	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 06/N 12/2004

БОЛЕЗНИ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Троспиум хлорид в лечении недержания мочи у пациентов пожилого возраста

Г.А.Бабанина

Клиника урологии и оперативной нефрологии (зав. кафедрой – член-кор. РАМН, проф. Е.Б.Мазо) РГМУ, Москва

Недержание мочи проявляется непроизвольным выделение мочи вне зависимости от желания больного. Выделяют три формы недержания мочи: стрессовая, ургентная и смешанная. Стрессовая форма недержания мочи проявляется подтеканием мочи во время физической нагрузки и связана с пролапсом гениталий и мышц промежности. Ургентная форма недержания мочи является частью синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). В соответствии с последними рекомендациями Международного общества по удержанию мочи (ICS) гиперактивным мочевым пузырем называют клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание (в сочетании или без ургентного недержания мочи), которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и никтурией (P.Abrams и соавт., 2002). Данное заболевание в настоящее время является одной из наиболее важных и в то же время плохо изученных проблем современной урологии (R.Voelker, 1998). Эпидемиологические исследования показали, что с возрастом увеличивается количество больных, страдающих симптомами ГМП. В исследовании, проведенном в США, из 2000 женщин в возрасте 65 лет ургентное мочеиспускание имело место у 36% опрошенных (I.Nigaard, J.Lemke, 1996). Z.Simeonova и соавт. (1999 г.) установили, что у женщин в возрасте старше 50 лет симптомы ГМП встречаются чаще по сравнению с женщинами в возрасте до 50 лет. J.O'Brein и соавт. (1991 г.) установили, что симптомы ГМП наблюдаются у 2,4% мужчин в возрасте от 35 до 44 лет и у 15,4% мужчин старше 75 лет. Подтверждением факта, что ГМП встречается чаще в пожилом возрасте, служат морфологические изменения стенки мочевого пузыря. На основании результатов исследования 155 человек J.Susset и соавт. (1978 г.) обнаружили увеличение с возрастом содержания коллагена в детрузоре, что, по их мнению, может приводить к повышению упругости стенки мочевого пузыря и далее к симптомам ГМП. Это положение было подтверждено результатами исследования H.Lepor и соавт. (1992 г.), которые также установили, что с возрастом в детрузоре отмечается достоверно большее накопление коллагена, причем это больше выражено у женщин, даже одной возрастной группы с мужчинами. В дальнейшем E.Bercovich и соавт. (1999 г.) подтвердили, что у пожилых людей содержание коллагена в стенке мочевого пузыря на 20–30% больше, чем у людей молодого и среднего возраста. Всеми авторами было отмечено увеличение содержание коллагена 1-го и 2-го типа. Эти формы коллагена имеют прочные поперечные связи, что может способствовать повышению упругости стенки и в результате приводить к снижению адаптационной способности мочевого пузыря.
   Susset J. (1983 г.) отметил, что с возрастом в детрузоре наряду с повышением содержания коллагена происходит также снижение плотности нервных волокон. Эти изменения были идентичны у мужчин и женщин в одинаковых возрастных группах. S.Gilpin и соавт. (1986 г.) на основании данных световой и электронной микроскопии оценивали возрастные изменения в детрузоре у 54 больных ГМП (10 мужчин и 44 женщины) в возрасте от 20 до 79 лет. Результаты световой микроскопии и гистохимических исследований биоптатов боковых стенок и верхушки мочевого пузыря показали значительное снижение с возрастом количества ацетилхолиновых нервных волокон.
   По данным электронной микроскопии в возрастной группе от 60 до 72 лет плотность нервных волокон оказалась на 30% ниже по сравнению с возрастной группой от 25 до 35 лет. Авторы предположили, что вследствие снижения количества парасимпатических нервов оставшиеся нервные волокна той же группы проявляют повышенную чувствительность к медиатору ацетилхолину. Иными словами, возрастные изменения в детрузоре приводят к его денервации.
   Приведенные данные световой и электронной микроскопии демонстрируют связь между возрастом и морфологическими изменениями детрузора, которые могут проявляться функциональными нарушениями в виде симптомов ГМП. В настоящее время существует две теории развития ГМП: нейрогенная и миогенная (T.Boon и соавт., 2000). Согласно нейрогенной теории симптомы ГМП являются следствием повышенной афферентной активности или снижения контроля за накопительной функцией мочевого пузыря со стороны центральной и периферической нервных систем. Подтверждением этой теории служат данные, указывающие на то, что вследствие анатомической (доброкачественная гиперплазия простаты) и функциональной (детрузорно-сфинктерная диссинергия) инфравезикальной обструкции, а также при некоторых неврологических заболеваниях происходит активация так называемых рецепторов С мочевого пузыря. Их раздражения приводят к непроизвольным сокращениям детрузора мочевого пузыря.
   Миогенная концепция развития ГМП предполагает, что причиной гиперактивности детрузора являются изменения в миоцитах детрузора с нарушением межклеточных соединений, выступающих в качестве проводящих путей. Спонтанные или вызванные сокращения отдельных миоцитов могут обусловить синхронное сокращение значительного количества мышечных клеток, что приводит к непроизвольным сокращениям детрузора (T.Boon и соавт., 2000).
   Клинические проявления ГМП включают триаду симптомов: учащенное, ургентное мочеиспускание в сочетании с ургентным недержанием мочи или без него.
   Наиболее частым проявлением ГМП является учащенное мочеиспускание (более 8 раз в сутки). Ургентное мочеиспускание представляет собой такое состояние, когда позыв к акту мочеиспускания выражен так сильно, что больные не могут его задерживать на необходимое для них время.
   Сипмтом ургентного недержания мочи – это такое состояние, когда больной не в состоянии волевым усилием отменить позыв к акту мочеиспускания и вынужден осуществлять последний в первые секунды после его возникновения.
   В литературе приводят сходные данные о частоте симптомов ГМП: учащенное мочеиспускание преобладает примерно у 85% опрошенных, ургентное мочеиспускание – у 54% и ургентное недержание мочи – у 36% больных ГМП (I.Milson, 1999).
   Ургентное мочеиспускание и ургентное недержание мочи, со слов больных, наиболее "неприятные" симптомы ГМП. Они оказывают отрицательное влияние на больных, нередко вызывая нервно-психические расстройства. В тяжелых случаях такие больные имеют социальные проблемы на уровне общения с родственниками и коллегами по работе. Эти симптомы заставляют больных изменять их привычный образ жизни. Многие больные вынуждены оставить любимую работу и проводят большую часть своего времени дома, вблизи туалета. B.Zorn и соавт. (1999 г.) показали, что 60% таких больных страдают депрессией. Нередко у больных ГМП возникают проблемы в семейных отношениях, которые связаны с отказом от половых сношений из-за боязни усиления симптомов ГМП или возникновения непроизвольного мочеиспускания в период коитуса. В одном из исследований, включавшем 103 больных с ургентным недержанием мочи, было показано, что у 48 (46%) женщин ургентное недержание мочи влияло на их сексуальную жизнь. При этом 36 из них сообщили о снижении частоты половых актов, а 12 женщин были вынуждены полностью отказаться от них (J.Sutherst и соавт., 1979). H.Thiede и соавт. (1990 г.) сообщают, что 31% женщин с детрузорной гиперактивностью отмечают непроизвольную утечку мочи во время коитуса.
   Анализ симптомов ГМП в зависимости от пола позволил выявить важную закономерность. Оказалось, что ургентное недержание мочи наиболее часто встречается у женщин, тогда как учащенное дневное и ночное мочеиспускание встречается примерно одинаково часто как у женщин, так и у мужчин. У подавляющего большинства больных первым симптомом ГМП являлось учащенное мочеиспускание, с последующим развитием ургентного мочеиспускания и ургентного недержания мочи. Периодическое подтекание мочи вызывает раздражение и мацерацию кожи промежности и внутренней поверхности бедер. Использование подгузников и прокладок (как вынужденной меры) не улучшает состояние кожных покровов. Боль в нижних отделах живота не является характерным симптомом ГМП, и ее наличие должно заставить врача подумать о других причинах болезни.
   Диагностика ГМП включает два этапа. На первом – необходимо исключить заболевания, сопровождающиеся учащенным и ургентным мочеиспусканием. Поэтому вначале у всех больных помимо сбора анамнеза, оценки жалоб и физикального обследования проводят оценку частоты мочеиспусканий и суточного диуреза, исследование осадка мочи и посев мочи на стерильность, ультразвуковое сканирование почек, мочевого пузыря, простаты с определением количества остаточной мочи.
   На втором этапе при помощи специальных методов исследования определяют форму ГМП. Этот этап осуществляет врач-уролог.
   Успех лечения ГМП во многом определяет качество жизни больных. Здесь главная задача – восстановить утраченный контроль за накопительной способностью мочевого пузыря.
   Методом выбора в лечении ГМП в настоящее время является фармакотерапия с применением антихолинергических препаратов. Эти препараты блокируют М-холинорецепторы с разной степенью органной специфичности и избирательности в отношении разных подтипов этих рецепторов. Как известно, сократительную активность детрузора мочевого пузыря связывают в основном с М-холинорецепторами. К настоящему моменту идентифицированы 5 подтипов М-холинорецепторов (М1–М5), различающихся с фармакологической и физиологической точек зрения. В детрузоре мочевого пузыря преимущественно локализованы М2- и М3-холинорецепторы. По современным данным, М3-рецепторы играют основную роль в сокращении гладкомышечной ткани детрузора, в тот время как М2-рецепторы тормозят его симпатически-опосредованное расслабление. Таким образом, М2- и М3-рецепторы действуют содружественно, способствуя опорожнению мочевого пузыря (R.Dmochowski и соавт., 2000; Y.Igawa, 2000). Наиболее широко применяемыми антихолинергическими препаратами являются оксибутинин, толтеродин и троспия хлорид (T.Friebe и соавт., 1993; Y.Igawa, 2000). Одним из новых препаратов данной группы является троспия хлорид. Троспия хлорид имеет наибольшее сродство ко всем подтипам холинорецепторов и наименее специфичен в отношение связывания с М2- и М3-рецепторами, что позволяет предполагать его более высокую эффективность в ослаблении сокращения детрузора. Основным механизмом их действия является прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов.
   Все антихолинергические препараты, применяемые для лечения ГМП, являются аминами, производными аммиака, в котором один или несколько атомов водорода замещены алкильными или арильными группами. Троспия хлорид является четвертичным амином. Основным химическим отличием четвертичных аминов является наличие у них положительного заряда и как следствие этого гидрофильных свойств. Третичные амины не имеют заряда и характеризуются липофильностью, что способствует более легкому проникновению через клеточные мембраны. Эти характеристики определяют худшее всасывание троспия хлорида из желудочно-кишечного тракта и его более низкую по сравнению с третичными аминами биодоступность (I.Milsom и соавт., 2001). Этим же объясняется его менее выраженное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что объясняет низкую вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС).
   Биодоступность троспия хлорида составляет около 10%, что связано с упоминавшимися выше особенностями его химической структуры (P.Ekelund и соавт., 1993; W.Stewart и соавт., 2001). Хотя биодоступность троспия хлорида существенно уступает таковой у третичных аминов, это не влияет на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках, от 10 до 30 мг 2–3 раза в сутки, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется применять до еды, так как совместный прием пищи значительно снижает его биодоступность.
   Период полувыведения троспия хлорида в среднем составляет от 12 до 18 ч. Препарат не кумулируется, что позволяет принимать его 2 или 3 раза в день (W.Stewart и соавт., 2001).
   Клинический эффект от применения препарата отмечается на 3-и сутки от начала лечения и достигает своего максимума в период с 3-х по 7-е сутки. Таким образом, троспия хлорид является удобным в применении препаратом, клинический эффект которого может быть оценен уже к концу первой недели лечения. Основными ферментами, участвующими в метаболизме большинства лекарственных препаратов, являются ферменты из группы цитохрома Р-450. Препараты, метаболизирующиеся одним ферментом, конкурируют друг с другом за связь с его активным центром, что обусловливает возможность изменения различных параметров действия подобных препаратов при совместном приеме. Оксибутинин и толтеродин метаболизируются ферментами из группы Р-450, в то время как троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается метаболизму, что определяет его низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами (W.Stewart и соавт., 2001). Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов, что особенно актуально в группе пожилых больных. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения (P.Ekelund и соавт., 1993). Плотность мускариновых рецепторов в уротелии значительно выше по сравнению с тканью детрузора, и уротелий способен воздействовать на подлежащие гладкомышечные клетки. Все это является одним из объяснений меньшего числа системных побочных эффектов и лучшей переносимости троспия хлорида по сравнению с другими антихолинергическими препаратами.
   Эффективность и безопасность троспия хлорида показаны более чем в 20 исследованиях в Европе, в которых приняли участие в общей сложности более 10 тыс. больных (I.Milsom и соавт., 2001). Cardozo и соавт. исследовали эффективность троспия хлорида (20 мг 2 раза в день) в плацебо-контролируемом, рандомизированном, дважды слепом, многоцентровом исследовании, включавшем 208 больных с ГМП и уродинамически подтвержденной идиопатической гиперактивностью детрузора (L.Cardozo и соавт., 2000). В группе больных, получавших троспия хлорид, отмечено статистически достоверное по сравнению с группой получавших плацебо, увеличение цистометрической емкости мочевого пузыря и объема мочевого пузыря при первом сокращении детрузора, а количество больных, сообщавших о значительном улучшении своего состояния среди получавших троспия хлорид, было в 3 раза больше. Частота побочных эффектов была сравнимой в обеих группах. В другом крупном дважды слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 309 больных, о полном избавлении от симптомов заболевания или значительном облегчении своего состояния сообщили 59% принимавших троспиум хлорид и 23% принимавших плацебо (L.Cardozo и соавт., 2000). Процент отказавшихся от продолжения лечения в связи с наличием побочных эффектов среди получавших троспия хлорид оказался в два раза ниже по сравнению с получавшими плацебо (4 и 8% соответственно). Схожие результаты получены при применении троспия у пациентов с повреждениями спинного мозга и гиперактивностью детрузора (W.Stewart и соавт., 2001). При оценке эффективности и безопасности троспия хлорида у пациенток с ургентным недержанием мочи, а также влияние приема препарата на качество жизни больных выявлено существенное снижение числа эпизодов недержания, что сопровождалось значительным повышением качества жизни, при этом хорошую и отличную переносимость препарата отметили 89,5% пациенток (W.Stewart и соавт., 2001).
   Число побочных эффектов и переносимость являются важными характеристиками антихолинергических препаратов, так как обычно их применяют длительно. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме антихолинергических препаратов являются сухость во рту, нарушение аккомодации и запоры, в то время как у пожилых больных на первый план нередко выходят побочные эффекты со стороны ЦНС. Учитывая описанные особенности структуры троспиума хлорида, было выдвинуто предположение об отсутствии у данного препарата центральных эффектов, в отличие от толтеродина и оксибутинина, что было подтверждено в нескольких исследованиях. В исследованиях A.Pietzko и соавт. (1994 г.) 12 здоровых добровольцев получали перорально оксибутинин, троспия хлорид перорально и внутривенно. Действие на ЦНС оценивалось с помощью топографической электроэнцефалографии. При сравнении с исходными показателями применение оксибутинина приводило к изменениям электрической активности головного мозга, после перорального и внутривенного применения троспиума хлорида подобные эффекты отсутствовали. Авторы считают, что это связано с химической структурой троспия хлорида, который, являясь четвертичным амином, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому развитие побочных эффектов со стороны ЦНС при его приеме является маловероятным. В рандомизированных открытых исследованиях, так же как и в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, было продемонстрировано, что троспия хлорид не снижает электрическую активность головного мозга и не влияет на фазу “быстрых движений глазных яблок” здоровых добровольцев, тогда как оксибутинин вызывает подобные эффекты (S.Аlloussi и соавт., 1998; L.Cardozo и соавт., 2000).
   Таким образом, троспия хлорид, значительно хуже проникающий через гематоэнцефалический барьер в силу физико-химических свойств относительно третичных аминов, обладает несомненным преимуществом в отношении частоты и выраженности побочных эффектов и прежде всего со стороны ЦНС. Все сказанное выше позволяет считать троспия хлорид препаратом первого выбора в терапии ГМП, особенно у пожилых больных и больных, принимающих несколько лекарственных препаратов одновременно.

Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The Standardisation of Terminology of lower urinary function: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurology and Urodynamics 2002; 21: 167–78.
2. Voelker R. International group seeks to dispel incontinence "taboo". JAMA 1998; 280: 951.
3. Nigaard IE, Lemke JH. Urinary imcontinence in rural older women. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 1049–54.
4. Simeonova Z, Milsom I, Kullendorf AM et al. The prevalence of urinary incontinence and its influence on the quality of life in women from an urban Swedish population. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 546–551.
5. OўBrein J, Austin M, Sethi P, OўBoyle P. Urinary incontinence: Prevalence, need for treatment, and effectiveness of interventuion by nurse. BMJ 1991; 303: 1308–12.
6. Susset JG, Servot-Viguier D, Lamy F et al. Collagen in 155 human bladders. Invest Urol 1978; 16: 204–6.
7. Lepor H, Sunaryadi I, Hartano V, Shapiro E. Quantitative morphometry of the adult human bladder. J Urol 1992; 148: 414–7.
8. Bercovich E, Barabino G, Pirozzi-Farina F, Deriu M. A multivariate analysis of lower urinary tract ageing and urinary symptoms: the role of fibrosis. Arch Ital Androl 1999 Dec; (5): 287–92.
9. Gilpin SA, Gosling JA, Barnard RJ. Morphological and morfometric studies of the human obstructed, trabeculated urinary bladder. Br J Urol 1986; 57: 525.
10. Boone TB, Payne CK, Gormley A. Diagnosis and treatment of urge incontinence. AUA NEWS. 2000; 5 (6): 9–10.
11. Zorn BH, Montgomery H, Pieper K et al. Urinary incontinence and depression. J Urol 1999; 162: 82–4.
12. Sutherst JR. Sexual dysfunction and urinary incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1979; 86: 895–901.
13. Thide HA, Thide FK. A glance at the urodynamic database. J Reprod Med 1990; 35 (10): 925–31.
14. Igawa Y. Disscushion: functional roel of M1, M2, and M3 muscarinic reseptors in overactive bladder. Urology 2000, 55 (suppl. 5A): 47–9.
15. Donath F, Maurer A, Quispe-Bravo S et al. Influence of anticholinergics on RЕМ sleep pattern of healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56 (6–7): A28.
16. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U et al. Influences of trospuim chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337–43.
17. Katz IR, Sands LP, Bilker W et al. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 48: 8–13.
18. Gyermek L. Pharmacology of antimuscarinic agents. Boca Raton: CRC Press 1997; 65–6.
19. Bates P, Bradley WE, Glen E et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function. J Urol 1979; 121: 551–4.
20. Alloussi S, Laval K-U, Eckert R et al. Trospium chloride in patients with motor urge syndrome (detrusor instability): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled study. J Clin Res 1998; 1: 439–51.
21. Cardozo L, Chapple CR, Tooz-Hobson P et al. Efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability: a placebo-controlled, randomized, double-blind, multicentre clinical trial. Br J Urol Int 2000; 85: 659–64.

/media/consilium/04_12/955.shtml :: Sunday, 27-Mar-2005 23:14:35 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster