Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 10/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ Значение бронхорасширяющей терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких


И.В.Лещенко

Уральская государственная медицинская академия, Медицинское объединение "Новая больница", Екатеринбург

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин нарушения здоровья [1]. Характерным проявлением ХОБЛ является неуклонное прогрессирование заболевания. Безусловно, каждое обострение ХОБЛ ухудшает прогноз болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессирования болезни. Обычно в течение года больной переносит от одного до четырех обострений ХОБЛ и более [2]. Развитие обострений болезни является характерной чертой течения ХОБЛ и одной из частых причин обращения пациентов за медицинской помощью и госпитализации. При обострении ХОБЛ нарастает интенсивность симптоматики заболевания и ухудшается прогноз болезни (табл. 1).
   Тяжесть обострения болезни может значительно варьировать – от легкой до тяжелой с жизнеугрожающей дыхательной недостаточностью. У больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ обострение болезни сопровождается усилением одышки, часто связано с усилением кашля и продукцией мокроты. Медицинская помощь при такой интенсивности обострения может оказываться в амбулаторных условиях. При ухудшении бронхиальной проходимости требуется интенсификация медицинского пособия. Обычно более тяжелые обострения развиваются у больных и с более тяжелым течением заболевания. Обострение у больных с крайне тяжелым течением ХОБЛ характеризуется острой дыхательной недостаточностью (ОДН), лечение которой приводит к существенным затратам в здравоохранении. Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% [3], больничная летальность значительно выше и равняется почти 10%, а отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными [4]. Основными причинами смерти больных ХОБЛ являются тяжелое обострение заболевания и/или ОДН.
   Обострение ХОБЛ – относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [4]. В одной трети случаев причины обострения ХОБЛ не ясны. Наиболее частыми причинами обострений являются инфекция респираторного тракта и атмосферные поллютанты. Данные о роли бактериальной инфекции, которая, как полагают, является основной причиной обострений, противоречивы. Состояниями, которые могут имитировать обострения, являются пневмония, тромбоэмболия легочной артерии и аритмии, пневмоторакс, травма грудной клетки, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, выпот в плевральной полости, ошибочное назначение седативных или наркотических лекарственных средств, b-адреноблокаторов. В табл. 1 приведены критерии обострения ХОБЛ, основанные на симптомах.
   Лечение обострения ХОБЛ остается одной из самых сложных проблем современной медицины, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства. Хотя морфологическим субстратом обострения ХОБЛ является усиление воспалительного процесса в дыхательных путях, преимущественно на уровне периферических бронхов, бронходилататоры являются препаратами первой линии в лечении обострения.
   Для ХОБЛ характерно ограничение воздушного потока, которое обратимо не полностью [5]. Неполная обратимость бронхиальной обструкции, для которой характерен отрицательный бронхолитический тест, является одной из причин менее выраженной эффективности бронхолитической терапии у больных с обострением ХОБЛ по сравнению с эффективностью бронходилататоров у больных бронхиальной астмой. Тем не менее даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ может привести к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшению работы дыхания и улучшению клинических симптомов. Кроме улучшения бронхиальной проходимости бронхолитические препараты снижают сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс.
   Одним из основных принципов ведения больных с обострением ХОБЛ является обязательная коррекция бронхолитической терапии, ее интенсификация (уровень достоверности А) Здесь и далее приводятся критерии оценки данных (уровни достоверности), разработанные National Heart, Lung and Blood Institute, США. – Прим. автора..
   При обострении ХОБЛ необходимо как можно более раннее увеличение доз бронхолитических препаратов в изменившейся клинической ситуации. Во всех случаях обострения ХОБЛ независимо от тяжести обострения и причин, его вызвавших, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические лекарственные средства или увеличивается их доза и/или кратность приема [5, 6] (уровень достоверности А). В отличие от бронходилататоров, которые применяются всегда при обострении ХОБЛ, антибиотики и глюкокортикостероиды назначаются в соответствии с конкретными показаниями [7–9]. Следовательно, бронхолитические средства являются основными лекарственными препаратами для лечения больных с обострением ХОБЛ (уровень достоверности А) (табл. 2).
   К бронхолитическим препаратам, применяемым для лечения ХОБЛ, относятся b2-агонисты, холинолитики, теофиллины (уровень достоверности А). Холинолитические средства и b2-агонисты обладают более выраженным бронхолитическим эффектом и меньшим числом побочных эффектов по сравнению с теофиллином (уровень достоверности А). По своему бронхолитическому эффекту при обострении ХОБЛ b2-агонисты и антихолинергические препараты (АХП) существенно не различаются между собой. Преимущество b2-агонистов по отношению к АХП заключается в более быстром начале бронхолитического действия. АХП отличает высокая безопасность и хорошая переносимость. По данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), у больных с обострениями ХОБЛ не было показано преимуществ ингаляционного ипратропий бромида (ИБ) по сравнению с сальбутамолом или фенотеролом.
   В клинической практике при обострении ХОБЛ российские врачи нередко используют комбинированную терапию (АХП + b2-агонист) в виде фиксированной комбинации (фенотерол + ИБ = беродуал). В ряде работ установлено превосходство бронхолитического действия комбинации АХП + b2-агонист по сравнению с монотерапией каждым из этих лекарственных средств. В исследовании А.Fernandez и соавт. (1994 г.) комбинация фенотерола и ИБ у пациентов с ОДН на фоне обострения ХОБЛ оказалась значительно эффективнее в плане влияния на показатели механики дыхания, чем каждый из препаратов в отдельности. В работе R.Cydulka, C.Emerman (1995 г.), посвященной сравнению комбинации препаратов антихолинергика гликопирролата и симпатомиметика альбутерола с каждым из них в отдельности при обострении ХОБЛ, также было показано превосходство комбинированной терапии по влиянию на величину объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Комбинированная терапия при обострении ХОБЛ приводит к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией, может значительно увеличить длительность бронходилатирующего эффекта и обладает более безопасным клиническим профилем (уровень достоверности А). Предпосылкой использования комбинированной терапии при обострении ХОБЛ является повышение вагусного тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей, который не может быть разрешен при применении симпатомиметиков. Наибольший эффект комбинированная терапия может иметь у больных с тяжелым обострением ХОБЛ и очень выраженной бронхиальной обструкцией (ОФВ1<1 л). В качестве бронхолитической терапии при обострении ХОБЛ тяжелого течения рекомендуется назначение небулизированных растворов бронхолитиков и прежде всего комбинированного препарата “Беродуал”.
   Таким образом, при обострении ХОБЛ рекомендуется назначение комбинации симпатомиметиков и антихолинергиков. Преимущества комбинации b2-агонистов и АХП при обострении ХОБЛ достигаются за счет аддитивного действия препаратов, влияния на различные отделы трахеобронхиального дерева, неодинаковой продолжительности бронхолитического эффекта, меньшей дозы каждого из препаратов, снижения частоты побочных реакций. b2-Агонист и ИБ в комбинации позволяют сократить время пребывания больных с обострением ХОБЛ в стационаре по сравнению с больными, которым назначается только b2-агонист.

Таблица 1. Критерии обострения ХОБЛ, основанные на симптомах

Критерии Anthonisen и соавт., 1987 г.

Критерии BTS guidelines, 1997 г.

Критерии рабочей группы, 2000 г.

Большие критерии:

Увеличение объема мокроты

Респираторные признаки:

усиление одышки

Усиление "гнойности" мокроты

усиление одышки

увеличение объема мокроты

Усиление одышки

увеличение объема и "гнойности" мокроты

усиление "гнойности" мокроты

Свистящее дыхание

усиление кашля

Малые критерии:

Заложенность в грудной клетке

частое поверхностное дыхание

инфекция верхних дыхательных путей

Задержка жидкости

Системные признаки:

лихорадка

 

повышение температуры тела

свистящее дыхание

 

повышение ЧСС

усиление кашля

 

нарушение сознания

учащение частоты дыхания (ЧД) или частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 20%

   

Таблица 2. Схемы лечения при легком и среднетяжелом обострении ХОБЛ в амбулаторных условиях

№№ п/п

Наименование препарата

Разовая доза (ДАИ)1

Действие

Кратность применения, раз в сутки

начало, мин

пик, мин

длительность, ч

1.

Ипратропий бромид/ фенотерол (беродуал Н)

50 мкг/20 мкг, 2–4 дозы

5–15

30–60

6–8

3–4

2.

Сальбутамол

100 мкг/доза, 2–4 дозы

5–15

30–60

4–6

4–6

3.

Фенотерол

100 мкг/доза, 2–4 дозы

5–15

30–60

4–6

4–6

4.

Ипратропий бромид

20 мкг/доза, 3–6 доз

5–30

60–120

4–8

3–6

1 ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор.

Таблица 3. Схемы медикаментозной терапии при тяжелом обострении ХОБЛ

№ п/п

Схемы применения

препараты выбора

альтернативные препараты

 

ингаляции через небулайзер

ингаляции через ДАИ со спейсером

1.

Ипратропий бромид/фенотерол (1/0,5 мг) 2,0 мл через 6–8 ч (при

Ипратропий бромид/фенотерол 50/20 мкг 4 дозы

 

РаО2<60–65 мм рт. ст. и SatO2<90–92% ингаляции с кислородом)

через 6–8 ч

2.

Ипратропий бромид 0,5 мг (2 мл) через 4–8 ч + сальбутамол 2,5–5 мг

Ипратропий бромид 20 мкг/доза, 4–6 доз через 4–8 ч +

 

(1–2 мл) через 4–6 ч

сальбутамол 100 мкг/доза 4 дозы через 4–6 ч

3.

Ипратропий бромид 0,5 мг (2 мл) через 4–8 ч + фенотерол 0,5–1 мг
(0,5–1 мл) через 4–6 ч

Ипратропий бромид 20 мкг/доза, 4–6 доз через 4–8 ч + фенотерол 100 мкг/доза 4 дозы через 4–6 ч

4.

Аминофиллин (только при невозможности назначения указанной ингаляционной терапии) внутривенно капельно со скоростью

 
 

введения 0,5 мг/кг/ч (240 мг/ч до 720 мг/сут) под контролем электрокардиограммы. Суточная доза не должна превышать 10 мг на 1 кг массы тела больного

 

5.

Преднизолон внутрь 0,5 мг/кг/сут (30–40 мг) или другой системный ГКС в эквивалентной дозе в течение 10–14 дней, при невозможности приема внутрь парентерально преднизолон до 3 мг/кг/сут. Возможен комбинированный способ назначения системных ГКС (внутривенный и пероральный прием)

 

   Безусловно, лечение обострения ХОБЛ требует значительных фармакоэкономических затрат. При обострении ХОБЛ доля затрат на лечение увеличивается пропорционально тяжести обострения заболевания, достигая максимальных расходов при тяжелом обострении заболевания [10, 11].
   По нашим данным, ингаляции небулизированного раствора беродуала применялись у 94,7% больных с тяжелым обострением ХОБЛ при лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и у 79,0% больных с обострением ХОБЛ во время лечения в отделении пульмонологии МО "Новая больница" Екатеринбурга [12, 13]. Финансовые затраты на ингаляции небулизированного раствора беродуала в ОРИТ и пульмонологическом отделении составили 14,1 и 23,2% соответственно от общих расходов на медикаменты. Внутривенные инфузии раствора эуфиллина применялись довольно редко (в ОРИТ и пульмонологическом отделении у 5,3 и 10,5% больных с обострением ХОБЛ соответственно), что связано не только с меньшей эффективностью препарата, высокой частотой осложнений, но и с большими финансовыми затратами по сравнению с лечением ингаляциями генерированным небулайзером аэрозолями раствора беродуала. Так, стоимость одной ингаляции 2 мл небулизированного раствора беродуала равняется 0,38 у.е., а стоимость внутривенной капельной инфузии 2,4% раствора 10 мл эуфиллина – 0,87 у.е. Высокая клиническая эффективность ингаляций небулизированного раствора беродуала у больных ХОБЛ доказана в работах отечественных и зарубежных авторов [12–16].
   Далее приводится тактика применения бронхолитических препаратов в зависимости от тяжести обострения ХОБЛ. Следует подчеркнуть, что эффективность лечебных мероприятий у больных ХОБЛ может быть достигнута только при прекращении курения.
   При легком и среднетяжелом обострении заболевания увеличивается доза и/или кратность приема бронхолитических лекарственных средств. Если не применялись ранее, то добавляются АХП (уровень достоверности А) [17, 18]. Предпочтение отдают ингаляционным комбинированным бронходилататорам – АХП+b2-агонисты короткого действия (уровень достоверности А). При невозможности (по разным причинам) применения ингаляционных форм лекарственных средств, а также при недостаточной их эффективности, возможно назначение препаратов теофиллина [19].   

Схемы лечения при легком и среднетяжелом обострении ХОБЛ в амбулаторных условиях
   
Ингаляции бронхолитических препаратов назначаются до купирования симптомов обострения:
   1) ипратропий бромид/фенотерол 50 мкг/20 мгк (доза) по 2–4 дозы 4–6 раз в сутки или
   2) сальбутамол 100 мкг/доза или фенотерол 100 мкг/доза по 2–4 дозы 4–6 раз в сутки или
   3) ипратропий бромид 20 мкг/доза по 3–6 доз 4–6 раз в сутки.
   Показаниями для госпитализации служат следующие критерии:
   • усиление тяжести клинических проявлений (например, внезапное развитие одышки в покое);
   • исходно тяжелое течение ХОБЛ;
   • появление новых симптомов, характеризующих степень выраженности дыхательной недостаточности и сердечной недостаточности (цианоз, периферические отеки);
   • отсутствие положительной динамики от амбулаторного лечения или ухудшение состояния пациента на фоне лечения;
   • тяжелые сопутствующие заболевания;
   • впервые возникшее нарушение сердечного ритма;
   • необходимость в проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями;
   • пожилой возраст больного с отягощенным соматическим статусом;
   • невозможность лечения в домашних условиях.
   Показаниями для госпитализации больных с обострением ХОБЛ в ОРИТ являются следующие факторы:
   • ЧД>30/мин или ЧД<12/мин или
   • ЧД 23–25/мин в сочетании с одним из перечисленных ниже симптомов, параметров:
   а) ослабленное ("ватное") дыхание;
   б) признаки утомления дыхательных мышц (абдоминальный парадокс, альтернирующее дыхание, участие вспомогательных мышц в акте дыхания);
   в) гиперкапния (РаСО2>45 мм рт. ст.) и/или гипоксемия (РаО2<55 мм рт. ст.), респираторный ацидоз (рН<7,3), несмотря на кислородотерапию;
   г) PaО2<6,7 кРа (<50 мм рт.ст), РаСО2>9,3 кРа (>0 мм рт. ст.) и рН<7,3 говорят об угрожающем жизни состоянии, требующем постоянного мониторинга и лечения;
   г) полицитемия;
   д) застойная сердечная недостаточность;
   • нарушение сознания.
   При госпитализации больных с тяжелым обострением ХОБЛ применяется следующая тактика лечения:
   • кислородотерапия – ингаляции кислорода не менее 18 ч/сут, с контролем газового состава крови и сатурации артериальной крови (SatO2). Целью кислородотерапии является достижение РаО2 в пределах 60–65 мм рт. ст. и SatO2 90–92%. В случае отсутствия эффекта назначается неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) или инвазивная вентиляция легких (ИВЛ);
   • бронхолитическая терапия – повышение дозировки и кратности приема (уровень доказательности А);
   • терапия системными глюкокортикостероидами ГКС (назначаются одновременно с бронхолитиками);
   • антибактериальная терапия (при появлении признаков бактериальной инфекции);
   • лечение сопутствующих заболеваний (сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца).
   При тяжелом обострении ХОБЛ высокоэффективным является ингаляционный небулайзерный способ доставки бронхолитических препаратов. Использование небулайзеров имеет большие преимущества при лечении тяжелых больных по сравнению с ингаляциями при помощи дозированных аэрозолей, так как ингаляционная техника не зависит от усилия больного, не требует кооперативности пациента и постоянного контроля со стороны медицинского персонала за соблюдением правил ингаляции, техника выполнения ингаляции проста для пожилых и тяжелых больных. Применение небулайзера обеспечивает возможность применения высокой дозы лекарственного вещества, возможность включения небулайзера в контур подачи кислорода или контур ИВЛ.   

Схемы медикаментозной терапии при тяжелом обострении ХОБЛ
   
Ингаляции через небулайзер:
   1. ИБ 0,5 мг/фенотерол 1 мг (беродуал 2 мл) каждые 30 мин в течение первых 1,5 ч, далее каждые 2–4 ч или
   2. ИБ по 0,5 мг (2 мл) каждые 30 мин в течение первых 1,5 ч, далее каждые 2–4 ч + сальбутамол по 2,5–5 мг (1–2 мл) каждые 20 мин в течение первого часа, далее по 2,5–10 мг (1–4 мл) каждые 1–4 ч или фенотерол по 0,5–1 мг (0,5–1 мл) каждые 20 мин в течение первого часа, далее по 0,5–1 мг (0,5–1 мл) каждые 1–4 ч.
   3. Внутривенное введение метилксантинов (при отсутствии возможности проведения указанной бронхолитической терапии). Аминофиллин внутривенно капельно со скоростью введения 0,5 мг/кг/ч (240 мг/ч до 960 мг/сут) под контролем электрокардиограммы.
   4. При тяжелом обострении ХОБЛ бронхолитическая терапия назначается в сочетании с системными ГКС:
   преднизолон внутрь 0,5 мг/кг/сут (30–40 мг/сут) или другой системный ГКС в эквивалентной дозе в течение 10–14 дней), при невозможности приема внутрь – парентерально преднизолон до 3 мг/кг/сут (уровень достоверности D) [20–22]. Возможен комбинированный способ назначения системных ГКС (внутривенный и пероральный прием) (табл. 3).
   После улучшения состояния регулярные ингаляции комбинаций бронхолитиков через небулайзер продолжают до устранения симптомов обострения:
   1. ИБ 0,375–0,5 мг/фенотерол 0,75–1 мг (беродуал 1,5–2 мл) 4 раза в сутки или
   2. ИБ по 0,5 мг (2 мл) 4 раза в сутки
   +
   сальбутамол по 2,5–5 мг (1–2 мл) 4–6 раз в сутки.
   Антибактериальные препараты назначаются, если обострение ХОБЛ сопровождается признаками бактериальной инфекции.
   Критерии возможной выписки из стационара при обострении ХОБЛ:
   • потребность в ингаляционных b2-агонистах короткого действия не более чем через 4–6 ч;
   • стабильное состояние больного в последние 24 ч;
   • стабильные показатели газов крови или SаtO2 в последние 24 ч;
   • пациент способен передвигаться в пределах палаты, самостоятельно принимать пищу и спать без частых приступов одышки;
   • пациент и члены семьи полностью понимают необходимые режимы терапии;
   • больному обеспечены необходимые условия домашнего наблюдения и ухода.

Профилактика обострения ХОБЛ
   В настоящее время получены многочисленные доказательства того, что отказ от курения и оптимальная бронхолитическая терапия обусловливают снижение частоты и степени тяжести обострений ХОБЛ.
   С целью профилактики обострения ХОБЛ во время эпидемических вспышек гриппа рекомендованы к применению вакцины, содержащие убитые или инактивированные вирусы, назначаемые однократно в октябре первой половине ноября ежегодно (уровень достоверности А). Гриппозная вакцина на 50% способна уменьшить тяжесть течения и смертность у больных ХОБЛ [23]. Применяется также пневмококковая вакцина, содержащая 23 вирулентных серотипа. Ревакцинации пневмококковой вакциной подлежат пациенты в возрасте старше 65 лет, если первая доза вакцины вводилась по крайней мере 5 лет назад и в тот период они были моложе 65 лет.

Литература
1. World Health Organization. World health report. Geneva: World Health Organization; 2000.
2. Bach PВ, Brown C, Gelfand SE, McCrory DC. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A summary and appraisal of published evidence. Clinical practice guideline, part 2. Ann Intern Med 2001; 134: 600–20.
3. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77–S121.
4. Rodrigues-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117: 398–401.
5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Sections, GOLD website (www. goldcopd.com). Date update: 1 Jule 2003.
6. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Под ред. А.Г.Чучалина (изд. 2-е, перераб. и доп.). М., 2004.
7. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive disease. Ann Intern Med 1987; 106–204.
8. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral cortico-steroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: 456–60.
9. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 1941–7.
10. Rutten-van Molken M, Oostenbrink J. Cost of Exacerbation. Proceeding of the symposium "Prevention and Management of Exacerbations of COPD". World Congress on Lung Health and 10th European Respiratory Society Annual Congress. Florence; 2000.
11. Buist SA. The Economic Burden of COPD. Proceeding of the satellite symposium N1"The Impact of COPD". 9th European Respiratory Society Annual Congress. Madrid. 1999; 8–11.
12. Лещенко И.В., Лившиц В.Р., Романовских А.Г., Спиридонова К.М. Фармакоэкономические аспекты лечения хронического обструктивного бронхита. РМЖ 2001; 9 (12): 509–12.
13. Лещенко И.В., Лившиц В.Р., Романовских А.Г. и др. Вопросы фармакоэкономики при лечении хронического обструктивного бронхита. Тер. арх. 2002; 3: 38–40.
14. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Абубикиров А.Ф. Применение небулайзера при лечении беродуалом больных с обострением хронического обструктивного бронхита. Тер. арх. 2000; 3: 26–8.
15. Cochrane GM. Compliance with nebulized therapy. Eur Respir Rev 1997; 7 (51): 383–4.
16. Smaldone GC. Current performance of nebulizers. Ibid 1997; 7 (51): 380–2.
17. Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M, Johnson PA, Friedman M. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest 1996; 110: 62–70.
18. Tashkin DP, Ashutosh K, Bleecker ER et al. Comparison of the anticholinergic bronchodilator ipratropium bromide with metaproterenol in chronic obstructive pulmonary disease. A 90-day multi-center study. Am J Med 1986; 81: 81–90.
19. Mahon JL, Laupacis A, Hodder RV et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing of 1 trials to standard practice. Chest 1999; 115: 38–48.
20. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999; 340: 1941–7.
21. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P et at. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 348: 2618–25.
22. Sayiner A, Aytemar ZA, Cirit M, Unsat I. Systemic glucocorticosterods in severe exacerbations of COPD. Chest 2001; 119: 726–30.
23. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Stemberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994; 331: 778–84.



В начало
/media/consilium/04_10/739.shtml :: Sunday, 13-Feb-2005 22:02:21 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster