Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 11/2004 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Антагонисты к рецепторам ангиотензина II у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями


Г.П.Арутюнов, А.В.Розанов

Российский государственный медицинский университет, Москва

Современный комплексный подход к изучению и лечению сердечно-сосудистых, да и не только сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) человека подразумевает изучение и попытки коррекции континуума заболевания – примерного сценария жизни пациента от момента появления предпосылок (факторов риска) развития заболевания, через его манифест до гибели пациента от осложнений данного заболевания. Теория сердечно-сосудистого континуума наглядно представлена на рис. 1.
   Действительно, появление факторов риска развития ССЗ через развитие атеросклероза ведет к развитию инсульта, острого инфаркта миокарда (ИМ), что в свою очередь формирует картину застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и через прогрессию ХСН ведет к смерти организма. Однако течение заболевания происходит не изолированно внутри одной сердечно-сосудистой системы (ССС), в патологический процесс вовлекаются и поперечнополосатая, и гладкая мускулатура, почки, пищеварительная система, что, с одной стороны, является результатом поражения сердечно-сосудистой системы, а с другой – усугубляет независимо от степени поражения ССС течение ССЗ.
   Описанные изменения в организме человека протекают при неуклонном нарастании активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС (рис. 2), ведущим гормоном которой является ангиотензин II (AII). Патологические эффекты AII представлены на рис. 3.
   Логично предположить, что, заблокировав патологический синтез AII, мы сможем добиться замедления прогресса заболеваний, а в ряде случаев и регресса клинических проявлений заболеваний ССС. Прервать цепь синтеза АII в настоящий момент мы может на 2 этапах – заблокировав ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и применив блокаторы AT1-рецепторов (БРА) (рис. 4).
   После открытия ингибитора АПФ (ИАПФ) в структуре яда южноамериканской змеи жерарака истории препаратов ИАПФ и БРА шли параллельными путями. Первым был получен БРА, однако непредсказуемость его эффектов при клиническом применении затормозила процесс изучения БРА и первыми нашли клиническое применение ИАПФ (каптоприл). За почти тридцать лет изучения и успешного клинического применения эти препараты стали “золотым стандартом” лечения ХСН, препаратами первого ряда в лечении артериальной гипертонии, в том числе и симптоматической, препаратами проведения нефропротекции у пациентов с заболеваниями почек и сахарным диабетом. История применения БРА более сложна и драматична. Препараты находятся в тени своих более изученных “коллег” – ИАПФ, и каждый раз возникает неизбежная проблема – что лучше применить в данной клинической ситуации – ИАПФ или БРА? Ответ на этот вопрос даст анализ результатов клинических исследований.   

Применение БРА в лечении ХСН
   
У всех исследований по изучению влияния БРА на течение ХСН есть одна общая черта – всегда препаратом сравнения был ИАПФ (наиболее часто – каптоприл).
   Исследование ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) – Исследование по изучению эффективности лозартана у пожилых пациентов.
   Первым открытым сравнением эффективности и безопасности ИАПФ и БРА стало исследование ELITE. В исследование были включены 722 пациента 65 лет и старше, с ХСН II–IV функционального класса (ФК) NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. Первичной конечной точкой исследования было изучение динамики уровня креатинина крови при приеме 150 мг каптоприла и 50 мг лозартана, вторичной конечной точкой – изучение динамики комбинированного показателя “смертность + госпитализация по причине прогрессии ХСН” изучались также общая смертность, число госпитализаций по причине ХСН, число госпитализаций по причине ИМ или нестабильной стенокардии, динамика ФК ХСН. В течение 48 нед 352 пациента принимали лозартан, 370 пациентов принимали каптоприл. Результаты исследования стали поистине сенсационными!
   В обеих группах сравнения не было обнаружено различий по частоте возникновения первичной конечной точки, динамики ХСН, частоте госпитализаций по причине ИМ и нестабильной стенокардии, но было продемонстрировано снижение риска смерти на 46% (p=0,035) в группе лозартана в сравнении с каптоприлом! Соответственно, было продемонстрировано и 32% снижение риска развития вторичной конечной точки – смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН! В 1997 г. казалось, что эра ИАПФ заканчивается и начинается эра новых перспективных препаратов – БРА. Конец эйфории положили результаты исследования ELITE-2.
   Исследование ELITE-2 (Evaluation of Losartan in the Elderly Study-2) – 2-е исследование по изучению эффективности лозартана у пожилых пациентов.
   Воодушевленные результатами исследования ELITE, ученые приступили к проведению исследования ELITE-2. Были рандомизированы 3152 пациента 60 лет и старше, страдающие ХСН II–IV ФК NYHA любой этиологии и ФВ менее 40%. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин, вторичной точкой – внезапная смерть и успешная реанимация. Изучались также переносимость и безопасность применения лекарственных препаратов.
   Итак, в течение в среднем 1,5 года (555 дней) 1578 пациентов принимали лозартан в целевой дозе 50 мг в сутки, 1574 пациента принимали каптоприл в целевой дозе 50 мг 3 раза в день.
   Результаты были неожиданными после триумфа лозартана в исследовании ELITE – не было получено достоверных различий в частоте наступления ни одной из конечных точек исследования! Анализ выживаемости в подгруппах также продемонстрировал, что применение ИАПФ каптоприла в дозе 150 мг в сутки недостоверно предпочтительнее, чем применение лозартана в дозе 50 мг в сутки, а комбинация ИАПФ + b-адреноблокатор достоверно лучше, чем комбинация лозартан + b-адреноблокатор (рис. 5).
   Однако оба исследования показали, что лозартан достоверно лучше переносится больными, частота отмены препарата достоверно ниже в группе лозартана, частота возникновения побочных эффектов лечения ниже в группе БРА.
   Исследование RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) – Рандомизированное исследование по изучению стратегии лечения дисфункции ЛЖ.
   Параллельно с проведением исследования ELITE-2 было выполнено и исследование RESOLVD. 768 пациентов с клинической картиной ХСН II–IV ФК NYHA, ФВ ЛЖ<40% и результатом 6-минутного теста менее 500 м рандомизированы в три группы – монотерапии эналаприлом 20 мг, монотерапии 4, 8 и 16 мг кандесартана и комбинированной терапии 4 и 8 мг кандесаратана и 20 мг эналаприла.
   Через 43 нед терапии выяснилось, что применение комбинированной терапии эналаприл+кандесартан достоверно эффективнее в снижении уровня артериального давления (АД), скорости прироста конечно-диастолического объема, уровня альдостерона крови, уровня натрийуретического пептида и недостоверно лучше в приросте ФВ ЛЖ. Однако выяснилось также, что применение комбинированной терапии недостоверно чаще приводит к росту общей смертности. Выводом исследования стало заключение, что монотерапия кандесартаном так же эффективна, как и терапия эналаприлом, а применение комбинированной терапии эффективно в качестве предупреждения ремоделирования миокарда ЛЖ.
   Исследование Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) – Вальсартан в лечении сердечной недостаточности.
   Примерно в то же время было выполнено исследование Val-HeFT. В данном исследовании 5010 пациентам старше 18 лет с клинической картиной ХСН II–IV ФК NYHA, находящихся на стандартной терапии ХСН, включавшей ИАПФ, диуретики, дигоксин и b-блокаторы, была предложена терапия вальсартаном 160 мг 2 раза в сутки в сравнении с плацебо. В ходе исследования оценивали общую смертность и все случаи госпитализации и смерти в качестве первичных точек, динамику течения ХСН (динамика ФК и признаки ХСН), динамику ремоделирования ЛЖ, качество жизни в качестве вторичных точек исследования.
   Результаты исследования. Не было получено достоверных различий в общей смертности между группами пациентов, получавших вальсартан и плацебо. Однако было отмечено также снижение риска смерти и госпитализаций от всех причин на 13,2% (рис. 6) в группе вальсартана в сравнении с плацебо, а также на 27% (рис. 7) снижение риска госпитализации по причине прогрессии ХСН. Достоверно эффективнее был вальсартан и при оценке качества жизни, фракции выброса ЛЖ, динамики ФК ХСН, динамики концентраций нейрогормонов. Наиболее выраженными эти изменения были в подгруппах пациентов без приема ИАПФ.
   Программа CHARM (The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) – Кандесартан в лечении сердечной недостаточности – оценка снижения риска заболеваемости и смертности.
   Несколько отдельно в общем ряду исследований применения БРА у пациентов с ХСН стоит программа CHARM. По сути это попытка оценить эффективность и безопасность БРА кандесартана сразу во всех группах пациентов с ХСН: имеющих непереносимость ИАПФ (CHARM-Alternative), имеющих сохранную систолическую функцию ЛЖ – ФВ более 40% (CHARM-Preserved), имеющих предшествующую терапию ИАПФ (CHARM-Added). Общие результаты применения кандесартана у больных с признаками ХСН отражены в отчете CHARM-Overall.
   Итак, в программу CHARM включен 7601 пациент (3803 пациентов в группе кандесартана и 3796 пациентов в группе плацебо). Средняя продолжительность наблюдения составила 37,7 мес. Доказано, что применение кандесартана в сравнении с плацебо достоверно снижает как общую смертность, так и комбинированные показатели (табл. 1–4). Кроме того, в группе кандесартана отмечено достоверно меньшее число возникновения новых случаев сахарного диабета.

Рис. 1. Примерный сценарий жизни пациента с основными неэпидемическими заболеваниями.

 

Рис. 2. Ренин-ангиотензиновая и брадикининовая системы.

Рис. 3. Эффекты АII.

Рис. 4. Блокада эффектов нейрогормонов.

Рис. 5. Анализ выживаемости в подгруппах исследования ELITE-II.

 

Рис. 6. Val-HeFT. Смертность и госпитализации.

Рис. 7. Val-HeFT. Госпитализации: снижение частоты госпитализаций по причине ХСН.

 

Таблица 1. Программа CHARM Overall

Показатель

Кандесартан

Плацебо

р

абс.

%

абс.

%

 

Первичная конечная точка

Смерть от всех причин

886

23

945

25

0,032

Вторичные конечные точки

Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по причине ХСН

1150

30,2

1310

34,5

<0,0001

Сердечно-сосудистая смерть

691

18,2

769

20,3

0,006

Госпитализация по поводу ХСН

757

19,9

918

24,2

<0,0001

Смерть от ССЗ, госпитализация по причине ХСН, ИМ

1213

31,9

1369

36,1

<0,0001

Смерть от ССЗ, госпитализация по причине ХСН, ИМ, инсульта

1269

33,4

1420

37,4

<0,0001

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по причине ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий

1404

36,9

1549

40,8

<0,0001

Таблица 2. Программа CHARM Alternative

Показатель

Кандесартан

Плацебо

p

абс.

%

абс.

%

 

Первичная конечная точка

Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН

334

33,0

406

40,0

<0,0001

Сердечно-сосудистая смерть

219

21,6

252

24,8

0,02

Госпитализация по поводу ХСН

207

20,4

286

28,2

<0,0001

Вторичные конечные точки

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по причине ХСН, ИМ

353

34,8

420

41,4

<0,0001

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по причине ХСН, ИМ, инсульта

369

36,4

432

42,6

<0,0001

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по причине ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий

396

39,1

456

44,9

<0,0001

Таблица 3. Программа CHARM Added

Показатель

Кандесартан

Плацебо

p

абс.

%

абс.

%

 

Первичная конечная точка

Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН

483

37,9

538

42,3

0,010

Сердечно-сосудистая смерть

302

23,7

347

27,3

0,021

Госпитализация по поводу ХСН

309

24,2

356

28,0

<0,018

Вторичные конечные точки

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ

495

38,8

550

43,2

0,007

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта

512

40,1

559

43,9

0,015

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризации венечных артерий

548

42,9

596

46,9

0,018

Таблица 4. Программа CHARM Preserved

Показатель

Кандесартан

Плацебо

p

абс.

%

абс.

%

 

Первичная конечная точка

Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН

333

22,0

366

24,3

0,051

Сердечно-сосудистая смерть

170

11,2

170

11,3

0,635

Госпитализация по поводу ХСН

241

15,9

276

18,3

0,047

Вторичные конечные точки

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ

365

24,1

399

26,4

0,051

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта

388

25,6

429

28,4

0,037

Сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу ХСН, ИМ, инсульта, реваскуляризация венечных артерий

460

30,4

497

32,9

0,130

Рис. 8. Исследование OPTIMAAL. Все случаи смерти.

 

Рис. 9. VALIANT. Все случаи смерти.

Рис. 10. VALIANT. Вторичная точка.

Рис. 11. Исследование LIFE: дизайн/титрация дозы.

Таблица 5. LIFE: исходные характеристики

Показатель

Лозартан (n=4605)

Атенолол (n=4588)

Возраст, годы

66,9

66,9

Женщины, %

54

54

Индекс массы тела, кг/м2

28,0

28,0

Раса, % европейцы

92,5

92,5

другие

7,5

7,5

АД, мм рт. ст.

174,3/97,9

174,5/97,7

ЧСС, уд/мин

73,9

73,7

Гипертрофия ЛЖ – Корнельский индекс, мм х м/с

2834,4

2824,1

Гипертрофия ЛЖ –

30,0

30,1

Соколов–Лайон, мм

   

Фрамингемская шкала риска

0,223

0,225

Курение, %

16

17

Анамнез, %

   

Диабет

13

13

ИС гипертония (і160/<90 мм рт. ст.)

14

15

ИБС

17

15

ССХ

8

8

Общий холестерин, ммоль/л

6,0

6,1

Глюкоза, ммоль/л

6,0

6,0

DahlЪf B и соавт. Lancet 2002; 359: 995–1003

Рис. 12. Исследование LIFE: первичная точка.

Рис. 13. Прекращение из-за нежелательных явлений.

Рис. 14. Исследование RENAAL: первичные точки.

Рис. 15. Исходные характеристики (прод.)


   Итак, применение кандесартана улучшает течение ХСН у больных со сниженной ФВ (снижение риска смерти на 15% в комбинации), не влияет на смертность, но снижает число госпитализаций у пациентов с сохраненной ФВ, кандесартан можно назначать в дополнение к ИАПФ, спиронолактону и b-блокаторам у больных со сниженной ФВ.
   Итак, проведенные исследования показали, что применение БРА в лечении ХСН не менее эффективно и более безопасно, чем лечение ИАПФ. По результатам исследований был сформулирован вывод, определивший место БРА в лечении ХСН: БРА абсолютно показаны пациентам с ХСН при невозможности назначения ИАПФ. Таким образом, БРА – препараты резерва в лечении ХСН.   

Применение БРА после перенесенного ИМ
   Исследование OPTIMAAL
(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) – Оптимальное лечение после инфаркта миокарда с помощью антагониста ангиотензина II лозартана.
   В исследование по изучению эффективности и безопасности лозартана в сравнении с каптоприлом у больных с острым ИМ были включены пациенты 50 лет и старше, перенесшие ИМ и имеющие признаки сердечной недостаточности, КДР>65 мм, ФВ<35%, новый передний Q-ИМ/БЛНПГ или повторный ИМ с предшествующим Q-ИМ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: приема каптоприла 50 мг 3 раза в день (2733 пациента) и приема лозартана 50 мг в сутки (2744 пациента). Средний период наблюдения составил 2,7 года. Оценивались:
   • Первичная точка: все случаи смерти.
   • Вторичные точки: внезапная сердечная смерть или успешная реанимация.
   • Другие точки: фатальный или нефатальный ИМ, переносимость и безопасность.
   Не было получено достоверных различий терапии лозартаном 50 мг в сравнении с каптоприлом 150 мг в день ни на один из показателей конечных точек исследования (рис. 8).
   После завершения исследования OPTIMAAL большой интерес представляет анализ результатов исследования VALIANT.
   Исследование VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) – Вальсартан в лечении острого инфаркта миокарда.
   Пациенты с острым ИМ (0,5–10 дней) и клиническими или инструментальными признаками сердечной недостаточности были рандомизированы в три группы активного лечения: 1) приема каптоприла 50 мг 3 раза в день, 4909 пациентов; 2) приема вальсартана 160 мг 2 раза в день, 4909 пациентов; 3) приема каптоприла 50 мг 3 раза в день + вальсартан 80 мг 2 раза в день, 4885 пациентов. Среднее время наблюдения 24,7 мес. Оценивались: первичная точка – все случаи смерти; вторичная точка – смерть от ССЗ, ИМ или ХСН; другие точки – безопасность и переносимость.
   Результаты исследования не явились сенсацией: не было получено достоверных различий во влиянии различных схем терапии на течение заболевания у пациентов (рис. 9, 10), однако в группе комбинированной терапии достоверно чаще возникали различные нежелательные явления, такие как гипотония, часто являвшаяся причиной отмены лечения препаратом исследования.
   Таким образом, применение БРА в лечении пациентов с острым ИМ также эффективно и безопасно, как и лечение ИАПФ.   

Применение БРА в лечении артериальной гипертензии и при поражении почек
   
Исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) – Исследование по применению лозартана для снижения конечных точек у пациентов с гипертонией.
   В 1995 г. было сформулировано предположение, что селективная блокада АII лозартаном будет клинически более эффективной, чем блокада b-рецепторов атенололом, в предотвращении развития сердечно-сосудистых исходов у больных гипертонической болезнью на стадии гипертрофии ЛЖ.
   Почему в качестве препарата сравнения был выбран b-блокатор атенолол? Данные, представленные профессором B.Wiliams, показали, что из 605,2ґ106 рецептов, выписанных больным с АГ в рамках амбулаторной службы США, 25% рецептов приходилось на мочегонные, 29% – на b-блокаторы (75% из них на атенолол), 18% – на антагонисты кальция, 6% – на a-блокаторы и 22% – на ИАПФ и АII. Таким образом, b-блокатор атенолол был одним из наиболее используемых препаратов в лечении артериальной гипертони.
   Итак, основная идея исследования LIFE заключалась в сопоставлении принципиально нового препарата “Лозартан” с основным препаратом старой генерации. Сопоставление планировалось осуществить у больных с сформировавшейся гипертрофией ЛЖ. Гипертрофию ЛЖ идентифицировали по индексу Соколова–Лайона и Корнельскому вольтажному индексу. Индекс Соколова–Лайона (чувствительность 22%, специфичность 100%) рассчитывали по формуле: SV1 + RV5/RV6. Гипертрофию ЛЖ считали установленной при следующих показателях индекса: >35 мм у лиц старше 40 лет, >45 мм у лиц моложе 40 лет. Корнельский вольтажный индекс (чувствительность 42%, специфичность 96%) рассчитывали по формуле: RavL + SV3. Гипертрофию ЛЖ считали установленной при значении индекса более 28 мм у мужчин и более 20 мм у женщин. Дизайн исследования представлен на рис. 11. После 2-недельного “отмывочного” периода осуществляли рандомизацию пациентов в одну из групп: группу лечения лозартаном или группу лечения атенололом. Стартовая доза препаратов составила 50 мг. Целевым уровнем АД был уровень ниже 140/90 мм рт. ст.
   Важнейшей частью этого исследования являлся период титрации доз препаратов. Результаты титрации – см. рис. 11. Средняя доза лозартана составила 82 мг, атенолола – 79 мг. В качестве дополнительных препаратов чаще всего использовали антагонисты кальция (примерно 40%). Дополнительные препараты применяли у 23% больных в группе лозартана и у 27% больных в группе атенолола.
   Всего в исследование включены 9193 пациента. Продолжительность наблюдения 5 лет. Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 5. Основная часть пациентов была старше 65 лет. Среди больных преобладали женщины, имевшие избыточную массу тела. Каждый шестой пациент курил, а у каждого седьмого пациента был сахарный диабет типа 2.
   В результате 54-месячного наблюдения было установлено, что уровни систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и среднего АД в группах сравнения не различались. Так, уровень САД в группе лозартана составил 144,1 мм рт. ст., а в группе атенолола – 145,4 мм рт. ст; ДАД в группе лозартана 81,3 мм рт. ст, а в группе атенолола – 80,9 мм рт. ст. Таким образом, оба препарата снижали АД в равной степени.
   Особый интерес представляло изучение клинических исходов при одинаковой эффективности изучаемых препаратов, иными словами, необходимо было ответить на вопрос, обладают ли эти препараты дополнительным органопротективным свойством. Это свойство становилось бы очевидным, если при равенстве снижения АД удалось бы обнаружить изменение частоты сердечно-сосудистых исходов.
   Первичной точкой в этом исследовании была комбинированная точка: сердечно-сосудистая смерть + инсульт + ИМ. Данные, представленные на рис. 12, показывают существенное различие в действии лозартана и атенолола на конечную точку. Риск развития сердечно-сосудистых исходов снижался на фоне приема лозартана на 14%. Риск развития смертельных и несмертельных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) снизился при лечении лозартаном на 24,9%. Много это или мало? Для оценки этого результата вспомним, что в исследовании STOP применение b-блокатора и диуретика снизило по сравнению с плацебо риск развития ОНМК на 40%. Таким образом, если пересчитать данные исследования LIFE, в котором лозартан был эффективнее атенолола на 24,9%, на плацебо, можно сказать, что лозартан по сравнению с плацебо снижает риск развития ОНМК на 64,9%.
   Социальная значимость этого результата становится особенно существенной, если вспомнить, что частота ОНМК составляет 500 на 100 тыс. населения (данные Комитета здравоохранения г. Москвы, 2000 г.), а смертность в течение 1 года составляет 33% (Lancet, 1987).
   Протективное действие лозартана было подтверждено (впервые!) на группе пациентов без ишемической болезни сердца и сахарного диабета. В этой группе терапия лозартаном была на 14% эффективнее, чем терапия b-блокатором атенололом в плане предотвращения сердечно-сосудистых исходов. Однако терапия лозартаном не была более эффективной, чем терапия b-блокатором атенололом, в предотвращении сердечно-сосудистой смерти и ИМ.
   Достоверное изменение частоты конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + инсульт + ИМ), достигнутое на терапии лозартаном, сопровождалось достоверным преимуществом этого препарата в отношении достижения вторичной точки. Так, гипертрофия ЛЖ, оцениваемая по результатам ЭКГ, достоверно уменьшалась в группе больных, леченных лозартаном.
   Для практикующего врача имеет особое значение эффективность изучаемого препарата в популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2. Хорошо известно, что наличие сахарного диабета в 2,5 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых событий. У 85% больных сахарным диабетом выявляется АГ, что еще больше утяжеляет прогноз. В исследовании LIFE участвовали 1195 больных сахарным диабетом типа 2, 586 из них принимали лозартан, 609 – атенолол. Основные исходные характеристики этой группы пациентов не отличались от показателей всех больных, включенных в исследование. Практикующему врачу будет интересно сопоставить частоту назначения гиполипидемической терапии в исследовании LIFE со своими данными. Статины получали 31% больных в группе лозартана и 32% больных в группе атенолола, фибраты – 3 и 5% больных соответственно. Небольшая частота назначения статинов показывает, что требования современного стандарта лечения сахарного диабета далеки от реального воплощения в повседневную практику.
   Терапия лозартаном пациентов с сахарным диабетом типа 2 снизила по сравнению с терапией b-блокатором атенололом такие показатели, как сердечно-сосудистая смерть + инсульт + ИМ на 24,5%, сердечно-сосудистая смерть на 36,6%, общая смертность на 38,7%.
   Таким образом, в группе больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания лозартан был эффективнее по основным параметрам. Важно отметить, что клинический эффект был достигнут при достоверно меньшем количестве побочных эффектов (рис. 13).
   Итак, каковы результаты этого исследования?
   Во-первых, накопленный в исследовании LIFE материал может явиться основой для экспертной переоценки препаратов первой линии для лечения артериальной гипертонии. Во-вторых, доказан особый эффект лозартана по предотвращению развития сахарного диабета. В-третьих, доказан особый эффект лозартана в популяции больных сахарным диабетом. Это привело к изменению стандарта ведения больных сахарным диабетом. В-четвертых, доказано преимущество препарата новой генерации над препаратом старой генерации.
   К чему приведет применение лозартана как препарата первой линии в лечении артериальной гипертонии? В Москве примерно 3 млн больных артериальной гипертонией и 256 тыс. больных сахарным диабетом, примерно 24 тыс. ИМ и 6907 летальных исходов (по данным Москомстата, 2001 г.), 50 на 10 тыс. населения нарушений мозгового кровообращения и 45% летальных исходов в течение года (Н.В.Верещагин, Consilium medicum, 2001, том 3, №5).
   Суммарная конечная точка исследования LIFE составила бы: 50 тыс. инсультов + 24 тыс. ИМ + 6907 ИМ и смертей + 22,5 тыс. инсультов и смертей = 103 407 событий. 14,6% снижения показателя, достигаемого на терапии лозартаном, составит 15 097 случаев. Эти же данные в пересчете на популяцию РФ составят снижение показателя на 226 461 случай. В исследование были включены 9193 пациента с артериальной гипертонией. Из них 4605 пациентов были рандомизированы в группу приема лозартана (целевая доза 100 мг) и 4588 пациентов – в группу приема атенолола (целевая доза 100 мг). Оценивали влияние терапии на частоту возникновения смерти, инфаркта и инсульта, а также на степень гипертрофии ЛЖ, дилатации левого предсердия. Особый интерес представляла эффективность препаратов у пациентов с сахарным диабетом.
   Исследование RENAAL (Altering the Course of Renal Disease in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy with the A II Antagonist Losartan).
   Основная гипотеза исследования – длительная терапия лозартаном в сравнении с плацебо (монотерапия или в комбинации с гипотензивными препаратами) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нефропатией увеличивает время до первого проявления заболевания, уменьшает вероятность снижения клиренса креатинина, ТС хронической почечной недостаточности или смерти. Результаты исследования, приведенные на рис. 14–15, демонстрируют, что терапия лозартаном позволяет добиться выраженного нефропротективного эффекта у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нефропатией, отдаляя наступление терминальной стадии заболевания почек.
   Анализируя результаты исследований LIFE и OPTIMAAL, следует особо отметить, что целевая доза лозартана в этих исследованиях была 100 мг/сут.
   Исследования IRMA-2 и IDNT. Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria – Ирбисартан у пациентову с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией и Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial – Ирбесартан у пациентов с диабетической нефропатией.
   Исследование IDNT. Включены 1715 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Терапия – ирбесартан 300 мг, амлодипин 10 мг или плацебо. Конечные точки – смерть от всех причин, удвоение концентрации креатинина в плазме крови и достижение терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Наблюдение 2,6 года. Результаты исследования: снижение риска развития композитной первичной точки на 23% в группе ирбесартана в сравнении с амлодипином и на 20% в сравнении с плацебо, снижение риска развития удвоения концентрации креатинина плазмы в группе ирбесартана на 33% в сравнении с плацебо и на 37% в сравнении с амлодипином. Снижение частоты достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности в группе ирбесартана на 23% в сравнении с другими группами. Прирост концентрации креатинина в группе ирбесартана на 24% медленнее в сравнении с плацебо и на 20% медленнее в сравнении с амлодипином.
   Исследование IRMA-2. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению ренопротективного эффекта ирбесартана у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией. Включены 590 пациентов. Препарат “Ирбесартан” в дозах 150 мг в сутки, 300 мг в сутки и плацебо. Конечные точки: появление диабетической нефропатии, определяемой как стойкая альбуминурия более 200 нг в минуту, но не менее 30% от исходного значения. Результаты: конечной точки достигли 5,2% пациентов в группе 300 мг ирбесартана, 9,7% пациентов в группе 150 мг ирбесартана, 14,9% пациентов в группе плацебо.
   Результаты, полученные в исследованиях, не зависели от степени снижения АД!
   Таким образом, применение ирбесартана эффективно в плане снижения риска развития и прогрессирования нефропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.   

Выводы
   
Применение БРА позволяет эффективно снижать уровень АД во всех группах пациентов.
   БРА обладают мощным органопротективным эффектом, что позволяет добиться регрессии гипертрофии ЛЖ, предотвращения, замедления и регресса проявлений нефропатии и отсрочить наступление терминальной стадии хронической почечной недостаточности, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом.
   Итак, блокаторы рецепторов к АII:
   1. Препараты резерва в лечении пациентов с ХСН любого генеза, в том числе и после перенесенного ИМ.
   2. Препараты первого выбора в лечении артериальной гипертонии, в том числе и с выраженным поражением органов-мишеней.
   3. Препараты выбора в лечении пациентов с диабетической нефропатией.
   4. Новые данные о дозозависимости эффектов БРА у пациентов с непереносимостью ИАПФ даст новое исследование HEAAL.



В начало
/media/consilium/04_11/815.shtml :: Wednesday, 23-Mar-2005 21:08:43 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster