Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 07/N 1/2005 ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Онихомикоз


В.М.Лещенко

Национальная академия микологии, Москва

Онихомикоз – грибковая инфекция ногтевой пластинки, ногтевого ложа или того и другого вместе, является наиболее распространенным заболеванием ногтей (до 40%). На долю этого микоза приходятся основные трудопотери по временной нетрудоспособности среди инфекционных поражений кожи. По данным ВОЗ, онихомикозом болеет каждый пятый житель нашей планеты.
   Онихимикоз чаще регистрируется в странах с умеренным климатом, где люди пользуются обувью, зачастую тесной, приводящей к повторяющимся микротравмам, что благоприятствует инфицированию грибами. Поэтому небезосновательно мнение, что в течение жизни грибковые инфекции ногтей и стоп возникают почти у каждого человека, носящего обувь.
   Онихомикоз может быть изолированным или сопровождаться микозом стоп (кистей), а также кожи другой локализации. Число больных онихомикозом не уменьшается, а увеличивается с возрастом пациентов, что связывают со снижением иммунитета, возникающим под воздействием ухудшающейся экологии и гигиены окружающей среды, широким применением в лечении висцеральной патологии антибиотиков, иммуносупрессантов, отрицательно влияющих на естественную резистентность макроорганизма к микотической инфекции. Кроме того, имеются категории населения, входящие в группу “стратегического риска” инфицирования грибами: работники бань, саун, душевых, шахтеры, металлурги, спортсмены, военнослужащие, пациенты с гипергидрозом стоп, родственники пациентов, страдающих онихомикозом или микозом стоп. Наиболее часто болеют онихомикозом лица старшего возраста, мужчины в 2–3 раза чаще женщин, дети болеют очень редко. По данным А.Ю. Сергеева (2001 г.), онихомикозы в структуре дерматологической патологии составляют 24%, другие микозы – 7%, опухоли – 16%, другие болезни кожи – 53%.   

Этиология и патогенез
   
Возбудителями онихомикоза являются дерматомицеты, дрожжеподобные организмы и плесневые грибы. Основные возбудители онихомикоза на стопах – дерматомицеты (около 90%), на кистях – дрожжеподобные организмы рода Candida (50–60%), на долю плесневых грибов приходится не более 5%. Однако наиболее часто среди дерматомицетов выделяется Trichophyton rubrum, дрожжей – Candida albicans, плесневых грибов – Scopulariopsis brevicaulis.
   Основную массу пациентов, обращающихся за помощью по поводу онихомикоза, составляют лица старше 60 лет, обычно имеющие сопутствующую патологию периферического кровообращения, органов пищеварения, иммунной, нервной, эндокринной систем, опорно-двигательного аппарата стопы, обменные нарушения, затрудняющие назначение адекватной антимикотической терапии.
   Считают, что ногтевая пластинка у здорового человека практически неуязвима для микотической инфекции. Внедрению гриба обычно предшествуют травма ногтя, нарушение естественной резистентности организма, связанной с иммунодефицитами и дисфункцией систем жизнеобеспечения, приводящих к нейротрофическим изменениям ногтевого ложа. Возбудитель обычно проникает в ноготь, ногтевое ложе и матрикс из очага инфекции на коже из-под дистального, бокового, реже проксимального валика. За счет тканевой реакции эпидермиса развиваются подногтевой гиперкератоз, утолщение ногтя, явления онихолизиса, разрушение ногтевой пластинки, проксимальное распространение микотического процесса вплоть до матрикса. Это происходит тем скорее, чем медленнее растет ноготь. Таков патогенез дерматомицетного онихомикоза, вызванного T. rubrum, который может диссеминировать в организме и лимфогематогенно, тогда поражение ногтя может начаться и с проксимальной его части. Обычно начало онихомикоза с проксимальной части обусловленно T. mentagrophytes var. interdigitale (поверхностный белый онихомикоз) или кандидоинфекцией.
   В настоящее время не существует общепризнанной классификации онихомикоза. В нашей стране используют 2: одна разработана А.М. Ариевичем (1967 г.), в ней выделяется три типа поражений ногтевой пластинки: нормотрофический, при котором сохранены ее конфигурация, толщина, но в ней появляются белые или желтые пятна и полосы, часто сливающиеся; гипертрофический, с развитием подногтевого гиперкератоза, утолщением и разрушением свободного края ногтевой пластинки, которая становится грязно-желтого цвета; онихолитический, с истончением ногтевой пластинки и явлением онихолизиса со свободного края, изменением цвета в грязно-серый.
   Вторая, предложенная N. Zaias (1972 г.), широко используется в зарубежной литературе, а сейчас и у нас. В ней выделены 4 формы: дистальная (дистально-латеральная) подногтевая; поверхностная (поверхностная белая); проксимальная подногтевая; тотальная дистрофическая.
   На самом деле типов онихомикоза множество, названия их и возбудителей приведены в табл. 1 (А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев, 2003).

Диагноз
   
Очевидно, что онихомикоз зачастую проявляется утолщением, расщеплением, огрублением ногтя и изменением его цвета. Но это же бывает с ногтевой пластинкой при псориазе, красном плоском лишае, экземе и другой дерматологической, висцеральной патологии и генодерматозах, сопровождающихся ониходистрофией и другой онихопатологией, симулирующей онихомикоз.
   Для установления истинной причины изменения ногтевой пластинки, установления этиологии и проведения дифференциальной диагностики онихомикоза необходимы параклинические лабораторные исследования – микроскопические, микологические (бактериологические), а иногда иммунологические, гистологические и генетические. Обычно бывает достаточно обнаружения в исследуемом материале элементов гриба при микроскопии (КОН-тест), посева на селективные питательные среды для выделения культуры возбудителя и идентификации его до вида. К сожалению, при культивировании даже заведомо инфицированного дерматомицетами ногтя получают отрицательный результат в 30–40%, а этиологическую роль выделенных дрожжеподобных, плесневых грибов, могущих оказаться контаминантами у больного онихомикозом, не так просто установить в обычной бактериологической лаборатории. Материал для посева при онихомикозе надо брать из глубоких слоев ногтя – зоны активного микотического процесса. Надо учитывать и возможность грибковых микстинфекций ногтевых пластинок.    

Лечение
   
Эффективная санация больного онихомикозом – очень сложная проблема в медицинской микологии. Наиболее целесообразным подходом к лечению больных является этиотропная, патогенетически обоснованная терапия с учетом степени тяжести онихомикоза, зависящей от клинической формы, выраженности подногтевого гиперкератоза, степени вовлечения в процесс ногтя, скорости его роста, возраста, пола и сопутствующей висцеральной патологии у больного. Терапия онихомикоза может быть местной, системной и комбинированной, параллельной или последовательной. Для этих целей в арсенале противогрибковых средств числится свыше 100 наименований, не считая большого числа генериков, особенно у системных антимикотиков и более 20 лекарственных форм препаратов.
   Классификация антимикотиков проводится по химической структуре и механизму действия на клетку гриба, учитываются и другие показатели (токсичность, переносимость, совместимость с другими препаратами, принимаемыми больными онихомикозом при наличии сопутствующей патологии). По химической структуре выделяют 5 групп соединений:
   • антибиотики:
   а) гризаны (гризеофульвин);
   б) полиены (амфотерицин В, нистатин);
   • азолы:
   а) имидазолы (миконазол, кетоконазол, бифоназол, клотримазол);
   б) триазолы (итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол);
   • аллиламины (тербинафин, нафтифин);
   • морфолины (аморолфин);
   • химические соединения других групп (циклопироксоламин, нитрофунгин, ундециленаты, калия йодид).
   Классификация антимикотиков по механизму действия основана на том, что точкой приложения большинства из них является клеточная мембрана гриба, а в ней – основные ферменты, влияющих на процесс биосинтеза стеринов, регулирующие структурную целостность, проницаемость мембраны и рост грибной клетки. Для аллиламинов (тербинафин) характерно подавляющее действие на фермент скваленэпоксидазу, катализирующую синтез эргостерола. Действие препаратов этой группы фунгистатическое и фунгицидное. Азольные препараты действуют на ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и 14-альфа-диметилазу. Морфолины ингибируют дельта-14-редуктазу и дельта-7–8-изомеразу, обусловливая фунгистатический и фунгицидный эффект.
   Местная терапия показана при ограниченных поражениях ногтей, на 1/3 от дистального края, когда поражены 1–2 ногтя, при умеренном гиперкератозе. Иногда, после наложения 20% пластыря из мочевины, под местным обезболиванием щадяще удаляют ногтевую пластинку, а затем наносят антимикотические препараты (1% кремы и мази тербинафина, кетоконазола и др.), проводят чистки ногтевого ложа до отрастания здоровой ногтевой пластинки. Однако чаще для этих целей используют патентованные наборы, лаки, содержащие аморолфин, циклопирокс оламин, набор для ногтей с бифоназолом. Они же часто применяются и в комбинированной с системными антимикотиками терапии. Для повышения пенетрации антимикотика из препарата в субстанцию ногтя в них, как, например, в крем с бифоназолом, добавляют мочевину.
   Лак, содержащий аморолфин наносят на пораженные ногти 1–2 раза в неделю в течение 6 мес при онихомикозе на кистях и 9–12 мес при онихомикозе стоп. До наложения лака, пилочкой удаляют пораженные части ногтя, обезжиривают поверхность прилагаемым тампоном, смоченным спиртом. Лак, содержащий циклопирокс оламин, наносят 1 раз в неделю после очищения пилочкой пораженной части ногтя в течение 6–7 мес до отрастания здорового ногтя. Набор для ногтей с бифоназолом позволяет с помощью дозатора наносить препарат на ногтевую пластинку на 24 ч, после ванночки удаляют размягченные части пораженного грибом ногтя и вновь накладывают препарат, продолжая процедуры до отрастания здоровой ногтевой пластинки.

Таблица 1. Типы онихомикозов

Типы онихомикоза

Возбудители

Дистальный и латеральный подногтевой

Т. rubrum, T. mentagrophytes var. interdigitale, редко Candida spp. и плесневые грибы

Проксимальный подногтевой

Т. rubrum, редко Т. megnini, T. schonleinii, E. floccosum, Candida albicans

Подвид – проксимальный поверхностный белый

То же. Иногда Fusarium, Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus niger

Поверхностный белый

T.mentagrophytes var.interdigitale, редко Т. rubrum, Acremonium spp., Aspergillus terreus, F. oxysporum, Candida albicans

Поверхностный черный

T. rubrum, Scytalidium dimidiatum

Комбинация различных типов

Трихофитоны

Онихомикоз эндоникса

T. violaceum, T. soudanense

Общий дистрофический онихомикоз(первичный, вторичный, острый и хронический)

Candida spp., вторично + T. rubrum, T. mentagropytes var. interdigitale

Тяжелый онихолизис с расширенным отхождением ногтя

 

Латеральный онихомикоз

 

Дерматофитома (между ногтевым ложем

 

и ногтевой пластинкой)

 

Продольные каналы (тоннели)

 

Таблица 2. Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения

Причины неудачного лечения

Способы предотвращения

Неправильный подход к терапии

Спектр действия препарата не соответствует этиологии онихомикоза или этиология неизвестна

Не начинать лечение, не дождавшись ответа лаборатории. Назначить препарат с максимально широким спектром

Доза препарата неадекватна степени поражения ногтя, излечения/улучшения не происходит

Увеличить продолжительность лечения. При интермиттирующей или пульс-терапии увеличить количество пульсов или перейти на стандартные и укороченные схемы лечения тем же препаратом

Монотерапия системными препаратами недостаточна

Применить местные противогрибковые препараты и вспомогательные средства. Удалить пораженные части ногтя

Проблемы фармакокинетики

Препарат плохо всасывается

Соблюдать схему приема, указанную в описании препарата. Если возможно, принимать дозу по частям. Принимать препарат во время еды. Исключить одновременный прием с другими препаратами

Препарат плохо распределяется в организме или быстро выводится

Не назначать системную терапию онихомикозов пациентам с тяжелыми расстройствами обмена, болезнями печени, опухолями, беременным, старикам, исключить одновременный прием других препаратов(зная возможные взаимодействия)

Препарат не достигает ногтей

Исключить болезни сосудов конечностей. Применить препараты, улучшающие кровообращение, или физиотерапию

Побочное действие

Диспепсические и другие побочные эффекты затрудняют прием препарата больным

Принимать препарат на ночь. Применить схемы прерывистой и пульс-терапии

Токсические эффекты, анафилактические реакции

Изучить анамнез пациента (лекарственная аллергия, болезни печени). Применить схемы прерывистой и пульс-терапии. Регулярно проводить клинико-лабораторное обследование

Комплаентность

Пациент не соблюдает режим према препаратов

Применить схемы прерывистой и пульс-терапии. Объяснить пациенту важность соблюдения режима. Периодически проверять, как пациент соблюдает предписанную схему лечения

   Системная терапия онихомикоза проводится при множественном поражении ногтей, вовлечении в процесс матрикса, неэффективности местной терапии. Внутрь назначают тербинафин по 250 мг в сутки в течение 6 нед при онихомикозе кистей, 12 нед – при онихомикозе стоп; итраконазол – по 200 мг в сутки – 6 нед при онихомикозе кистей и 12 нед – при онихомикозе стоп либо по схеме пульс-терапии – 2 раза в сутки по 200 мг в течение 1 нед с последующим трехнедельным перерывом в течение 2 мес при онихомикозе кистей и 3 мес при онихомикозе стоп; флуконазол принимают по 150 мг в сутки 1 раз в неделю до отрастания здоровых ногтей 6–9 мес. Но даже при системной терапии онихомикоза иногда бывают неудачи в лечении больных. В табл. 2 представлены наиболее частые из них и указаны способы их преодоления (А.Ю.Сергеев, 2001).
   Комбинированная терапия предусматривает сочетание системной терапии тербинафином, итраконазолом, флуконазолом с местными антимикотиками. Это позволяет уменьшить возможность побочного действия системного препарата и повысить эффективность лечения онихомикоза. При этом учитывают антимикотический спектр препарата: так, тербинафин активен в отношении дерматомицетов и дрожжеподобных грибов, итраконазол и флуконазол – дерматомицетов, дрожжеподобных, плесневых и некоторых диморфных грибов.
   Удобство ряда препаратов обусловлено наличием у них различных лекарственных форм. Так, например тербинафин – активное вещество Тербинокса, обладающий широким спектром противогрибкового действия, выпускается в таблетированной форме для приема внутрь и в виде крема для наружного применения. Препарат активен в отношении таких дерматофитов, как Trichophyton (T.rubrum, T.mentagrophytes, T.tonsurans, T.verrucosum, T.violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов (Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis и др.) и некоторых диморфных грибов. Действие на дрожжевые грибы рода Candida и его мицелиальные формы может быть фунгицидным или фунгистатическим, в зависимости от вида гриба. Тербинафин нарушает происходящий в грибах биосинтез эргостерола путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенной на клеточной мембране гриба. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. После однократного приема тербинафина (Тербинокса) внутрь в дозе 250 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 ч. Препарат хорошо абсорбируется при пероральном приеме (около 70 %), биодоступность составляет 40 %. Тербинафин хорошо связывается с белками плазмы крови (99 %), быстро проникает в дермальный слой кожи и накапливается в роговом слое кожи и ногтевых пластинках, обеспечивая фунгицидное действие. Быстро проникает в секрет сальных желез, приводя к созданию высокой концентрации в волосяных фолликулах, волосах, коже, подкожной клетчатке.
   Период полувыведения препарата составляет около 17 ч. Не кумулируется в организме. Не выявлено изменений равновесной концентрации тербинафина в зависимости от возраста, однако у больных с почечной недостаточностью (при КК <50 мл/мин) или у больных циррозом печени скорость выведения препарата может быть замедлена, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в плазме крови .
    Продолжительность курса лечения онихомикоза препаратом “Тербинокс” у большинства больных составляет 6 – 12 нед. При онихомикозе кистей в большинстве случаев составляет 6 нед, а при онихомикозе стоп – 12 нед. Некоторым больным, которые имеют сниженную скорость роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение. Оптимальный клинический эффект наблюдается спустя несколько месяцев после микологического излечения и прекращения терапии. Это определяется тем периодом времени, который необходим для отрастания здорового ногтя.
   Итак, для лечения больных онихомикозом имеется множество эффективных антимикотиков. Их рациональное использование заключается в строгом применении каждого препарата в соответствии с теми показаниями, которым они соответствуют (В.М. Лещенко, 2004). Лечение этих больных должно быть комплексным, с применением этиотропных, патогенетических и симптоматических средств. Рынок таких препаратов сейчас велик, хотя из-за их высокой стоимости не всегда доступен, а лицам пожилого возраста, отягощенным сопутствующей патологией, не всегда показан. Этиотропная медикаментозная терапия должна учитывать характер и резистентность возбудителей онихомикоза, стадийность и динамику грибкового процесса, его глубину и распространенность, быть патогенетической, иногда со значительным компонентом симптоматической терапии, строго индивидуальной. Это в значительной мере определяет успех и стабильность терапии. Поэтому наиболее актуальными проблемами повышения эффективности терапии онихомикозов являются: создание новых антифунгальных препаратов, менее токсичных для тканей человека, так как токсичность существующих сейчас антимикотиков обусловлена тем, что все патогенные грибы, как и клетки млекопитающих, являются эукариотами, поэтому, избирательно действуя фунгистатически и фунгицидно на микроорганизм, они в какой-то мере оказывают такое же влияние и на его носителя – человека. Сейчас в медицинскую практику вошли липосомальный амфотерицин В-амбизом и липидовязанные его препараты абелест и амфотек для системной терапии микозов, не вызывающие клинически значимых побочных эффектов, липосомальный нистатин – ниоигран, на подходе вориконазол, позаконазол, равуконазол, каспофунгин. Уже созданы ингибиторы b-/1,3-Д-глюкансинтазы/ – папулокандины, эхинокандины, аклеацины, мишенью для которых является энзим грибов, отсутствующий в клетках млекопитающих, а следовательно, они потенциально нетоксичны для человека; проходят фазу клинических испытаний ингибиторы хитинсинтетазы – никкомицины и полиоксин, а также ингибитор биосинтеза серосодержащих аминокислот азоксибациллин, высокоактивные в отношении мицелиальных и дрожжевых грибов.
   С учетом сказанного необходимо также создание стандартных подходов к лечению больных онихомикозом, доступных практикующему микологу-клиницисту.
   В заключение следует отметить, что, хотя эффективность терапии больных онихомикозом определяется степенью антимикотической активности препаратов, профессиональные знания, настойчивость лечащего врача и адекватное участие в процессе лечения самого пациента имеют немаловажное значение в успехе санации больного.   

Литература
1. Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии. Consilium Medicum. 2004; 6(3): 186–91.
2. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. М.: Медицина для всех. Национальная академия микологии, 2001; 158.
3. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М.: Медицина для всех, 2003; 199.
4. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: Бином, 2003; 440.



В начало
/media/consilium/05_01c/15.shtml :: Saturday, 25-Feb-2006 17:56:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster