Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 10/2004 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита


Л.И.Дворецкий

ММА им.И.М.Сеченова

Современная концепция о роли микробной нагрузки бронхиальных слизистых оболочек в развитии инфекционных обострений хронического бронхита (ХБ) оправдывает назначение антибактериальных препаратов (АП) с целью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов.
   Инфекционное обострение ХБ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами, а также функциональными нарушениями вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальных слизистых оболочек при отсутствии других этиологических факторов. Обострения могут иметь место у больных ХБ, не сопровождающимся нарушениями бронхиальной проходимости или при наличии бронхиальной обструкции в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В последнем случае на фоне бронхиальной инфекции особенно выражена “функциональная декомпенсация” заболевания в виде усиления бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности и декомпенсации сопутствующей патологии. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях простого ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB) или об обострениях (инфекционных) ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). Независимо от нозологической формы и функциональной характеристики и в той и в другой ситуациях речь идет о развитии (или усилении) воспалительного процесса, обусловленного инфекцией, что и определяет терапевтическую тактику.
   Причинами обострений ХБ являются бактерии (50–60%), вирусы (20–25%), неинфекционные факторы (25–30%). К основным бактериальным патогенам у больных ХБ принадлежат нетипируемая H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У пациентов пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий, S.aureus, Pseudomonas spp. Обсуждается также клиническое значение H. parainfluenzae. В остальных случаях инфекционные обострения ХБ могут вызываться различными вирусами, а также Chlamydia pneumoniae [1], верификация которых в широкой клинической практике лимитирована техническими и методическими возможностями.
   При проведении антибактериальной терапии (АТ) инфекционных обострений ХБ в настоящее время используются главным образом три группы АП – макролиды, b-лактамы (пенициллины и цефалоспорины) и фторхинолоны.
   Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенном в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам. Среди макролидов основное место в лечении бронхолегочных инфекций принадлежит азитромицину и кларитромицину, входящих в "первую пятерку" наиболее активно продаваемых в мире АП. Потребление азитромицина достигает колоссальных объемов и продолжает неуклонно возрастать. Начиная с 1990 г. кларитромицин был назначен 460 млн пациентов во всем мире и остается, по данным клинических исследований, таким же эффективным, как и другие макролиды, b-лактамы, фторхинолоны.
   Основанием для такой популярности и востребованности макролидов послужила доказательная клиническая эффективность кларитромицина и азитромицина при бронхолегочных и других инфекциях наряду с их оптимальными фармакокинетическими свойствами, удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью. По сводным данным, клиническая неэффективность кларитромицина вследствие резистентности к нему пневмококка зарегистрирована только у 0,1% больных с обострением ХБ [2].    

Выбор антибактериального препарата при обострении ХБ
   
Принятие решения о назначении АТ больному с инфекционным обострением ХБ требует от врача выбора оптимального АП с учетом его основных характеристик, имеющих важное практическое значение:
   • антимикробный спектр АП,
   • данные о региональной резистентности микроорганизмов к АП,
   • фармакокинетика/фармакодинамика,
   • безопасность и переносимость,
   • результаты клинических исследований (клиническая и бактериологическая эффективность).
   В какой же степени макролиды нового поколения (азитромицин, кларитромицин) отвечают требованиям, предъявляемым к АП, назначаемому больным с обострением ХБ?   

Антимикробная активность макролидов
   
Спектр антимикробной активности макролидов отличается от некоторых других антибиотиков. Макролиды проявляют высокую активность против S.pneumoniae и M. catarrhalis. Несмотря на низкую природную чувствительность к макролидам H. influenzae, одного из основных этиологически значимых микроорганизмов при обострениях ХБ, препараты этой группы оказываются клинически эффективными. Среди макролидов наиболее активными по отношению к данному возбудителю являются азитромицин и кларитромицин. Последний действует in vitro на H. influenzae слабее, чем азитромицин, однако активность кларитромицина in vivo усиливается в 2–4 раза благодаря образованию активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов.
   В отличие от b-лактамных антибиотиков макролиды действуют на так называемые атипичные возбудители, среди которых особая роль при обострениях ХБ принадлежит C. pneumoniae. Имеющиеся данные о роли С. pneumoniae в развитии инфекционных обострений ХБ расширяют показания к назначению макролидов пациентам с обострением ХБ. При наблюдении за больными в течение 2 лет отмечена большая частота обострений ХБ у больных с наличием в мокроте C. pneumoniae, по данным исследований с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) [1, 3].
   В то же время азитромицин и кларитромицин не обладают активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам группы Enterobactericae и не вызывают в связи с этим развитие резистентности у потенциальных возбудителей нозокомиальных инфекций (респираторных, мочевых и др.). Микроорганизмы группы Enterobactericae имеют значительно меньшее клиническое значение в развитии обострений ХБ, за исключением больных с факторами риска этиологической роли грамотрицательных патогенов. Таким образом, с учетом антимикробной активности макролиды обладают оптимальным спектром действия против ключевых возбудителей инфекционных обострений ХБ, что позволяет считать их препаратом выбора у подавляющего большинства данной категории пациентов.   

Клиническое значение резистентности микроорганизмов к макролидам
   
В условиях современных тенденций развития антибиотикорезистентности и ростом потребления антибиотиков, в частности макролидов, при выборе АП у больных с обострением ХБ необходим учет регионального уровня антибиотикорезистентности. По данным исследования ПеГАС [4], уровень резистентности S. pnеumoniae к азитромицину и кларитромицину в различных регионах России не превышает 6%. В то же время при принятии решения о назначении антибиотика врач должен уметь выявлять факторы риска резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам. К таким факторам относятся: пожилой и детский возраст, предшествующее использование системных антибиотиков, недавняя госпитализация, посещение детских дошкольных учреждений, пребывание в домах престарелых, тяжелые соматические заболевания. В клинической практике необходимо учитывать не только частоту, но и выраженность антибиотикорезистентности, поскольку высокая концентрация в бронхиальной слизистой оболочке некоторых антибиотиков, например кларитромицина, может превышать минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для устойчивого S. pnеumoniae. По всей вероятности именно этим объясняется эффективность данного макролида в случаях наличия резистентных S. pnеumoniae.
   Что касается резистентности других этиологически значимых патогенов при обострениях ХБ (H. influenzae и M. catarrhalis), уровень резистентности H. influenzae к кларитромицину in vitro в России не превышает 9%, однако наличие у данного макролида антибактериально активного метаболита значительно повышает его активность против H. influenzae in vivo. M. catarrhalis практически полностью чувствительна к кларитромицину. Одним из преимуществ макролидов перед b-лактамами является их устойчивость к разрушающему действию b-лактамаз. В связи с этим часто выделяющиеся у больных с обострением ХБ H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующие b-лактамазы, обычно оказываются чувствительными к макролидам при резистентности их к пенициллинам.
   Данные о резистентности in vitro не всегда соответствуют результатам лечения пациентов, что в известной степени связано с фармакокинетическими особенностями новых макролидных антибиотиков (кларитромицина и азитромицина), которые могут "преодолевать" низкий уровень устойчивости. Как известно, макролиды обладают способностью хорошо проникать в различные органы и ткани, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. Так, концентрации кларитромицина и азитромицина в легочной ткани как минимум в 10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 100 раз выше их концентрации в сыворотке крови, причем концентрации кларитромицина в течение 24 ч после введения существенно выше по сравнению с таковыми азитромицина. Поэтому полученные in vitro данные о чувствительности могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией. В том случае, когда микроорганизмы локализуются в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, стандартные значения МПК не коррелируют с эффективностью АТ.
   Различные препараты из группы макролидов могут обладать разной активностью по отношению к чувствительным и резистентным штаммам в зависимости от концентрации антибиотика в легких. Если азитромицин и кларитромицин приводят в одинаковой степени к эрадикации чувствительных штаммов S. pneumoniae, то гибель резистентных S. pneumoniae с эффлюксным механизмом резистентности вызывает только кларитромицин за счет более высокой концентрации в жидкости, выстилающей альвеолы, чем азитромицин [5]. При изучении связи между применением макролидов и развитием резистентности S. pneumoniae в различных регионах Канады показано, что назначение азитромицина и эритромицина в низких дозах при внебольничных инфекциях дыхательных путей способствует формированию резистентности пневмококков. Выявлена прямая корреляция между применением азитромицина и развитием резистентности к макролидам, в то время как лечение кларитромицином отрицательно коррелировало с устойчивостью к макролидам [6]. Таким образом, азитромицин играет определяющую роль в формировании резистентности к макролидам, что может быть обусловлено особенностями фармакокинетики этого препарата.   

Фармакокинетика
   
С позиций оптимальных фармакокинетических свойств антибиотика для лечения бронхолегочных инфекций макролиды обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошо проникают в клетки, накапливаются в легочной ткани. Все макролиды, за исключением эритромицина, характеризуются быстрым всасыванием из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причем прием пищи либо практически не влияет на биодоступность (кларитромицин, мидекамицин), либо незначительно понижает ее (азитромицин). Отличительной особенностью макролидов среди других АП является хорошее проникновение внутрь клеток, в которых создаются высокие концентрации препаратов. Это свойство приобретает особенно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями, в частности C. pneumoniae. Максимальное накопление макролидов в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете обеспечивает препаратам данной группы фармакокинетическое преимущество перед другими АП в лечении обострений ХБ. Причем концентрация кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, в 14 раз превышает таковую у азитромицина. Важным свойством АП является период полувыведения, поскольку он определяет режим дозирования. Наибольший период полувыведения наблюдается у азитромицина (до 96 ч), наименьший – у эритромицина (1,5 ч). Макролиды экскретируются из организма главным образом с желчью и в значительно меньшей степени (5–10%) – почками, в связи с чем при назначении макролидов больным с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин замедляется и требует уменьшения дозы вдвое или увеличения интервала между приемами препаратов [7].    

Клинические исследования эффективности макролидов при обострениях ХБ
   
Результаты рандомизированных сравнительных исследований с высоким уровнем доказательств имеют приоритетное значение в оценке эффективности АП при лечении обострений ХБ. Доказанная клиническая и бактериологическая эффективность препарата служит врачу ориентиром для выбора данного АП.
   С позиций значения микробной эрадикации при обострениях ХБ оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении продолжительности и качества достигнутой ремиссии. Такой подход для клинициста представляется особенно важным, поскольку основанием для выбора оптимального АП являются данные о длительности безрецидивного периода, которая коррелирует со степенью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов [8]. Новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) используются в качестве стандартных АП при сравнительной оценке новых антибиотиков других классов.
   В открытом рандомизированном исследовании у 142 госпитализированных и амбулаторных пациентов с гнойными обострениями ХБ оценивали эффективность азитромицина в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [9]. Микробиологическая эффективность составила 67,1% в группе азитромицина и 98,6% в группе амоксициллина/клавуланата, совпадая с показателями клинической эффективности. Из 69 пациентов, получавших азитромицин в этом исследовании, 34 (49,3%) выздоровели; у 12 (17,4%) отмечено улучшение, у 22 (31,9%) – неэффективность терапии. Напротив, из 73 пациентов группы амоксициллина/клавуланата 60 (82,2%) пациентов выздоровели, улучшение отмечено у 11 (15,1%) и неэффективность – у 1(1,4%). У больных, принимавших азитромицин, персистенцию H. influenzae и S. pneumoniae наблюдалась в 50 и 30% соответственно.
   Сходные результаты получены в клиническом исследовании, в котором 21 госпитализированный пациент с обострением ХБ получал азитромицин [10]. Из исследования были выведены 5 (24%) больных в связи с персистенцией или рецидивом инфекции, вызванной H. influenzae, что требовало смены антибиотика. Более того, из 9 пациентов, у которых были выделены H. influenzae, только у 1 (11%) был отмечен эффект азитромицина. Возможно, что полученные результаты могут объясняться относительно низкой природной активностью азитромицина к H. influenzae.
   В более позднем исследовании у 401 больного с обострением ХБ проведен сравнительный анализ эффективности 5-дневного курса моксифлоксацина (400 мг в день) и азитромицина (500 мг в 1-й день и 250 мг в течение 4 дней). Эффективность и безопасность назначаемых антибиотиков были одинаковыми, однако в группе больных, получавших моксифлоксацин, отмечено более быстрое разрешение симптомов заболевания и возвращение к повседневной активности [11]. На 3-й день лечения большее число больных отмечало значительное улучшение и возвращение к трудовой деятельности. Уместно привести данные другого исследования [12], в котором также изучалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина и азитромицина. На 3-й день лечения эрадикация этиологически значимых микроорганизмов была выше в группе больных, получавших моксифлоксацин. В приведенных двух исследованиях показано, что эффект азитромицина сравним с таковым моксифлоксацина. При этом, однако, не была прослежена стойкость и продолжительность ремиссии в каждой из групп, что не позволяет дать окончательного заключения о преимуществах того или иного антибиотика у данной категории пациентов.
   С учетом вышеизложенного, Российские рекомендации рассматривают азитромицин и кларитромицин в качестве альтернативных антибиотиков при обострении ХБ. Использование других макролидов ввиду отсутствия клинически значимой активности по отношении к наиболее часто выявляемой при обострениях ХБ H. influenzae нецелесообразно. Назначение азитромицина и кларитромицина при обострениях ХОБЛ рекомендуется Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом
   Поскольку в большинстве случаев АТ обострений ХБ проводится амбулаторно, она не должна быть обременительной для больного. Нередко при улучшении самочувствия и ослаблении симптомов заболевания, через несколько дней от начала лечения, пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных средств, в связи с чем лечение оказывается незавершенным, не достигается эрадикации микроорганизмов и происходит формирование устойчивых штаммов. С учетом этого оправдан выбор препарата с минимальными кратностью и длительностью приема при сохранении высокой эффективности и безопасности. Такой режим дозирования обеспечивает больший комплаенс и гарантирует проведение полноценного курса терапии. Кроме того, короткие курсы АТ снижают риск возникновения резистентных штаммов бактерий. Удобный режим дозирования имеют азитромицин 1 раз в сутки 3–5 дней и кларитромицин пролонгированного действия 500 мг один раз в сутки 5 дней.
   Таким образом, в современном обширном арсенале АП, предназначенных для лечения обострений ХБ, кларитромицин и азитромицин продолжают занимать важное место. С учетом конкретных клинических ситуаций эти макролидные антибиотики могут использоваться в различных позициях ( препарат первой линии, альтернативный антибиотик, комбинация с b-лактамами).    

Лекарственная форма кларитромицина с замедленным высвобождением
   
В целях повышения комплаенса больных и улучшения переносимости кларитромицина была создана лекарственная форма кларитромицина с замедленным высвобождением (КЗВ). К настоящему времени опубликованы данные, посвященные различным фармакологическим, клиническим, бактериологическим и другим аспектам КЗВ, которые суммированы в сводном обзоре [13]. Новая лекарственная форма характеризуется улучшенным фармакодинамическим профилем в отношении респираторных патогенов. Замедленное высвобождение препарата из таблеток способствует более длительному поддержанию концентраций кларитромицина в крови, что принципиально важно для макролидов, поскольку их эффект в значительной степени определяется длительностью превышения сывороточных концентраций над значением МПК. Было показано, что концентрация кларитромицина в крови через 12 ч после приема превышала значения МПК для 90% выделенных штаммов S. pneumoniae. Это позволяет дозировать кларитромицин с замедленным высвобождением с интервалом 24 ч [14]. Несмотря на то что максимальная концентрация кларитромицина при применении КЗВ ниже и достижение ее происходит позже, чем при использовании кларитромицина с немедленным высвобождением (КНВ), обе лекарственные формы являются биоэквивалентными прежде всего в отношении такого показателя, как площадь под фармакокинетической кривой [15]. Благодаря синергичному действию с метаболитом 14-гидроксикларитромицином КЗВ оказывает бактерицидное действие на S. pneumoniae и H. influenzae – основные этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХБ. Активность КЗВ превосходит таковую других макролидов, в том числе и азитромицина. Так, МПК90 (в мкг/мл) для S. pneumoniae составляет у КЗВ, азитромицина, рокситромицина и спирамицина 0,015; 0,12; 0,03 и 0,03 соответственно [14]. Имеются данные об активности КЗВ против штаммов S. pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину и эритромицину [16]. Указанное свойство новой лекарственной формы кларитромицина представляется особенно ценным в связи с нарастающей резистентностью S. pneumoniae к пенициллину и макролидам.
   Замедленные абсорбция и элиминация обеспечивают длительный период полужизни и позволяют назначать препарат однократно, что в свою очередь повышает приверженность пациентов к лечению (комплаентность). Известно, что соблюдение больными врачебных предписаний при прочих равных условиях определяется числом приема назначенных медикаментов. В связи с этим уместно привести данные [17], свидетельствующие, что 54% американских пациентов не завершают предписанного врачом курса АТ, преждевременно прекращая лечение или уменьшая дозу АП по мере улучшения своего самочувствия. Не выполняют режима дозирования 56% больных, что, вероятно связано с необходимостью приема препарата более 2 раз в сутки. 82% пациентов предпочитают прием АП 1 или 2 раза в сутки и только 5% выполняют назначение препарата в течение 2 нед. Поэтому с целью обеспечения высокой комплаентности больных назначенный АП должен приниматься внутрь 1 раз в сутки и в течение 5–7 дней, что соответствует современным требованиям АТ обострений ХБ.
   Согласно результатам рандомизированных исследований КЗВ оказывал клинический и бактериологический эффект, сравнимый с КНВ (кларитромицин немедленного высвобождения) и амоксициллином/клавуланатом у больных с обострением ХБ различной степени тяжести.
   В одном из первых исследований сравнительной эффективности КЗВ и КНВ 7-дневный курс КЗВ в однократной суточной дозе 1000 мг оказывал сравнимый клинический и бактериологический эффект с двукратным приемом КНВ в суточной дозе 500 мг. Эффективность оценивались на 19–21-й день после лечения. Следует подчеркнуть, что авторы исключили из анализа пациентов, у которых не удавалось выделить этиологически значимого микроорганизма. Уменьшение объема и гнойности отделяемой мокроты к концу лечения КЗВ и КНВ наблюдали у 96 и 85% больных соответственно (р=0,028) [18].
   В другом исследовании [19] анализировалась динамика клинических симптомов и микробиологическая картина мокроты у 137 больных с обострением ХБ на фоне применения КЗВ (1000 мг в сутки однократно в течение 7 дней) и 133 больных, леченных амоксициллином/клавуланатом (875/125 мг дважды в день в течение 10 дней). Процент больных с уменьшением объема и гнойности мокроты при применении КЗВ и амоксициллина/клавуланата составлял 85 и 75 соответственно (р=0,045). Примечательно, что у больных с наличием H. influenzae, резистентной к кларитромицину, на фоне применения КЗВ отмечались эрадикация данного микроорганизма и регресс клинических симптомов обострения до их исходной симптоматики ХБ. В этом отношении проведенное исследование с учетом его дизайна представляет определенный клинический интерес, поскольку были включены больные, у которых выделялись резистентные к макролидам штаммы. При этом оказалось, что данные чувствительности микроорганизов к антибиотикам не всегда могут предсказать результаты клинической эффективности.
   Канадской группе исследователей (20) удалось показать в открытом рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании, что 7-дневный курс лечения КЗВ в однократной суточной дозе 500 мг оказывал сравнимый эффект с применением КНВ (250 мг дважды в сутки в течение 7 дней). Правда, бактериологическую эффективность использованных режимов авторам не удалось оценить из-за недостаточного числа наблюдений.
   В более позднем исследовании наряду с подтверждением клинической эффективности КЗВ в суточной дозе 500 мг была продемонстрирована и его бактериологическая эффективность, сравнимая с таковой при применении КНВ [21]. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании изучали сравнительную эффективность и безопасность двух лекарственных форм кларитромицина у больных с обострением ХБ (по 307 больных в каждой группе), отвечавших критериям Anthonisen I типа (увеличение объема и гнойности мокроты, усиление одышки). КЗВ и КНВ назначали в дозах 500 мг в сутки однократно и 250 мг 2 раза в сутки соответственно в течение 5 дней. Клинический эффект (возвращение к состоянию до обострения) после окончания лечения был одинаковым в обеих группах исследованных (97 и 98%), а эрадикация патогенных микроорганизмов достигала 90% в каждой группе. Примечательно, что длительность лечения КЗВ составляла в отличие от предыдущих исследований 5 дней. Наиболее часто среди побочных эффектов отмечали боли в животе, диарею и извращение вкуса. Эффективность 5-дневного курса лечения КЗВ больных с обострением ХБ была показана и в другом исследовании [22]. Частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении КЗВ меньше, а случаи отмены препарата из-за плохой переносимости реже, чем при лечении КНВ [23, 24].
   Таким образом, с позиций требований к современному АП для лечения обострений ХБ новая лекарственная форма кларитромицина (КЗВ) позволяет считать его оптимальным с учетом антимикробной активности, фармакокинетики и фармакодинамики, сохраняющейся чувствительности микроорганизмов, наличия противовоспалительной и иммуномодулирующей активности, удобного режима дозирования и хорошей переносимости, обеспечивающими высокий уровень комплаентности больных.   

Неантибактериальные эффекты макролидов
   
В отличие от других АП макролиды оказывают не только антибактериальное действие, но и обладают целым рядом неантибактериальных эффектов, среди которых наиболее изучены в эксперименте и доказаны в клинических условиях противовоспалительный, иммуномодулирующий и секретолитический [25]. Наличие указанных эффектов придает макролидам, в частности кларитромицину, уникальность, особенно при лечении больных с бронхолегочными инфекциями, и открывает новые перспективы в оптимизации лечения у данной категории пациентов.
   Ниже приводятся основные неантибактериальные эффекты макролидов [26].
   • Угнетение синтеза и секреции провоспалительных
   цитокинов
   • Уменьшение интенсивности оксидативного взрыва
   • Угнетение хемотаксиса нейтрофилов в очаг
   воспаления
   • Угнетение адгезии нейтрофилов
   • Повышение эффективности фагоцитоза
   • Уменьшение степени эозинофильного воспаления
   • Увеличение мукоцилиарного транспорта
   • Уменьшение секреции слизи бокаловидыми
   клетками
   • Снижение бронхиальной гиперреактивности
   (уменьшение высвобождения эндотелина-1,
   угнетение холинергической реакции гладкой
   мускулатуры бронхов)
   О значении неантибактерильных механизмов макролидов могут свидетельствовать данные об эффективности препаратов при диффузном панбронхиолите, характеризующемся синобронхиальной инфекцией и диффузными двусторонними микронодулярными легочными поражениями. Назначение макролидов, в частности эритромицина, рокситромицина, кларитромицина, значительно улучшало прогноз у этих пациентов, причем роль в этом антибактериального компонента указанных АП, особенно эритромицина, кажется маловероятной по следующим причинам: 1. Клиническая эффективность эритромицина, несмотря на его низкий бактериальный клиренс. 2. Эффективность в случаях инфекции P.aeruginosa, резистентной к макролидам. 3. Применяемые дозы макролидов не достигали МПК, необходимой для эрадикации большинства патогенных микроорганизмов, колонизирующих бронхиальную слизистую оболочку [27]. В качестве вероятных механизмов неантибактериального эффекта макролидов авторы обсуждают угнетение избыточной продукции слизи, уменьшение аккумуляции нейтрофилов в бронхиальных слизистых оболочках крупных бронхов, уменьшение накопления макрофагов и лимфоцитов вокруг мелких бронхов.
   Инкубация in vitro альвеолярных макрофагов с азитромицином и кларитромицином в различных концентрациях оказывала влияние на секрецию ИЛ-8, увеличивая секрецию ИЛ-8 при концентрации 4 мг/л и снижая продукцию этого цитокина при концентрации антибиотиков 400 мг/л. [28]. Наиболее отчетливый иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект кларитромицина был продемонстрирован в нескольких исследованиях у больных хроническим синуситом, являющимся удобной моделью для оценки вышеуказанных эффектов макролидных АП. После применения кларитромицина в суточной дозе 500 мг на протяжении 14 дней наряду с регрессией клинических симптомов синусита (максиллярная и головная боль, заложенность носа, гнойные выделения из носа) отмечено уменьшение содержания различных маркеров воспаления, в том числе СD68, активности эозинофилов (ЕG2), эластазы, уровня ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, выраженности отека в баллах, снижение содержания эозинофилов [29]. Заслуживает внимания попытка оценки противовоспалительных свойств кларитромицина у больных ХОБЛ в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Пациенты с легкой и среднетяжелой степенью ХОБЛ получали в течение 14 дней кларитромицин или плацебо. После окончания лечения в группе больных, леченных кларитромицином, отмечено уменьшение количества клеток, а также снижение концентрации ИЛ-8 и фактора некроза опухоли альфа в индуцированной мокроте. Аналогичную динамику воспалительных маркеров наблюдали и в сыворотке крови. В группе больных, получавших плацебо, изменения содержания маркеров воспаления отсутствовали [30]. Полученные результаты свидетельствуют, что клинический эффект кларитромицина у больных ХОБЛ может быть обусловлен не только его антимикробной активностью, но и противовоспалительными свойствами.
   На возможность противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта кларитромицина указывается у больных муковисцидозом, при котором отмечается высокий риск бронхолегочной инфекции, вызванной Р. aeruginosa с высокой воспалительной активностью и инфильтрацией нейтрофилами бронхиальных слизистых оболочек. На фоне длительного лечения кларитромицином (12 мес) было выявлено значительное снижение концентрации цитокинов в мокроте и сыворотке больных, усиление реакции лимфоцитов периферической крови пациентов в ответ на стимуляцию ФГА, что сопровождалось значительным улучшением показателей функции внешнего дыхания [31]. Следует подчеркнуть, что выявленная динамика иммунологических показателей и воспалительных цитокинов обусловлена противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью кларитромицина, поскольку его антибактериальная активность у больных муковисцидозом с высокой вероятностью инфекции, вызванной грамотрицательной флорой, в том числе и P. aeruginosa, кажется маловероятной. Не исключено также и влияние КЗВ на экспекторацию мокроты.
   Среди неантибактериальных эффектов кларитромицина определенный клинический интерес представляют данные о секретолитическом действии препарата. Потребность в назначении отхаркивающих средств у больных с обострением ХБ, получавших КЗВ, оказалась почти вдвое меньше , чем у пациентов, леченных другими антибиотиками (37 и 63% соответственно) [32]. О секретолитических свойствах кларитромицина свидетельствуют результаты исследования, в котором показано, что короткий курс применения кларитромицина в суточной дозе 400 мг у больных ХБ или бронхоэкстазами при отсутствии верифицированной бронхолегочной инфекции способствовал уменьшению продукции мокроты более чем на 30% от исходного у 38% больных, в то время как при назначении амоксициллина (1500 мг в сутки) объем мокроты уменьшался только у 7%, а цефаклор (750 мг/сут) вообще не оказывал влияния на продукцию мокроты [33]. В качестве одного из механизмов уменьшения секреции под воздействием кларитромицина указывается на угнетение секреции хлоридов эпителиальными клетками с последующим ограничением транспорта воды в просвет бронхов. Наличие неантибактериального секретолитического компонента действия кларитромицина приобретает особое значение у больных с наличием бронхиальной обструкции вследствие гиперпродукции слизи и нарушения экспекторации мокроты, что реализует в клинических условиях принцип многокомпонентности медикаментозного воздействия в режиме монотерапии. Кроме того, подобное свойство кларитромицина позволяет “экономить” у некоторых больных отхаркивающие препараты, что может снижать общую стоимость лечения обострений ХБ.
   Таким образом, клиническая оправданность и целесообразность применения кларитромицина при обострениях ХБ обусловлены следующими факторами:
   • активность против основных возбудителей обострений ХБ,
   • активность против атипичных возбудителей,
   • активность против S. pneumoniae c промежуточным уровнем резистентности,
   • устойчивость к разрушающему действию b-лактамаз,
   • низкий уровень резистентности микроорганизмов,
   • высокая частота эрадикации микроорганизмов,
   • наличие неантибактериальных эффектов (противовоспалительного и иммуномодулирующего),
   • наличие лекарственной формы с замедленным высвобождением обеспечивает удобный режим дозирования 1 раз в сутки,
   • безопасность и хорошая переносимость.   

Литература
1.Mogukoc NS, Karakurt B, Isaiska U et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care 1999; 160: 349-53.
2.Anzueto A, Norris S. Clarithromycin in 2003: sustained efficacy and safety in an era of rising antibiotic resistance. Intern J Antimicrob Agents. 2004; 24: 1-17.
3.Blasi F, Damato S, Cosentini R et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment Thorax 2002; 57: 672-6.
4.Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность S. pnеumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 4б: 267-77.
5.Zhanel GG et al. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 83-8.
6.Davidson R.J. et al. Proccedings of the 13h European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease. Glasgow 2003; Poster# P-103.
7.Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения. РМЖ 2003; 11(2).
8.Miravitlles M. Exacerbations of chronic оbstructive pulmonary disease when are bacteria important? Eur Respir J 2002; 20(Suppl. 36):9-19.
9.Beghi G, Berni F, Carratu L et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995; 7: 146-52.
10. Davies BI, Maesen FPV, Gubbelmans R. Azithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis: an open clinical, microbiological and pharmacokinetic study. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 743-51.
11. DeAbate CA, Mathew CP, Warmer JH et al. The safety and efficacy of short cours (5-day) moxifloxacin versus asithromycin in the treatment of patients with acute exacerbacion of chronic bronchitis. Respir. Med 2000; 94: 1029-103.
12. Kreis SR, Herrera N, Golzar N, Fuller HD et al. A comparison of moxifloxacin and azithromycin in the treatment of acute exacerbacions of chronic bronchitis. JCOM, 2000; 7(12): 33-7.
13. Darkes MJM, Perry C.M. Сlarithromycin extended-release tablet: a review of its use in the managment of respiratory tract infections. Am J Respir Med 2003; 2: 175-201.
14. Яковлев С.В., Ютанова Н.С. Клиническая эффективность кларитромицина в лекарственной форме с замедленным высвобождением (КЛАЦИД СР) при внебольничной пневмонии. Инфекции и антимикроб. тер. 2004.
15. Guay DRP, Gustavson LE, Devcich KJ et al. Pharmacokinetics and tolerability of extended-release clarithromycin. Clin.Ther. 2001; 23: 566-77.
16. Martin S. The activity of 14-hydroxy clarithromycin, alone and in combination with clarithromycin, against penicillin- and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae J Antimicrob Chemother 2001; 47: 581-7.
17. Niederman (40) personal communication, 2003.
18. Adler JL, Jannetti W, Schneider D et al. Phase III, randomised, double-blind study of claritromycin extended-release and immediate-release formulations in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2000; 22: 1410-20.
19. Anzueto A, Fisher CJ, Busman T et al. Comparison of efficacy оf extended-release claritromycine tablets and amoxicillin/clavulanat tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001; 23: 72-86.
20. Weiss K, Vanjaka A. An open-label, randomized, multicenter, comparative study of the efficacy and safety of 7 days of treatment with clarithromycin extended-release tablets versus clarithromycin immediate-release for the treatment of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis.Canadian Clarithromycin Study Group on Bronchitis. Clin Ther 2002; 24: 2105-22.
21. Nalepa P, Dobriniewska M, Busman T et al. Short-course therapy of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: a double-blind, randomized, multicenter comparison of extended-release versus immediate-release clarithromycin. Curr.Med.Res.Opin. 2003; 19: 411-20.
22. Adam D et al. Comparative efficacy of clarithromycin modified-release and clarithromycine immediate-release formulations in the treatment of LRTI. Clin Ther 2001; 23: 585-95.
23. Devich K, Busman T, Olson C et al. Adverse events severity comparison with extended-release clarithromycin and immediate-release clarithromycin. Infection Disease Socirty of America: Chicago, 2002; poster 212.
24. Guay DRP, Gustavson LE, Devcich KJ et al. Pharmacokinetics and tolerability of extended-release clarithromycin. Clin Ther 2001; 23: 566-77.
25. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004; 125: 41-51.
26. Gotfried M. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004; 125: 52-61.
27. Keicho N, .Kudoh S. Diffuse panbronchiolitis: Role of macrolides in therapy. Am J Resp Med 2002; 1/2: 119-31.
28. Kurdowska A, Noble JM, Griffith DE. The effect of azythromycin and clarithromycin on ex vivo interleukin-8 (IL-8) release from whole blood and IL-8 production by human alveolar macrophages. J Antimicr Chemotherapy 2001; 47: 867-70.
29. McLeod CM, Hamid QA, Cameron L et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa. Advances in therapy. 2001; 18: 75-82.
30. Basyigit I, Yildiz F, Ozkara SK et al. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary date Ann Pharmacother 2004 (in press).
31. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Kapranov NI et al. Anti-inflammatiry and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflamm. 2004; 13: 111-7.
32. McLeod C et al. Mucolitical effect of clarithromycin once-a-day in chronic bronchitis. 3rd European congress of Chemotherapy (ECC) 2000, Madrid, Abstract T242.
33. Tagaya E, Tamaokj J, Kondo M et al. Effect of short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion. Chest, 2002; 122:213-8.



В начало
/media/consilium/04_10/774.shtml :: Sunday, 13-Feb-2005 22:02:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster