае развития побочной реакции на аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты возможна десенсибилизация. В лечении лекарственной астмы используются кортикостероиды, ингибиторы лейкотриенов и их рецепторов и др.   

Облитерирующий бронхиолит
   Облитерирующий бронхиолит (ОБ),
называемый также "болезнью малых дыхательных путей", или ОБ с организующейся пневмонией (ОБОП), описан поначалу как самостоятельное заболевание [16, 39]. В настоящее время известно, что ОБОП может развиваться как осложнение широкого круга лекарственных и токсических воздействий [25, 29, 40]. Среди причин ОБОП известны нитрофураны, сульфаниламиды, пенициллины, аспирация минеральных масел, наркотики, цитостатики, соли золота; 25% лекарственного ОБОП приходится на амиодароновую токсичность [29, 41]. Появляется все больше данных о легочной токсичности препаратов, регулирующих липидный обмен, в частности симвастатина. Статины вызывают изменения в легких по типу фосфолипидоза. Морфологическая картина легочных поражений, вызванных статинами, имеет сходство с вариантами интерстициальной пневмонии с ОБ [42]. Высокая иммуногенность статинов приводит к развитию системных поражений, и у больных помимо легочных нарушений появляются признаки волчаночноподобного синдрома и псевдополимиозита [43].
   Основным морфологическим субстратом бронхиолитов является продуктивное воспаление с повреждением эпителия, разрастанием в респираторных бронхиолах и альвеолах грануляционной ткани, формированием в альвеолах и бронхиолах фибротических масс – телец Массона [16, 39]. Клинически у таких больных обнаруживается смешанный тип дыхательных нарушений, в том числе с преобладанием рестрикции. В патогенезе ОБ важное значение отводят нарушениям межклеточных взаимодействий на территории как бронхиального дерева, так и легочного интерстиция. Установлена роль нейтрофилов как источников свободных радикалов, считающихся ведущими в развитии повреждения и бронхоконстрикции. Так как при ОБОП развивается бронхиальная обструкция, в схемах лечения обязательно необходимо использовать ингаляторные или системные стероиды, бронхолитики, муколитики, антиоксиданты.   

Таблица 1. Препараты, вызывающие поражение органов дыхания

Антибиотики

Кардиотропные

Амфотерицин В

Амиодарон

Изониазид

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Нитрофураны

Антикоагулянты

Стрептомицин

b-Блокаторы

Сульфасалазин

Гидралазин

Тетрациклин

Гидрохлортиазид

Этамбутол

Дипиридамол

Антикоагулянты, антиаритмики, антидепрессанты

Протамин

Карбамазепин

Токаинамид

Фенотиазид

Флекаинид

Хлордиазопероксид

Химиотерапевтические и иммуносупрессивные

Противовоспалительные

Блеомицин

Аспирин

Бусульфан

Метатрексат

Мелфалан

Пеницилламин

Тамоксифен

Соли золота

Хлорамбуцил

Цитостатики

Циклоспорин А

Азатиоприн

Этопозид

6-меркаптопурин

Прокарбазин

Гемцитабин

Наркотические

Метотрексат

Анксиолитики

Флюдарабин

Героин

Препараты, модифицирующие иммунный ответ

Кокаин

Гранулоцит-макрофагколониестимулирующий фактор

Метадон

Интерферон

Метилфенидат

Интерлейкин-2

Наркотические анальгетики

Фактор некроза опухолей

Седативные

 

Различные группы

 

b2-Агонисты (тербуталин, ритордин)

 

Бромкриптин

 

Дантролен

 

Ингибиторы аппетита

 

Метизергин

 

Минеральные масла

 

Токолитики

 

Триптофан

Таблица 2. Легочная гиперэозинофильная реакция

ЛС

Режим введения и сроки приема до развития побочных эффектов

Терапия

Изониазид

п/о

Отмена ЛС

Нитрофурантоин

п/о в течение часов, дней после начала приема
Положительная рентгенологическая динамика через 48 ч после отмены лекарственного средства

 

Парааминосалициловая кислота

п/о, спустя 3–4 нед после начала приема

 

Пенициллин

Парентерально, несколько часов, дней, через неделю после начала приема

При тяжелом течении –

Сульфаниламиды

п/о, местно, через 5–7 дней после начала приема

кортикостероиды в/в,

Тетрациклин

п/о, побочные эффекты встречаются редко

преднизолон до 300 мг

Азатиоприн

п/о, побочные эффекты через 1 год

ежедневно

Метатрексат

п/о, в/в, токсичность при приеме 20 мг в неделю

до купирования

 

Тяжелая токсичность при остром лимфоцитарном лейкозе

симптомов, затем внутрь

b-Адренергический

п/о, после месячного приема

в течение 10 дней

антагонист пропранолол

Редкие случаи

по 15 мг

Карбамазепин

п/о, после приема в течение 1–3 мес

 

Хлорпропамид

Кожная сыпь

 

Редкие случаи

 

Кромолин

Аэрозоль, дни или недели приема

 

Редкие сообщения; ассоциировано с наличием астмы

 

Дифенилгидантоин

п/о

 

Редкие случаи

 

Соли золота

Парентерально – месяцы приема, побочный эффект при накоплении 400–800 мг

 

Гидрохлортиазид

п/о

 

Редкие случаи

 

Имипрамин

п/о, дни – недели приема

 

Редкие случаи

 

НПВС (ибупрофен,

п/о, недели приема

 

индометацин, вольтарен)

Постепенное улучшение после отмены препарата

 

Примечание. п/о – пероральный прием, в/в –внутривенный прием.

Таблица 3. Бронхообструктивный синдром лекарственного генеза

ЛС

Механизм

Схемы терапии

Ацетилсалициловая кислота

п/о

Отмена лекарственного средства

НПВС

Бронхоспазм у 5–10% астматиков, даже если входит в состав пищевых продуктов

При тяжелом течении – кортикостероиды в/в, преднизолон до 300 мг ежедневно до

Химиотерапевтические средства

п/о, в/м

купирования симптомов, затем

(аспарагиназа, ципластин)

 

внутрь в течение 10 дней по 15 мг

Неселективные и селективные b-блокаторы

п/о, в/в; дозозависимость; пути введения; у пациентов

 

и антагонисты кальция

с обструктивной болезнью легких кардиоселективные

 

Холинергические агонисты (метахолин)

средства теряют избирательность с более высокой дозой

 

Нервно-мышечные блокаторы

в/в, в/м; дозозависимость

Искусственная вентиляция легких;

(d-тубокурарин, сукцинилхолин, атракуриум)

 

в/в кортикостероиды по 180 мг

 

в сутки до купирования симптомов

 

Препараты антихолинэстеразы (неостигмин)

п/о, в/м; дозозависимость; тяжесть реакции

Антагонисты антихолинэстеразы

 

обусловлена путями введения; у восприимчивых

(пралидоксим)

 

пациентов увеличивают холинергические влияния

 

Простагландин

Внутриматочный и в/в, в/м; бронхоспазм у астматиков

в/в кортикостероиды по 180 мг в сутки до купирования симптомов Бронхолитические средства(м-холинолитики, b2-агонисты через небулайзер)

D-пеницилламин

п/о; определенной зависимости от дозы нет;облитерирующий бронхиолит у редких пациентов с ревматоидным артритом

 

Пенициллин

Не зависит от пути введения, не зависит от дозы IgE-обусловленный бронхоспазм

 

Примечание. п/о – перорально; в/в – применяемый внутривенно; в/м – применяемый внутримышечно, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства.

Таблица 4. Некардиогенный отек легких

ЛС

Механизм

Период до начала клинических проявлений

Терапия

Опиатные производные или

Передозировка в/в или п/о

До нескольких часов

Отмена препарата

аналоги (героин, морфий,

Высвобождение гистамина

 

Эвакуация желудочного

метадон, D-пропоксифен)

Повреждение эндотелия

 

содержимого O2

Ацетилсалициловая кислота

Передозировка случайная или

В течение часа

Искусственная вентиляция легких

 

умышленная, серологические

 

уровни >45 mg/dl

 

Дезинтоксикационные средства

Хлордиазопероксид

в/в или п/о передозировка таблеток

 

Симтоматическая терапия

Колхицин

Передозировка п/о (150 мг)

В течение 24 ч после

 

передозировки

 

Протамин

Дозозависимость не ясна в/в

До нескольких часов

 

Цитозин арабинозид

У пациентов с острым лейкозом;

До 30 дней от введения

 

не ясна дозозависимость

последней дозы

 

Токолитики

п/о или в/в дозозависимость

До 24 ч

 

Амфотерицин В (ассоциировано с переливанием лейкоцитной массы)

в/в не зависит от дозы

При нейтропении сразу или вскоре после переливаний лейкоцитной массы (amphotericin-индуцированный лизис перелитых клеток и вторичное повреждение легкого)

 

Примечание. п/о – перорально; в/в – внутривенно.

Таблица 5. Тромбоэмболия легочной артерии, легочная гипертензия

ЛС

Механизм, режим введения

Терапия

Оральные контрацептивы (эстрогены, прогестероны)

п/о, в/в, локальный дозозависимый

Отмена лекарственного средства Антикоагулянты

Внутривенная жирная эмульсия

Микротромбоэмболия, респираторный дистресс-синдром

Отмена средства

Нелекарственные средства: тальк, крахмал, сода, вата и т.д

в/в

ИВЛ, кортикостероиды в/в по 180 мг до купирования симптомов

Адренергические носовые распыления

Годы употребления

Отмена лекарственного средства

Гестагены, прогестин

в/в, п/о, местно; дозозависимость не изучена; побочные эффекты – через несколько недель

 

Протамин

в/в; дозозависимости нет

Дезинтоксикационная терапия

Примечание. п/о – перорально; в/в – применяемый внутривенно.

Таблица 6. Дифференциальный диагноз лекарственной и спонтанной СКВ

Клиника

СКВ

Лекарственная СКВ

Возраст

20–40

50

Женщины/мужчины

9:1

1:1

Раса

Любая

Не чернокожие

Тип ацетилирования

Быстрые и медленные

Быстрые

Артриты, %

90

95

Плевроперикардит, %

50

50

Гепатомегалия, %

25

25

Поражения кожи, %

74

10–20

Поражение почек, %

53

5

Поражение ЦНС, %

32

0

Антинуклеарный фактор, %

95

Редко

LE-клетки, %

90

Отсутствуют

Комплемент

Снижен

Норма

Иммунные комплексы

Повышены

Норма

Таблица 7. Интерстициальный пневмонит/фиброз

ЛС

Режим введения

Особенности течения

Терапия

Азатиоприн

п/о до 1,5–24 мес

 

Прекратить прием

Блеомицин

Парентерально

Увеличивается риск с возрастом,

 

Зависимость от дозы (450 мг)

хронической обструктивной болезнью

 

Бусульфан

п/о, доза >600 мг

легких, облучением легких, использованием

 

Хлорамбуцил

п/о >2 г

в протоколах комбинированной

 

Циклофосфамид

в/в, п/о, прием 40–250, месяцы, годы

химиотерапии, кислорода

 

Мелфалан

п/о, длительно, годы

 

Митомицин

в/в недели, месяцы, не зависит от дозы

 

Радиация

Зависимость от дозы и продолжительности

Ограниченный областью радиации

Искусственное дыхание

 

воздействия 4000 Gy

медленно прогрессирующий фиброз

 

Радиоактивный йод

Годы лечения

 

Адренергический назальный спрей

Годы злоупотребления

 

Прекратить прием Назначение кортикостероидов

Амиодарон

п/о, зависимость от дозы >400 мг/день

Возможно, вызывают легочную

 

в течение месяцев

и системную болезнь накопления

 

Карбамазепин

п/о, месяцы, годы употребления

липидов и вторичное воспаление

 

Кромолин

Аэрозоль, длительное употребление

 

Дифенил

п/о, месяцы, годы приема

 

D-пеницилламин

п/о, прием в течение 2–3 лет

 

Нитрофураны

п/о, зависимость от дозы в диапазоне

 

25–50 мг/день от 6 мес до 7 лет

 

Кислород

Несколько месяцев

Свободнорадикальное повреждение легких

Соблюдение режима вентиляции O2

Фенилбутазон

п/о

Пневмосклероз редко

Прекратить прием

Примечание. п/о – пероральный; в/в – внутривенно.

Некардиогенный отек легких
   
Некардиогенный отек легких проявляется острым респираторным дистресс-синдромом уже через несколько часов после введения препарата (табл. 4). В основе патогенеза болезни лежит повреждение легочного эндотелия с увеличением сосудистой проницаемости. Общими клиническими симптомами отека легких являются одышка, двусторонняя легочная инфильтрация, размеры сердца при этом не меняются. Высокий риск некардиогенного отека легких наблюдается при приеме героина, наркотических анальгетиков (морфина, меперидина, метадона) [43], вдыхании кокаина, местном применении анестетиков – орофарингеальных аппликациях лидокаина. Также отек легких развивается при приеме салицилатов. Вероятность его выше при хроническом их использовании, когда больные увеличивают дозу для купирования мышечно-суставного синдрома. К факторам риска относятся пожилой возраст, длительный анамнез курения. Интоксикация салицилатами сопровождается потерей сознания, метаболическими нарушениями, лихорадкой. Известно, что отек легких возможен при передозировке аспирина. Тяжесть побочных эффектов не зависит от концентрации препарата в крови [44].
   При лечении цитостатиками отек легких, по некоторым данным, возникает у 20% больных. Введение блеомицина, циклофосфана, изофосфамида, метатрексата интратрахеально приводит к развитию лекарственных осложнений в течение 1 мес лечения.
   Среди более редких причин отека легких известны диуретики. В патогенезе побочных эффектов терапии диуретиками участвуют реакции гиперчувствительности. Заболевание проявляется остро, уже через 20–60 мин при системном введении. Появляются кашель, одышка, боли в грудной клетке, повышение или падение уровня артериального давления (АД), в легких выслушиваюся мелкопузырчатые хрипы, цианоз, реже – лихорадка. Прогноз при отеке легких, вызванном диуретиками, благоприятный, заболевание достаточно быстро купируется при отмене препарата.
   При приеме токолитиков частота отека легких невелика. Факторами риска являются:
   • перегрузка парентеральным введением растворов,
   • многоплодная беременность,
   • анемия, лечение стероидами с целью ускорения созревания плода и нестабильная гемодинамика у матери.
   Данные обстоятельства снижают периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к задержке жидкости в периферическом сосудистом русле легких.
   Тактика ведения больных с некардиогенным отеком легких основана на принципах ведения неотложных состояний (см. табл. 4).

Легочные лекарственные васкулопатии
   
Выделяют 3 типа легочных сосудистых нарушений, вызванных лекарствами: легочная гипертензия, тромбоэмболическая болезнь, легочное кровотечение.
   Легочная гипертензия определяется как повышение среднего давления в легочной артерии на 5–10 мм рт. ст. выше нормальных показателей (9–18 мм рт. ст.). С середины 50-х годов 20-го столетия в Европе наблюдается рост заболеваемости легочной гипертензией, что было связано с бесконтрольным приемом препаратов, угнетающих аппетит, злоупотреблением наркотиками [42]. Типичными морфологическими проявлениями при лекарственной легочной гипертензии являются плексиформные сосудистые сплетения, расположенные на плевре и легких и образованные расширенными ветвями сосудов с тонкими стенками, состоящими из одиночной эластической мембраны. Клиническая картина представлена головокружениями с обмороками, сердцебиениями, кашлем и кровохарканьем. Заболевание протекает тяжело, прогноз неблагоприятный.
   Тромбоэмболическая болезнь (тромбоэмболия легочной артерии) возникает при использовании оральных контрацептивов (табл. 5) вследствие эстрогензависимого влияния на печеночный метаболизм факторов свертывания. Показано, что тромбоэмболические осложнения чаще развиваются при приеме оральных контрацептивов III поколения, содержащих в составе прогестина дезогестрел или гестоген. Предрасположенность к тромбозам сосудов легких у женщин, принимающих контрацептивы, в том числе и с заместительной целью, возрастает в течение первых лет приема, в климактерический период, при ожирении, курении, венозной болезни нижних конечностей, при наследственной предрасположенности к тромбофилии.
   Легочный эмболический синдром также встречается у больных героиновой наркоманией из-за инородных тел, содержащихся в разбавителях наркотика или для его фильтрования перед внутривенным введением (тальк, лактоза, сода, крахмал и т.п.). Облитерация легочного сосуда происходит как за счет эмболии инородными телами, так и в результате гранулематозной реакции на инородное тело [16].
   Другой источник индуцированных эмболических явлений – введение маслосодержащих средств, контрастов для лимфангиографии. Это приводит к широко распространенным окклюзиям легочных капилляров каплями липида от 24 до 48 ч после введения [8]. Подобная реакция иногда следует за использованием жирных эмульсий, применяемых внутривенно для парентерального питания и в неонаталогии.
   Из неинвазивных и вместе с тем высокоинформативных способов исследования при подозрении на тромбоэмболию легочной артерии рекомендуется проведение спиральной компьютерной томографии легких, ультразвукового исследования вен нижних конечностей с компрессией. У больных с риском тромбоэмболических осложнений, в особенности в условиях ятрогенного риска, необходимы мониторирование состояния легочной перфузии, контроль коагулограммы с определением в плазме концентрации Д-димера.
   Легочное кровотечение может быть осложнением системной антикоагулянтной терапии, обычно при передозировке всех типов антикоагулянтов, в том числе и низкомолекулярных гепаринов. Частыми осложнениями такого лечения являются острая легочная эмболия и образование инфаркта. Реже легочное кровотечение встречается в результате терапии другими лекарственными средствами: нитрофуранами, D-пеницилламинами. Легочное кровотечение при лечении цитостатиками связано с развитием лекарственно-обусловленного легочно-почечного синдрома по типу синдрома Гудпасчера.   

Лекарственно-индуцированная системная красная волчанка
   
Среди причин волчаночноподобного синдрома известно большое количество препаратов. Патогенез лекарственной системной красной волчанки (СКВ) до настоящего времени изучен недостаточно. Клиническо-лабораторный синдром, вызванный этими средствами, имеет сходство с СКВ – артралгии, миалгии, полисерозит, кожные изменения, анемия, ускоренная СОЭ, поражение почек. Легкие при лекарственной СКВ занимают позиции органа-мишени. Поражение органов дыхания диагностируется у 50–75% больных с лекарственной СКВ и вносит основной вклад в клиническую тяжесть болезни.   

Клиническая картина
   
Лекарственное поражение легких представлено плевральным выпотом без плевральных болей, множественной инфильтрацией, пневмонитом. В отличие от спонтанной волчанки лекарственная СКВ развивается с одинаковой частотой у женщин и мужчин (табл. 6). Лекарственная СКВ отличается от спонтанной формы заболевания отсутствием типичных для LE-клеток. Поражения кожи в виде дискоидной эритемы, неврологическая симптоматика, почечная патология при лекарственной волчанке встречаются редко.
   Приблизительно у 50% пациентов, употребляющих прокаинамид, в течение 2 мес могут появиться антиядерные антитела. Больные жалуются на плевральную боль, у 10% развиваются плевральные выпоты, рентгенологически – симптом "матового стекла", интерстициальный фиброз. Прекращение использования прокаинамида обычно сопровождается исчезновением симптомов в течение нескольких недель. В редких случаях активность заболевания сохраняется в течение длительного времени после прекращения приема препарата.
   Лекарственный синдром волчанки при приеме гидралазина встречается после длительной терапии относительно высокими суточными дозами, т.е. более 3 мес, со средней суточной дозой от 300 до 400 мг в день. Хотя приблизительно у 50% обнаруживаются положительные антиядерные антитела, развернутая картина СКВ регистрируется не более чем в 5%. В целом элементы гидралазин-индуцированного легочного синдрома отмечаются приблизительно у 25% больных. Отличительная особенность гидралазин-индуцированной волчанки – то, что проявления могут сохраниться в течение месяцев или лет после прекращения использования ЛС.   

Интерстициальный пневмонит (фиброзирующий альвеолит)
   
Интерстициальное поражение легких по типу фиброзирующего альвеолита, в особенности при остром начале, напоминает некардиогенный отек легких. Хроническое течение сходно с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Наблюдаются прогрессирующий кашель, одышка, рентгенологически – типичная для интерстициальной болезни легких картина усиления и деформации легочного рисунка с участками "матового стекла". Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный и сопровождается некардиогенным отеком легких. Классическим примером интерстициального легочного фиброза лекарственного генеза является пневмонит, вызванный блеомицином. Помимо того, многие цитостатики, нитрофураны, амиодарон вызывают интерстициальный фиброз (табл. 7).
   Интерстициальный пневмонит – общая модель повреждения, с которым сталкиваются при развитии лекарственной легочной болезни. ЛС или их метаболиты повреждают эндотелий, эпителиальные структуры, легочный интерстиций. Цитотоксические реакции индуцируют воспаление, что характеризуется накоплением макрофагов, лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток, в том числе с фиброгенной активностью. В результате в легких накапливаются патологические типы коллагена, развиваются склероз и ремоделирование легочной ткани.
   Морфологически при лекарственной интерстициальной болезни легких изменения подобны различным формам идиопатических интерстициальных пневмоний и могут содержать элементы обычной интерстициальной пневмонии, в том числе и "сотового легкого". Так как иммуновоспалительные реакции не прекращаются и после отмены препарата, то заболевание характеризуется прогрессирующим течением. В таких случаях даже прекращение приема ЛС не позволяет купировать клиническую активность болезни.   

Плевральный выпот
   
Ведущими причинами плеврального выпота являются злокачественные новообразования, туберкулез, пневмония и эмболия ветвей легочной артерии. На долю плевральных выпотов, вызванных лекарствами, приходится лишь небольшая часть заболеваний плевры. После прекращения приема препарата наблюдается рассасывание выпота, что служит важным дифференциально-диагностическом признаком лекарственной болезни, особенно когда причину плевральной реакции установить не удается.
   Плевральный выпот формируется при приеме следующих препаратов:
   Фурадонин
   Дантролен
   Метизергин
   Бромкриптин
   Прокарбазин
   Метатрексат
   Практолол
   Нитрофураны до настоящего времени широко используются в лечении инфекции мочевыводящих путей. Механизмы побочных эффектов недостаточно изучены. Как при волчаночном синдроме, предполагают аутоиммунные нарушения, аллергические процессы. Большинство авторов, описывающих лекарственную болезнь, вызванную нитрофуранами, свидетельствуют об остром течении заболевания с ознобом, лихорадкой, кашлем и одышкой. Особенностью лекарственного поражения, вызванного нитрофуранами, является латентный период в течение 2–3 нед между началом приема препаратов и развернутой картиной болезни. Рентгенологически у больных обнаруживается инфильтрация в легких, и у трети больных плевральный выпот сопровождается очаговыми изменениями в легких. Иногда плевральный выпот образуется и при отсутствии инфильтрации. В острый период заболевания отмечается эозинофилия, лимфопения. В плевральной жидкости также отмечается эозинофилия (до 17%). Выпот чаще бывает транссудатом, но при некоторых формах плевральной реакции (например, воздействие датролена) – экссудатом с невысокой активностью амилазы. При отмене препарата в течение недели наблюдается улучшение состояния, исчезновение выпота.   

Литература
1. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных с здоровьем. Десятый пересмотр. Женева, 1995.
2. Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В.В.Серова, М.А.Пальцева. М.: Медицина, 1998.
3. Ослер
4. Тареев
5. Rosenow EC. Dis Mon 1994; 40: 253–310.
6. Dormann H, Muth-Selbach U, Krebs S et al. Drug Safety 2000; 22 (2): 161–8.
7. Martys CR. Br Med J 1979; 2: 1194.
8. Food and Drug Administration. Washington, DC: National Archives and Record Administration 1994; 59 (161): 43234–52.
9. K Marcellino and WN. Kelly Potential Risks and Prevention, Part 3. Am J Health-Syst Pharm 2001; 58 (15): 1399–412.
10. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239–45.
11. Bates DW, Miller EB, Cullen DJ et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2553–60.
12. McEvoy GK, ed. AHFS drug information 98. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 1998.
13. Marcellino K. Minimising Damage of Amiodarone-Induced Pulmonary Toxicity Drug Ther Perspect. 1998; 12 (12): 14–6.
14. Stahlmann R, Lode H. In: Andriole VT, ed. The Quinolones. San Diego: Academic Press, 1998; 369–414.
15. Kanji Z, Pharm D. Amiodarone-Induced Pulmonary Toxicity Pharmacotherapy 1999; 9 (12): 1463–6.
16. Leff A. R. Pulmonary and critical care pharmacology and therapeutics. 1996; 695–723.
17. Robbins pathologic basis of disease. 6th ed. Cotran RS, Kumar V, Collins T. p. 697–756.
18. Fishman AL. Pulmonary disease and disorders. ed., 1999.
19. Ozkan NO, Dweik RO. Clev Clin J Med 2001; 68 (9): 782–95.
20. Bedrossian C. Semin Resp Med 1982; 4: 98.
21. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. СПб.: Невский Диалект, 2002.
22. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Корнев Б.М., Попова Е.Н. Ятрогенные поражения легких. В кн.: Клинические разборы. М.: Русский врач, 2004.
23. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М.: Медицина, 2000.
24. Корнев Б.М., Попова Е.Н.Поражения органов дыхания, вызванные лекарствами. В кн.: Рациональная фармакология и фармакотерапия. Литтерра. 2004; с. 500–21.
25. Beth L, Brogan MD, Nancy J. Pharmacotherapy 2002; 22 (6): 775–8.
26. Laroia ST, Zaw KM, Ganti AK. Periodic Paralysis South Med J 2002; 95 (11): 1326–8.
27. Krantz MJ, Dart RC, Mehler PS. Curr Opin Rheumatol 2003; 15 (1): 76–80.
28. Blum R, Carter S, Agre K. Cancer 1973; 31: 903–13.
29. Valle JM, Alvarez D, Antunez J, Valdes L. Eur Respir J 1995; 8: 470–1.
30. Nall KC, Rubin LJ, Lipskind S et al. Am J Med 1991; 91: 97–9.
31. Wong-Beringer A, Pharm D. Pharmacotherapy 2000; 20 (4): 484–6.
32. Bates DW, Cullen DJ, Laird N et al. JAMA 1995; 274: 29–34.
33. Lascary AD. Metatrexate-induced sudden fatal pulmonary reaction. Cancer 1977; 40: 1393.
34. Gutin PH, Green MR. Cancer 1976; 38: 1529.
35. Babu KS, Salvi S. CHEST 2000; 118 (5): 1470–6.
36. Sturtevant J. NZ Dent J 1999; 95: 84.
37. Szczeklik A, Greglewski RJ, Czerniawska-Mysik GR. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276–84.
38. Hedman J, Kaprio J, Poussa T et al. Int J Epidemiol 1999; 28: 717–22.
39. Черняев В.Л. Врач. 2004; 24–9.
40. Sharples LD, McNeil K, Stewart S et al. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 271–81.
41. Dusman RE, Stanton MS, Miles WM et al. Circulation 1990; 82: 51–9.
42. Roszler MH, McCarroll KA, Donovan KR et al. Radiographics 1989; 9: 487–508.
43. Adverse Drug Reaction Surveillance: Practical Methods for Developing a Successful Monitoring Program. Medscape Pharmacists 1 (2), 2000.
44. Leape LL, Brennan TA, Laird N et al. N Engl J Med 1991; 324: 377–84.



В начало
/media/consilium/04_10/731.shtml :: Sunday, 13-Feb-2005 22:02:21 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster