Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 12/2004 ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы-2?


Н.А.Грацианский

Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ и СР РФ, Москва

В конце сентября 2004 г. противовоспалительное средство рофекоксиб (Vioxx – Виокс), относящееся к классу ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), было отозвано фирмой “Мерк” в связи со связанным с его применением повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта [1]. Поводом для такого поступка явились данные о безопасности рофекоксиба в испытании его эффективности в отношении предупреждения рецидивирования полипов толстого кишечника APPROVe [2].
   Противовоспалительные средства, вообще, и ингибиторы ЦОГ-2, в частности, принадлежат к наиболее широко применяемым лекарствам. Согласно оценке E.Topol к моменту изъятия из клинической практики рофекоксиб приняли (принимали или принимают) 80 млн человек [3]. Таким образом, его потенциально опасному действию подвергалось огромное число людей. Существуют реальные свидетельства того, что и другие, не менее распространенные ингибиторы ЦОГ-2 также способны увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений [4–7]. Поэтому неудивительно, что факт изъятия из практики рофекоксиба привлек внимание общественности, причем не только медицинской, и широко обсуждается [8, 9].
   Препараты группы ингибиторов ЦОГ-2 появились сравнительно недавно. Внедрение в практику двух из них – рофекоксиба и целекоксиба – было оправдано соответственно данными рандомизированных контролированных испытаний VIGOR и CLASS, продемонстрировавших меньшую, по сравнению с неселективными нестероидными противовоспалительными средствами, токсичность для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Для целекоксиба и испытании CLASS - в группе больных, не принимавших одновременно аспирин.

[10, 11]. Эти данные оказались достаточными для одобрения клинического применения ингибиторов ЦОГ-2 при поражениях суставов, так как их противовоспалительная и аналгезирующая активность не уступала активности неселективных ингибиторов ЦОГ. Изучение роли ЦОГ-2 и эффектов ее избирательных ингибиторов выявило новые потенциальные области применения этих средств (профилактика рецидивов некоторых опухолей, предупреждение болезни Альцгеймера), что обусловило начало соответствующих крупных рандомизированных испытаний. К настоящему времени длительность лечения больных ингибиторами ЦОГ-2 в этих испытаниях существенно превысила его длительность в VIGOR и CLASS. Анализ данных именно одного из таких испытаний стал непосредственной причиной отзыва рофекоксиба и стимулом для оценки частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений в других, еще не законченных исследованиях.
ЦиклооксигеназыИзложено преимущественно по Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433-442 [12] и DeMaria A.N. NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation. www.medscape.com, February 22, 2002. Accessed 05 Jan 2005 [13].

   Циклооксигеназы являются ферментами, участвующими в образовании различных простаноидов из арахидоновой кислоты (рис. 1). Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы А2, которая может быть активирована самыми различными стимулами. Затем она преобразуется в нестабильный промежуточный простагландин H2 под действием цитозольной простагландин G/H-синтетазы, обладающей как циклооксигеназной, так и гидропероксидазной активностью. Эту синтетазу и принято называть циклооксигеназой [12]. Под действием специфических для разных тканей изомераз простагландин H2 превращается в многочисленные простаноиды. Простаноиды активируют специфические рецепторы на мембранах клеток (см. рис. 1).
   Существуют две изоформы циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Изоформы ЦОГ кодируются разными генами с различными характеристиками экспрессии в тканях. Ген ЦОГ-1 экспрессируется постоянно. В тканях ЦОГ-1 присутствует практически повсеместно. В тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидовой кислоты в тромбоксан, в стенках желудка и кишечника – является источником, защищающим слизистую оболочку от цитопротективных простагландинов. ЦОГ-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 вызывается (индуцируется) определенными стимулами, например она увеличивается при воспалении. ЦОГ-2 регулируется цитокинами, факторами роста и факторами, вызывающими рост опухолей. Высокая экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в синовиальной жидкости суставов больных ревматоидным артритом, несколько меньшая – больных остеоартритом. Причем выраженность и распространенность экспрессии ЦОГ-2 в суставах пропорциональна интенсивности воспаления и инфильтрации мононуклеарными клетками [13].
   Считается, что экспрессия ЦОГ-2 происходит и в нормальной слизистой оболочке кишечника, но она настолько незначительна, что выявить активность фермента не удается. Однако в аденомах и карциномах толстой и прямой кишок его экспрессия существенно увеличена, и в таких опухолях обнаруживаются повышенные уровни ЦОГ-2. Этот факт наряду с данными эпидемиологических исследований о меньшем числе рака прямой и толстой кишок у людей, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [14, 15], стал толчком к экспериментальному и клиническому изучению противоопухолевых эффектов ингибиторов ЦОГ-2.    

Ингибиторы циклооксигеназ
   
Необратимо ингибирует ЦОГ аспирин. Он вызывает ее ацетилирование, причем инактивированный фермент не может быть восполнен в не имеющих ядра тромбоцитах. Это свойство признается основой кардиопротективного клинического действия низких доз аспирина.
   Неспецифические НПВС конкурентно взаимодействуют с активным участком фермента и ингибируют обе его изоформы (как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1). Считается, что основное терапевтическое действие этих средств обеспечивается ингибированием ЦОГ-2, тогда как подавление ЦОГ-1 способствует возникновению повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. НПВС чрезвычайно распространены, поэтому абсолютное число вызываемых ими пептических язв очень велико. Например, в США согласно оценкам это осложнение является причиной примерно 100 000 госпитализаций и 16 500 случаев смерти в год [16].
   Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) создавались для замены неселективных НПВС с целью достижения той же эффективности с меньшей частотой побочных желудочно-кишечных явлений. В настоящее время в разных странах разрешены к применению целекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб. Стадию рассмотрения различными регуляторными инстанциями проходит люмиракоксиб.    

Потенциальная опасность избирательного ингибирования ЦОГ-2
   
“С самого начала класс коксибов казался предназначенным для потенциального коллапса”
   E.Topol. JAMA 2005; 293: 366–8.

   Воздействия на ЦОГ влияют на образование двух важных регуляторов гемостаза – простаноидов тромбоксана (TxA2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан вызывает активацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Он образуется преимущественно в тромбоцитах, причем в активированных тромбоцитах его образование увеличивается. Считается, что значимость тромбоксана для внутриартериального тромбообразования доказывается высокой эффективностью его антагониста аспирина при острых коронарных синдромах и во вторичной профилактике инфаркта миокарда и инсультов. Простациклин – вазодилататор и мощный ингибитор активации тромбоцитов. Он вырабатывается клетками эндотелия сосудов и давно рассматривается “как часть гомеостатического защитного механизма, ограничивающего последствия активации тромбоцитов in vivo” (G.A.Fitzgerald [17]).
   Из двух изоформ ЦОГ в тромбоцитах образуется только ЦОГ-1. Соответственно, только средства, ингибирующие ЦОГ-1, способны повлиять на синтез в них тромбоксана. Клетки эндотелия сосудов могут экспрессировать обе изоформы ЦОГ. Активирование этих клеток воспалительными стимулами и напряжением сдвига движущейся крови приводит к экспрессии ЦОГ-2. Исследования на здоровых добровольцах показали, что ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) уменьшают общее (системное) образование простациклина (оцененное по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответственно был сделан вывод, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2 и что эта изоформа ЦОГ определяет уровень синтеза простациклина в организме [18]. Наиболее вероятным стимулом для активации экспрессии ЦОГ-2 эндотелием признано воздействие ламинарного тока крови.
   Установив, что изучавшийся ими ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб не влияет на вызываемую TxA2 агрегацию тромбоцитов, одновременно подавляя выделение простациклина с мочой, т.е. его образование, G.A. Fitzgerald и соавт. предположили, что ингибирование ЦОГ-2 может способствовать тромбозам (рис. 2) [18]. У здоровых возрастание риска тромбообразования невелико, так как эндотелий выделяет другие защитные вещества, в частности оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих заболеваний, которые часты у кандидатов на терапию ингибиторами ЦОГ-2 и при которых вероятность возникновения тромбозов и так повышена [18].
   Еще в 1999 г. G.A. Fitzgerald и соавт. отметили: “… чтобы определить, не устранят ли сердечно-сосудистые последствия торможения биосинтеза PGI2 (простациклина) пользу от противовоспалительного действия хронического применения ингибиторов ЦОГ-2 у человека, потребуется провести испытания, гораздо более крупные, чем те, которые необходимы для оценки эффективности и безопасности при артрите” [18]. Однако такие испытания проведены не были. Клинические испытания рофекоксиба, выявившие повышение риска сердечно-сосудистых событий
   Первые указания на увеличение вероятности возникновения тромботических осложнений у больных, принимающих рофекоксиб, появились уже довольно давно. Еще в сравнительном исследовании частоты возникновения желудочно-кишечных осложнений при использовании рофекоксиба и неселективного НПВС напроксена VIGOR в группе рофекоксиба была отмечена большая частота инфарктов миокарда [10]. Авторами публикации это было отнесено за счет кардиопротективного действия напроксена (т.е. расценено как следствие не увеличения числа инфарктов миокарда при приеме рофекоксиба, а его уменьшения при применении напроксена). В целом же испытание VIGOR явилось основанием для заключения о преимуществах селективного блокатора ЦОГ-2 рофекоксиба перед другими НПВС, являющимися неселективными антагонистами этого фермента, и для очень быстрого широкого внедрения этого препарата в медицинскую практику.
   По данным публикации результатов VIGOR, инфаркты миокарда развились у 0,1% больных в группе напроксена и у 0,4% – в группе рофекоксиба (относительный риск 0,2, 95% ДИ 0,1–0,7) [10]. Однако согласно E.Topol эта публикация характеризуется “упущениями, наличием ошибочной информации и неполнотой” [19], а полная информация о сердечно-сосудистых событиях в этом испытании содержится в документе FDA о безопасности рофекоксиба, выпущенном в феврале 2001 г. [20]. Результаты VIGOR из этого документа представлены в табл. 1.
   По D.Mukherjee и соавт., использовавшим данные FDA, анализ выживания без событий показал, что относительный риск сердечно-сосудистых осложнений, связанный с применением рофекоксиба по отношению к применению напроксена, составил 2,38 (95% ДИ 1,39–4,0, р<0,001) (рис. 3) [21].
   Для подтверждения того что ингибиторы ЦОГ-2 способны увеличивать риск атеротромботических осложнений, D.Mukherjee и соавт. сравнили данные об инфарктах миокарда в испытаниях ингибиторов ЦОГ-2 и в группах плацебо исследований возможности первичной профилактики коронарной болезни сердца с помощью аспирина. Годичная частота возникновения инфарктов миокарда в группах ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиба в VIGOR и другого препарата этой группы – целекоксиба – в испытании CLASS) оказалась достоверно более высокой, чем в группах плацебо (n=23 407) исследований, включенных в метаанализ данных об эффективности аспирина в первичной профилактике коронарной болезни сердца (рис. 4) [20].
   Безусловным подтверждением связи между применением рофекоксиба и увеличением риска атеротромботических осложений стали данные, полученные в испытании APPROVe (“Предупреждение аденоматозных полипов Виоксом”). В APPROVe было включено 2586 больных, у которых ранее обнаруживались аденомы толстой или прямой кишок. Целью исследования был ответ на вопрос: способен ли рофекоксиб (25 мг/сут) предупредить рецидивирование этих неопластических полипов. Исследование остановлено 27 сентября 2004 г. по рекомендации Комитета по безопасности в связи с явным преобладанием сердечно-сосудистых событий в группе больных, рандомизированных к приему рофекоксиба (рис. 5) [1, 2, 22]. Наиболее частыми событиями были инфаркты миокарда (20 и 8) и инсульты (11 и 6, соответственно в группах рофекоксиба и плацебо) [2].    

Метаанализ P.Juni и соавт.
   
“Наши результаты показали, что Рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет раньше”.
   Juni P. et al. Lancet 2004; 364: 2021.

   Как уже отмечено выше, именно результаты APPROVe заявлены как официальная причина отзыва рофекоксиба фирмой-производителем. Однако существуют убедительные указания на то, что все основания для такого действия появились гораздо раньше. Об этом, в частности, свидетельствуют данные, содержащиеся в статье P.Juni и соавт. “Риск сердечно-сосудистых событий и рофекоксиб: кумулятивный [накопительный] метаанализ” [23].
   Авторы использовали стандартный и накопительный (кумулятивный) метаанализ рандомизированных контролированных испытаний и обсервационных исследований для того чтобы установить, были ли данные о побочных эффектах рофекоксиба устойчивыми (robust) еще до сентября 2004 г. В метаанализ были включены 18 рандомизированных контролированных испытаний на больных с мышечно-скелетными расстройствами, в которых рофекоксиб сравнивался с другими НПВС или плацебо. Накопительный метаанализ показал, что уже к концу 2000 г. относительный риск в рандомизированных контролированных испытаниях составил 2,30 (95% ДИ 1,22–4,33, p=0,010), а годом позже он был равен 2,24 (1,24–4,02, p=0,007) (рис. 6, 7). Относительный риск не зависел от вмешательства в контрольной группе (плацебо, НВПС кроме напроксена, напроксен, p=0,41) или от продолжительности испытания (p=0,82). Авторы утверждают, что согласно имевшимся данным рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет раньше.
   Следствия широкого применения рофекоксиба
   Существуют оценки, согласно которым за отрезок времени между разрешением и прекращением медицинского применения рофекоксиба его использование привело к возникновению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 27 000 и даже 160 000 человек (табл. 2, рис. 8) [3, 24].   

Является ли увеличение сердечно-сосудистого риска эффектом   класса ингибиторов ЦОГ-2?
   Эпидемиологические исследования
   
В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, является ли способность увеличивать риск развития инфаркта миокарда эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований не позволяют дать положительный ответ на этот вопрос (табл. 3, 4) [25–29]. В этих исследованиях группы больных, лечившихся рофекоксибом и целекоксибом, сравнивались с группами принимавших неселективное НПВС напроксен и группами сравнения, состоявшими из людей, не использовавших НПВС в период исследования (табл. 3). Результаты наиболее известных эпидемиологических исследований представлены в табл. 4 и на рис. 9, 10. Три из 5 выявили явное превышение частот учитывавшихся сердечно-сосудистых событий в группах больных, использовавших высокую дозу (>25 мг) рофекоксиба. Причем это превышение относилось как к больным, не использовавшим НПВС или принимавшим напроксен, так и к лечившимся целекоксибом.
   Результаты последнего из ставших известными крупных эпидемиологических исследований, выполненного по заказу FDA, оказались особенно неблагоприятными для рофекоксиба и благоприятными – для целекоксиба. Риск сердечных событий (инфаркт миокарда или внезапная смерть) в группе больных, принимавших рофекоксиб, в 3,15 раза превышал риск этих событий у больных, принимавших НПВС в прошлом (см. рис. 10) [24]. Напротив, применение целекосиба не увеличило риск сердечных событий. Рандомизированные клинические    исследования
   
Контролированные рандомизированные испытания дают другой результат, во всяком случае в отношении целекоксиба и вальдекоксиба [4–7]. Так как данные таких испытаний более доказательны, чем данные эпидемиологических исследований, чаша весов явно склоняется в пользу представления об увеличении сердечно-сосудистого риска как об эффекте класса ингибиторов ЦОГ.
   Целекоксиб. Неблагоприятные для целекоксиба (доступного и в России) результаты только что получены в испытании APC (“Предупреждение аденомы целекоксибом”). В нем производилось сравнение эффективности двух доз целекоксиба (400 или 200 мг 2 раза в сутки) и плацебо в отношении возникновения новых аденоматозных полипов в толстой и прямой кишках примерно у 2000 больных. Средняя продолжительность лечения составила 33 мес. У получавших более высокую дозу риск сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, острый инфаркт миокарда и инсульт) оказался в 3,4 раза, у получавших меньшую дозу – в 2,5 раза выше, чем у принимавших плацебо [4–6, 30] (рис. 11). Абсолютные цифры были соответственно следующими: 20, 15 и 6 событий. В связи с этим применение лекарств в испытании прекращено [12]. Справедливости ради следует отметить, что дозы целекоксиба в APC (800 и 400 мг/сут) существенно превышали рекомендуемые при заболеваниях суставов (100–200 мг/сут при остеоартрите и 200–400 мг/сут при ревматоидном артрите).
   Вальдекоксиб. Настораживающие в отношении вальдекоксиба результаты дали два контролированных рандомизированных испытания анальгетического действия этого средства после операций шунтирования коронарных артерий (КШ) [31–33] (табл. 5). Для ускорения наступления эффекта больным, перенесшим операции КШ, сначала (не менее 3 сут) внутривенно вводили предшественник (пролекарство) вальдекоксиба парекоксиб, а затем использовали прием самого вальдекоксиба внутрь до окончания 14 или 10-х суток (соответственно в 1-м и 2-м испытаниях). В одном из испытаний была подгруппа больных, которым сначала внутривенно вводили плацебо, а затем давали внутрь вальдекоксиб [32]. Частота возникновения нежелательных сердечно-сосудистых и тромбоэмболических явлений в группах вальдекоксиба оказалась более высокой. В первом испытании таких явлений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярное событие, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) было 4,8 и 1,3% (р<0,05), во втором – 2 и 0,5% (р<0,05) соответственно у получавших парекоксиб/вальдекоксиб и плацебо [31–33].
   Наряду с некоторыми другими результатами, приведенные выше данные стали основанием для включения в инструкцию по применению вальдекоксиба (Бекстра) следующего положения: “У больных, получавших препарат "Бекстра" для лечения боли после операций шунтирования коронарных артерий, был более высоким риск сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий, глубокой хирургической инфекции или осложненного течения раны грудины. Поэтому бекстра противопоказана при послеоперационной боли после КШ” [32].
   Те же данные побудили известных клинических эпидемиологов-ревматологов W.A.Ray, M.R.Griffin и C.M.Stein заявить: “Мы рекомендуем клиницистам прекратить прописывать вальдекоксиб, кроме как в экстраординарных обстоятельствах” [34].
   Следует учитывать, что более чем трехкратное увеличение частоты сердечно-сосудистых и тромбоэмболических событий при применении вальдекоксиба после операций КШ относится к больным КБС с достаточно тяжелым течением, оправдывающим оперативное лечение. Риск осложнений у этих больных высок и не ясно, могут ли полученные у них данные быть экстраполированы на всех кандидатов для терапии вальдекоксибом (т.е. больных с заболеваниями суставов и мышц с меньшим сердечно-сосудистым риском).    

Новости о неселективных НПВС
   
Как уже было отмечено, большую частоту сердечно-сосудистых событий в группе рофекоксиба по сравнению с группой напроксена в испытании VIGOR первоначально объясняли защитным действием последнего. Однако специальный анализ исследований, которые позволяли сопоставить риск возникновения таких событий в группах принимавших и не принимавших напроксен, не подтвердил гипотезы о кардиопротективном действии этого препарата. Исследования эти были так называемыми обсервационными эпидемиологическими, материалом для них служили большие массивы хорошо документированных данных о группах людей, по разным причинам использовавших или не использовавших те или иные НПВС, в которых осуществлялась регистрация происходивших событий.
   Как видно из рис. 10, на котором представлены данные D.Graham (огромный материал медицинской организации Kaiser Permanente), использование напроксена связано даже с некоторым достоверным увеличением риска инфаркта миокарда [24].
   Согласно уже упоминавшемуся метаанализу P.Juni и соавт. [23], в котором суммированы результаты нескольких обсервационных исследований (включая и выполненное D.Graham), применение напроксена все же ассоциируется с очень небольшим, находящимся на грани статистической достоверности, уменьшением риска инфаркта миокарда (рис. 12). Но такое уменьшение, по мнению авторов метаанализа, никак не может объяснить существенного различия между группами рофекоксиба и напроксена в VIGOR.
   Совсем свежие данные заставили усомниться не только в кардиопротективном действии напроксена, но и вообще в его безопасности [35]. Национальный Институт Здоровья (NIH) США объявил 20 декабря 2004 г. о прекращении использования двух лекарств – напроксена (220 мг 2 раза/сут) и целекоксиба (200 мг 2 раза/сут), в крупном национальном испытании по предупреждению болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial – ADAPT – противовоспалительное предупреждение болезни Альцгеймера). В испытании предполагалось “оценить потенциальную пользу длительного применения НПВС – напроксена и ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба для уменьшения риска развития болезни Альцгеймера у людей в возрасте 70 лет и старше с повышенным риском заболевания из-за наличия его случаев в семье”. Примерно 2400 участников были рандомизированы к приему напроксена, целекоксиба или плацебо на срок до 3 лет. Исследование, начатое в 2001 г., прекращено, так как данные выявили явное увеличение сердечно-сосудистого и церебрососудистого риска у принимавших напроксен по сравнению с принимавшими плацебо. Значимого увеличения риска в группе целекоксиба не отмечено.
   В заявлении NIH подчеркивается, что ранее длительных испытаний НПВС не проводилось. Как уже было отмечено в начале этой статьи, накопившийся к настоящему времени и анализируемый в связи с “историей с рофекоксибом” материал исследований долговременного применения НПВС по “новым” показаниям, возможно, заставит пересмотреть отношение к массовому бесконтрольному использованию этих лекарств.   

 

 

 

 

 

Таблица 1. Сердечно-сосудистые события в испытании VIGOR по данным FDA [20]

Событие

Рофекоксиб (n=4047) абс. (%)

Напроксен (n=4029) абс (%)

Любое

47 (1,2)

20 (0,5)

Артериальное

42 (1,0)

19 (0,5)

Венозное (периферические тромбозы)

5 (0,1)

1 (0,0)

Сердечно-сосудистая смерть

6 (0,1)

6 (0,1)

Сердечные события (фатальные и нефатальные)

28 (0,7)

10 (0,2)

Острый инфаркт миокарда

20 (0,5)

4 (0,1)

Внезапная сердечная смерть

3 (0,1)

4 (0,1)

Нестабильная стенокардия

5 (0,1)

3 (0,1)

Церебрососудистые события (фатальные/нефатальные)

13 (0,3)

9 (0,2)

Периферические сосудистые события (фатальные/нефатальные)

6 (0,1)

1 (0,0)

Примечание. К артериальным событиям и случаям сердечно-сосудистой смерти отнесен геморрагический инсульт. Больные могли быть учтены более чем в одном ряду.

Таблица 2. Использование рофекоксиба в США и число избыточных случаев инфаркта миокарда и внезапной смерти, обусловленных применением рофекоксиба, а не целекоксиба (т.е. случаев, которых можно было бы избежать, используя целекоксиб вместо рофекоксиба) [24]

Препарат

Число рецептов

Человеко-лет

Необходимо лечить, чтобы получить одно событие (NNH) (n)

Избыточные инфаркты миокарда и внезапные сердечные смерти

Рофекоксиб Ј25 мг/сут

76,406,000

5,893,650

397

14,845

Рофекоксиб >25 мг/сут

16,385,000

970,453

75

12,940

Всего…

92,791,000

7,005,626

 

27,785

Таблица 3. Эпидемиологические исследования ингибиторов ЦОГ-2 [25] 1

Исследование (первый автор)

Структура
Тип исследования

Конечная точка

Группа сравнения

       

Ray

Когортное

ОИМ + ВСС

Не использующие НПВС

Mamdani

Когортное

ОИМ

Не использующие НПВС

Solomon

Случай-контроль

ОИМ

Не использующие НПВС в настоящее время

Graham

Случай-контроль

ОИМ + ВСС

Ранее использовавшие НПВС

Kimmel

Случай-контроль

ОИМ, нефатальный

Не использующие НПВС

Примечание. ОИМ – острый инфаркт миокарда. ВСС – внезапная коронарная смерть.
1 Ray WA. Epidemiological studies and hypothetical mechanisms. In: The pulse of current cardiovascular concern: Anti-inflammatory medications. Available at www.medscape.com. Accessed on 30 Dec 2004

Таблица 4 . Эпидемиологические исследования. Результаты [25].

Исследование (первый автор)

Напроксен

Целекоксиб

Рофекоксиб Ј25 мг

Рофекоксиб >25 мг

Относительный риск (к группе сравнения)

Ray

0,92

0,88

1,02

1,93*

Mamdani

1,0

0,9

1,0

 

Solomon

0,97

0,93

1,21*

1,70*

Graham

1,18

0,86

1,29

3,15*

Kimmel

0,48

0,4

1,2

 

* p<0,05.

Таблица 5. Метаанализ испытаний вальдекоксиба после операций коронарного шунтирования. Число сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда и инсульт) [33]

Испытание

Число больных

Число событий (инфаркт миокарда и инсульт)

Относительный риск

95% ДИ

вальде- коксиб

плацебо

вальде- коксиб

плацебо

Ott (первое испытание при КШ) [31]

311

151

14

2

3,40

0,82–13,98

Второе испытание при КШ [32, 33]

1088

548

17

3

2,85

0,81–10,02

Метаанализ 2 испытаний [33]

       

3,08

1,20–7,87

 

 

 

 

Практические выводы
   
Возникает вопрос, как практические врачи должны учитывать накапливающиеся данные рандомизированных испытаний и исследований другого типа об опасностях, связанных с применением ингибиторов ЦОГ-2? Ниже приводятся некоторые рекомендации специалистов и организаций.
   Согласно информации Британского медицинского журнала председатель Британского Комитета по безопасности лекарств G.Duff разослал по электронной почте письма врачам Соединенного Королевства со следующей рекомендацией: “Больных с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2, следует при первой возможности перевести на альтернативное (не ЦОГ-2 селективное) [средство] (лечение)” [36].
   Рекомендательное письмо, касающееся использования нестероидных противовоспалительных средств, включая и те, что известны как ЦОГ-2 селективные агенты, выпустило FDA [37]. В документе отмечается, что согласно недавно появившимся данным контролированных клинических испытаний применение селективных ЦОГ-2 средств [ингибиторов] может быть связано с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий, особенно при использовании этих средств в течение длительного времени или при состояниях с высоким риском (в частности, сразу после операций на сердце). “Хотя результаты … испытаний являются предварительными и противоречат данным других исследований тех же лекарств, FDA предлагает [следующие ниже] рекомендации в качестве временной меры до того, как будут проанализированы продолжающие накапливаться данные” [37].
   – Врачи, прописывающие целебрекс (целекоксиб) или бекстра (вальдекоксиб), при оценке пользы и риска их применения у конкретного больного должны учитывать появляющуюся информацию. Больные с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, у которых есть указания на непереносимость к неселективным нестероидным противовоспалительным средствам, которым не помогают неселективные НПВС (who… are not doing well on non-selective NSAIDs), могут быть подходящими кандидатами для [лечения] селективными ЦОГ-2 агентами средствами.
   – Назначая НПВС конкретному больному, следует учитывать индивидуальный риск возникновения сердечно-сосудистых событий и других явлений, связанных с применением этих лекарств.
   – Потребителям следует разъяснять, что все безрецептурные обезболивающие средства, включая НПВС, должны использоваться строго в соответствии с указаниями прилагаемой инструкции (“вкладыша”) и что, если требуется применение безрецептурного НПВС более 10 дней, нужно посоветоваться с врачом.    

Заключение
   
Непосредственное значение “истории с рофекоксибом” для Российского здравоохранения невелико, если иметь в виду реальный вред, нанесенный этим средством. Оно не было зарегистрировано и использовалось только спорадически. Ингибиторы ЦОГ-2 относятся к дорогостоящим препаратам, поэтому и разрешенный в России целекоксиб существенного распространения не получил.
   В странах, где представители класса ингибиторов ЦОГ-2 применялись и применяются широко, эта история вызвала серьезную озабоченность не только медицинской общественности, но и общества в целом. В связи с этим обсуждаются опасности, связанные с лекарственными средствами, эффективность контроля, осуществляемого соответствующими регулирующими органами, достаточность полномочий этих органов и ответственность фармацевтических компаний перед обществом. Это обсуждение косвенно затрагивает и отечественное здравоохранение, которое в конечном счете сможет воспользоваться его результатами.
   В частности, российским врачам уже сейчас следует учесть советы, относящиеся к практическому применению ингибиторов ЦОГ-2 (см. выше).
   “История с рофекоксибом” – доказательство необходимости внимательного и активного отношения к указаниям на даже небольшое увеличение риска, когда речь идет о лекарствах, применяемых при очень распространенных, требующих длительного лечения хронических заболеваниях. Экспозиция населения к таким лекарствам чрезвычайно велика и соответственно значительным может оказаться абсолютное число людей, здоровью которых наносится существенный вред.
   Специалисты подчеркивают, что после разрешения лекарстваВ “благополучных” странах для этого требуются результаты крупных рандомизированных контролированных испытаний, в случае лекарств для лечения хронических заболеваний – довольно длительных.

необходимо более тщательное активное наблюдение (слежение, осуществление надзора) за его использованием. Только после разрешения применения лекарственного средства в широкой практике с ним сталкивается большое число реальных больных, имеющих различные сопутствующие заболевания. Ожидание спонтанных сообщений о неблагоприятных явлениях оказывается явно недостаточнымВ России полностью бесполезным и безнадежным.

. Однако каким образом можно добиться своевременной и полной регистрации нежелательных (побочных, сопутствующих) эффектов лекарств вне контролированных испытаний, не ясно даже в странах, где существует удовлетворительный учет потребляемых медикаментов и врачи осознают важность выявления связанных с ними осложнений. Кроме того, помимо регистрации необходим и постоянный анализ накапливающихся сведений.
   “История с рофекоксибом” стала основанием и для серьезной критики использования фармацевтическими компаниями рекламы лекарств, направленной непосредственно на потребителя, т.е. не только на врачей, назначающих (прописывающих) лекарственные средства, но и непосредственно на больных и их окружение. Такая реклама средств лечения распространенных заболеваний и состояний (как, например, боли в суставах, мышцах) существенно ускоряет их широкое внедрение. Условием успешности прямого обращения к потребителю являются утверждения о безопасности пропагандируемого средства. Считается, что именно такого типа реклама обеспечила достижение высокого потребления ингибиторов ЦОГ-2 населением США и Западной Европы. А, как теперь уже известно, она была основана на неправильно оцененных данных о связанном с применением, по крайней мере одного из них, риском сердечно-сосудистых осложнений.    

Литература
1. Merck announces voluntary worldwide withdrawal of VIOXX. http://www.vioxx.com/vioxx/documents/english/hcp_notification_physicians.pdf.
2. Bresalier R. Цит. по Z.Chustecka. Discussion of rofecoxib data at rheumatology meeting, new data on etoricoxib. www.theheart.org. Oct 20, 2004.
3. Topol E.J. Failing the public health - rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351: 1707–9.
4. Gandey A. Celecoxib study shows increased cardiovascular risk. www.theheart.org. Dec 17, 2004
5. US Department of Health and Human Services. NIH halts use of COX-2 inhibitor in large cancer prevention trial. NIH News. December 17, 2004. Available at: http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-17.htm. Accessed December 21, 2004.
6. FDA Statement on the halting of a clinical trial of the Cox-2 inhibitor Celebrex. http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01144.html.
7. Hughes S. Valdecoxib meta-analysis signals significant cardiovascular risk. Theheart.org, Nov 10, 2004.
8. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995–6.
9. Kelly J. Harsh criticism lobbed at FDA in Senate Vioxx hearing. Available at www.theheart.org.
10. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al., for The VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1520–8.
11. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2000; 284: 1247–55.
12. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433–42.
13. DeMaria AN. NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation. www.medscape.com, February 22, 2002. Accessed 05 Jan 2005.
14. Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med. 1995; 333:609–14.
15. Smalley W, Ray WA, Daugherty J et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and incidence of colorectal cancer: a population- based study. Arch Intern Med. 1999; 159:161–6.
16. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2000; 284: 1247–55.
17. Fitzgerald GA, Smith B, Pedersen AK, Brash AR. Increased prostacyclin biosynthesis in patients with severe atherosclerosis and platelet activation. N Engl J Med 1984; 310: 1065–8.
18. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA et al., Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 272–7.
19. Topol E. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351: 2877–8.
20. Food and Drug Administration. Memorandum. February 1, 2001. Subject: Consultation NDA 21-042, S-007, review of cardiovascular safety database. Name of drug: Rofecoxib (MK-0966). Available at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf. Accessed January 04, 2005.
21. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–9.
22. Simon LS. Historical Review: Rationale for Use and the Class-Effect Question. In: The Pulse of Current Cardiovascular Concern: Anti-inflammatory Medications. Available at www.medscape.com. Accessed 30/12/200.
23. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. www.thelancet.com. Lancet 2004; 364: 2021–9. Published online November 5, 2004. http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf.
24. Memorandum from David J. Graham, MD, MPH, Associate Director for Science, Office of Drug Safety to Paul Seligman, MD, MPH, Acting Director, Office of Drug Safety entitled, "Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death in Patients Treated with COX-2 Selective and Non-Selective NSAIDs," September 30, 2004. www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxgraham.pdf.
25. Ray WA. Epidemiological studies and hypothetical mechanisms. In: The pulse of current cardiovascular concern: Anti-inflammatory medications. Available at www.medscape.com. Accessed on 30 Dec 2004.
26. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR et al.COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360: 1071–3.
27. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DM et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481–6.
28. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ et al. Relationship Between Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults. Circulation 2004; 109: 2068–73.
29. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M et al. Risk of Myocardial Infarction by Type of Cyclooxygenase-2 Inhibitor. AHA Scientific sessions 2003, abstr. 3398.
30. Topol E.J. Arthritis medicines and cardiovascular events - “house of coxibs”. JAMA 2005; 293: 366–8. jama.ama-assn.org. Accessed January 1, 2005.
31. Ott E., Nussmeier N.A., Duke P.C., et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003 Jun; 125(6):1481–92.
32. BEXTRA: valdecoxib tablets. Available at www.pfizer.com/download/uspi_bextra.pdf. Accessed January 09, 2005.
33. Furberg C, Psaty B.M, FitzGeraldGA. Parecoxib, valdecoxib, and cardiovascular risk. Circulation 2005, 111: 249.
34. Ray W.A., Griffin M.R., Stein C.M. Cardiovascular toxicity of valdecoxib [letter]. N Engl J Med 2004; 351: 2767.
35. NIH News. Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Suspended in Large Alzheimer's Disease Prevention Trial. Available at http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm. Accessed 05 Jan 2005.
36. Gottlieb S. Warnings issued over COX 2 inhibitors in US and UK. BMJ 2005; 330: 9.
37. FDA. Public health advisory. Non-steroidal anti-inflammatory drug products (NSAIDS). Available at http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nsaids.htm. Accessed on January, 2, 2005.



В начало
/media/consilium/04_12/918.shtml :: Sunday, 27-Mar-2005 23:14:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster