	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 07/N 1/2005

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Саркома Капоши: современные подходы к диагностике и лечению

А.В.Молочков, М.Г.Карташова, О.А.Шаталова

МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

Саркома Капоши (СК) – многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения, поражающая кожу, лимфатические узлы и практически все внутренние органы.
   В последние годы достигнуты большие успехи в разрешении проблемы этиопатогенеза различных типов СК: практически доказана роль вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8) как этиологического агента заболевания, описаны некоторые гены этого вируса, обладающие онкогенным потенциалом, установлено важнейшее значение нарушений систем клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе СК. Достигнутые результаты позволяют взглянуть на СК как на частный случай проявления теории вирусного канцерогенеза, когда после мгновенной фазы инициации (инфекция HHV-8) следуют продолжительные фазы промоции, прогрессии и опухолевого роста (при выраженном нарушении иммунологических параметров). Такой механизм развития этой паранеоплазии позволяет во многом пересмотреть принятые подходы к диагностике и терапии различных типов СК. Открываются большие возможности использования выявления маркеров инфекции HHV-8 для диагностики заболевания и даже прогнозирования его развития в группах риска, становится очевидной неадекватность монотерапии СК цитостатическими препаратами. Сегодня на первый план в комплексной терапии СК выдвигаются иммунотропные препараты, такие как препараты рекомбинантного интерферона a.
Клиническая картина
   СК весьма вариабельна и нередко создает диагностические затруднения не только для начинающих, но и для опытных дерматологов, тем более для врачей других специальностей. Элементы СК обычно появляются на коже и слизистых оболочках и могут быть представлены розовыми, красными, коричневыми или пурпурными пятнами, узелками различных размеров вплоть до бляшек или узловатыми опухолями. Заболевание чаще всего начинается с появления на коже бледных розовых пятен или бляшек, которые часто ошибочно принимаются за пурпуру или невусы; периферическая зона очагов может иметь желтовато-зеленый оттенок, как при гематоме. Элементы располагаются обычно симметрично, границы очагов чаще четкие. Нередко очаги поражения имеют овальную форму и располагаются параллельно линиям Лангера. Со временем элементы СК увеличиваются в размере, темнеют и превращаются в узелки различных размеров, утолщенные бляшки или узлы. Очаги СК могут располагаться на любом участке кожного покрова или слизистых оболочек, в том числе на веках, головке полового члена, слизистой оболочке полости рта и др., однако характерной особенностью заболевания является его предпочтительная локализация на нижних конечностях, главным образом на стопах и переднебоковых поверхностях голеней. При поражении верхних конечностей высыпания первоначально возникают преимущественно на тыльных поверхностях кистей; характерной является их локализация над суставами. Очень редки первичные высыпания на ушных раковинах, носу, спине, животе, волосистой части головы, слизистой оболочке полости рта, однако при прогрессировании заболевания типично развитие элементов СК в области участков пониженной температуры тела, таких как ушные раковины, губы, половой член, кончик носа. Элементы могут развиваться в местах травматизации кожи (феномен Кебнера): венепункции, инъекций БЦЖ, остаточных проявлений herpes zoster, кожных абсцессов или ушибов. Важной особенностью СК является множественный и распространенный характер высыпаний на высоте развития заболевания. При этом процесс преимущественно локализуется на конечностях и туловище, а количество пятен, узелков (бляшек), а также узловатых опухолевых элементов может достигать нескольких сотен.
   Субъективные ощущения (парестезии, боли, ломота, жжение, зуд) при СК возникают редко. При этом парестезии (онемение, ощущения ползания мурашек, холода, жара, пробегания электрического тока) отмечаются чаще, чем болевые ощущения, и обычно им предшествуют. Особенно мучительный характер приобретают температурные парестезии при присоединении к ним болей. Жалобы на боли чаще предъявляют больные с распространенным поражением. Боли (стреляющие, колющие) могут иметь пароксизмальный или постоянный характер, нередко бывают интенсивными и обычно усиливаются ночью. Особенно болезненны изъязвившиеся опухоли в области подошв.
   Клинически выделяют пятнистую, папулезную и опухолевую стадии СК.
   Пятнистая – ранняя стадия заболевания, проявляется отдельными красновато-синюшными или красновато-бурыми пятнами неправильной формы диаметром 1–5 см с гладкой поверхностью. Количество пятен постепенно увеличивается, они сливаются между собой, занимая значительную поверхность в первую очередь дистальных отделов нижних и верхних конечностей. Субъективные ощущения отсутствуют и лишь иногда беспокоят болезненность, зуд, жжение.
   Папулезная стадия характеризуется в основном узелковыми элементами, часть из которых также может быть ранним признаком СК, они имеют сферическую или полусферическую форму, плотноэластическую консистенцию, розовую или красно-синюшную с коричневым оттенком окраску, диаметром от 2 мм до 1 см. Папулы располагаются изолированно, реже – сгруппированно в виде дуг или колец; при их слиянии образуются бляшки полушаровидной или уплощенной формы. Бляшки могут формироваться и из пятен. Они имеют буро-красный, темно-коричневый или буровато-синюшный цвет или не отличаются по цвету от окружающей нормальной кожи, достигая размера ладони. Поверхность их гладкая или неровная, напоминающая апельсиновую корку, иногда с папилломатозными или роговыми разрастаниями.
   Опухолевая стадия характеризуется образованием узлов. Узлы (опухоли) при СК бывают единичными или множественными (до нескольких десятков и даже сотен), красно-синюшного или синюшно-буроватого цвета; мягкой или плотноэластической консистенции; диаметром 1–5 см. Иногда узлы располагаются на ножке. Описан случай начала заболевания с узлов на ножке, напоминающих пиогенную гранулему. Узлы располагаются изолированно или, медленно увеличиваясь, сливаются в бугристые образования, которые могут изъязвляться или покрываться обильным зловонным отделяемым. Чаще узлы локализуются на конечностях, особенно в местах, подвергающихся травматизации и раздражению обувью, что также способствует образованию язв: резко очерченных, с вывороченными краями, бугристым дном, покрытых кровянисто-некротическим налетом. Язвы могут захватывать подкожно-жировую клетчатку, сопровождаться кровотечением, вегетациями, веррукозными разрастаниями, болезненностью.
   На любой стадии болезни на поверхности пораженной и видимо здоровой кожи могут возникать геморрагии (пурпура, экхимозы, подкожные гематомы).
   СК также нередко сопровождается отеком пораженной конечности (обычно нижней), обусловленным лимфостазом. Вначале кожа в области отека не изменяется, позже становится синюшно-багровой или темно-фиолетовой, тестоватой или твердой, спаянной с подлежащими тканями, бугристой, испещренной бороздами, образованными множественными папилломатозными и бородавчатыми гиперкератотическими разрастаниями, от бурого до черного цвета. Между бороздами могут появляться болезненные эрозии, покрытые отделяемым с неприятным запахом. Объем конечности нередко увеличивается в 1,5–2 раза, что затрудняет движение и вызывает боль. Отек может предшествовать другим проявлениям СК в 7,7% случаев. Позже развивается слоновость пораженной конечности. Предполагается, что лимфостаз при СК обусловлен сдавлением лимфатических и венозных сосудов опухолью или новообразованием кровеносных и лимфатических сосудов.
   Поражение слизистых оболочек (твердое и мягкое небо, глотка, гортань, миндалины, язык, половые органы), особенно изолированное, отмечается редко и проявляется пятнами, узлами или плоскими инфильтратами величиной 1–3 см синюшно-красного цвета, которые довольно редко изъязвляются и могут сопровождаться умеренной болезненностью.
   Лимфатические узлы при СК поражаются редко, обычно через несколько месяцев или лет после начала болезни, что является неблагоприятным прогностическим признаком болезни.
   Поражения внутренних органов при СК встречаются достаточно часто, нередко протекают бессимптомно и обычно выявляются на аутопсии.
   Поражение костей при СК встречается в 28% случаев. По локализации они соответствуют кожным проявлениям заболевания и иногда предшествуют поражениям кожи.
   В связи с особенностями патогенеза и значительными различиями в клинике и лечении общепризнано выделение 4 типов СК: идиопатического, иммуносупрессивного, эндемического и СПИД-ассоциированного.

Типы СК
   Идиопатический (классический) тип СК встречается преимущественно у жителей Восточной Европы, включая Россию, а также у жителей Средиземноморья. Этот тип заболевания обычно развивается у лиц старше 50 лет, хотя в последние годы отмечается тенденция к снижению возраста заболевших. Мужчины болеют в 9–15 раз чаще женщин.
   Заболевание может протекать остро, подостро и хронически.
   Острая форма отличается бурным началом и прогрессирующим течением, выраженной общей интоксикацией, высокой температурой тела и генерализацией кожных проявлений – множественных узелковых или опухолевых элементов в области конечностей, лица, туловища, увеличением лимфатических узлов, поражением внутренних органов. По данным А.А.Каламкаряна и соавт., эта форма болезни чаще встречается в молодом или очень пожилом возрасте. Продолжительность жизни при ней составляет от 2 мес до 2 лет. Летальный исход наступает на фоне быстрой генерализации процесса, общей интоксикации и кахексии.
   При подострой форме клинические проявления менее выражены; процесс прогрессирует медленнее и приводит к летальному исходу в среднем в течение 2–3 лет после начала болезни.
   Наиболее частая хроническая форма СК характеризуется относительно доброкачественным течением. Ей присущи медленное прогрессирование, ограниченный характер поражения и длительное течение – в среднем 6–10 лет, а иногда и до 15–20 лет. Лишь на поздних сроках она сопровождается появлением узлов (опухолевая стадия), поражением лимфатических узлов и внутренних органов. Летальный исход обычно наступает от других причин.
   Иммуносупрессивный (ятрогенный) тип СК обусловлен ятрогенным воздействием иммуносупрессивных препаратов, используемых для предотвращения отторжения трансплантата внутренних органов или при лечении системных заболеваний, и чаще возникает у лиц, относящихся к определенным этническим группам с повышенным риском СК. Соотношение мужчин и женщин при этом типе СК составляет 2:1.
   Эндемический (африканский) тип СК на сегодняшний день наряду со СПИД-ассоциированным типом является самым частым злокачественным новообразованием в Центральной Африке. В некоторых странах (Уганда, Замбия) доля этих двух типов СК в общей структуре опухолей, описываемых у мужчин, достигает 50%. Хотя в основном эндемический тип СК встречается у взрослых, им нередко страдают дети. В ряде стран эндемичного региона пик заболеваемости приходится на 1-й год жизни. Что касается данных о связи заболевания с полом, то они довольно разноречивы и оцениваются в пределах от 3:1 до 10:1 в пользу мужской части населения, как у взрослых, так и у детей.
   СПИД-ассоциированный (эпидемический) тип СК возникает у 21% мужчин-гомосексуалистов с ВИЧ-инфекцией, что в 20 раз чаще, чем у мужчин, больных гемофилией и СПИДом со сходной степенью иммуносупрессии, а также значительно чаще, чем у половых партнерш этих мужчин или у женщин из стран Африки и Карибского бассейна, заразившихся ВИЧ-инфекцией через гетеросексуальные половые контакты. СПИД-ассоциированная СК развивается в более молодом (в среднем в 37,7 года) возрасте, чем идиопатическая СК, и в 95% случаев сопровождается кожными проявлениями.

Патоморфология
   Патоморфология СК при всех клинических вариантах однотипна, однако при самых ранних пятнистых элементах гистологические изменения могут быть настолько мало заметными, что ставят в тупик даже опытных патологов. Патоморфологическая диагностика СК основывается на сочетании трех кардинальных признаков:
   • хаотичного незавершенного ангиогенеза;
   • пролиферации веретенообразных клеток с маркерными признаками эндотелия;
   • иммуноклеточной мононуклеарной инфильтрации.
   Биопсию следует брать из сформировавшегося классического элемента (узла или бляшки), поскольку ранние или разрешающиеся очаги могут не иметь отчетливых диагностических признаков. В начальной стадии заболевания в патологический процесс вовлекается сетчатый слой дермы, поэтому поверхностная биопсия может оказаться недостаточной для установления диагноза.

Диагностика
В большинстве случаев диагноз СК устанавливают на основе клинических данных, однако в связи с тем что атипичные проявления могут напоминать другие поражения кожи, диагноз в каждом случае требует подтверждения. На сегодняшний день основным методом верификации диагноза СК является гистологическое исследование. При наличии четких патоморфологических критериев установление диагноза этого заболевания не вызывает затруднений. Однако в ряде случаев, в частности на ранних этапах развития морфологической картины, при разрешающемся патологическом процессе, а также в случае ангиоматозного варианта заболевания возникают значительные трудности при проведении дифференциального диагноза СК с группой доброкачественных и злокачественных сосудистых пролифераций. Принятая практика подтверждения диагноза с использованием иммуногистохимических маркеров в этих случаях также недостаточно эффективна с учетом сходного гистогенеза СК и других сосудистых пролифераций.
Таким образом, при неясной патоморфологической картине на сегодняшний день практически единственным методом верификации диагноза СК является исследование на наличие маркеров HHV-8. Биоптат очага поражения исследуют в полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие ДНК-последовательностей HHV-8 и дополнительно исследуют сыворотку крови методом непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) на наличие антител класса IgG к HHV-8 и при положительном значении ПЦР и любом показании НИФ, а также при отрицательном значении ПЦР и положительном показании НИФ в разведении 1:120 и выше диагностируют СК (схема 1).

Лечение
   При ограниченных формах СК независимо от типа заболевания показаны методы, направленные на локальную деструкцию очагов поражения. Перспективным методом лечения ограниченных поражений СК является фотодинамическая терапия, которую с успехом проводили с использованием отечественных фотосенсибилизаторов фотогема и фотосенса и отечественных лазерных аппаратов "Ауран", "Металаз-М1" и "ЛД 680 2000".
   В связи с высокой рентгеночувствительностью СК для лечения ее ограниченных форм применяется гамма-терапия с использованием излучения радиоактивного 60Со и пучки электронов высокой энергии; при СК полости рта (единичный узел) допустимо внутритканевое введение радиоактивного препарата. Преимуществом терапии электронным пучком является меньшая выраженность побочных эффектов (местная лучевая реакция), а также то, что они возникают при более высоких дозах облучения (22–24 Гр) по сравнению с гамма-терапией (18–20 Гр). Важно учитывать, что методика лучевой терапии должна разрабатываться индивидуально с учетом не только размеров, локализации и особенностей опухолевого процесса, но и общего состояния больного. Как правило, применяется ежедневное облучение разовой очаговой дозой 2–3 Гр до суммарной очаговой дозы 30–40 Гр. При рецидивах заболевания возможно проведение повторных курсов такого лечения.
   При распространенных формах СК лечение всегда проводится с учетом типа заболевания.

Терапия идиопатического типа СК
   Цитостатическая терапия. В нашей стране препаратом выбора при лечении идиопатического типа СК на протяжении последних десятилетий является цитостатик проспидия хлорид (препарат "Проспидин"), обеспечивающий улучшение состояния больных и позволяющий не только приостановить прогрессирование болезни, но и получить во многих случаях довольно длительную клиническую ремиссию с полным восстановлением трудоспособности, причем при минимальных побочных эффектах. Препарат влияет на проницаемость плазматических мембран и связанные с мембранами ферменты; спектр его действия расширяется благодаря способности не только самого препарата, но и его метаболитов проникать в клетку и взаимодействовать с различными клеточными структурами. Существенным звеном в механизме противоопухолевого действия проспидина является его способность в течение митоза вызывать различные повреждения хромосом и митотического аппарата, а также взаимодействовать с хроматином. Особенно важно, что препарат обладает эпидермотропностью.
   Лечение проспидином (внутримышечно по 0,1 г ежедневно, на курс 3 г) проводится на фоне инъекций витаминов В₁, В₆, В₁₂ приема сосудорасширяющих препаратов, местных глюкокортикоидных препаратов, а также применения компрессов с 10–30% раствором димексида. Особенностью внутримышечной проспидинотерапии является то, что ее эффективность зависит от стадии и клинико-морфологического варианта СК. При этом у многих больных наблюдается описанный А.Л. Машкиллейсоном "эффект последействия", заключающийся в том, что полный эффект от его применения наступает через 2–6 нед после окончания курса лечения. Хотя переносимость проспидина в целом считается удовлетворительной, у больных могут отмечаться побочные эффекты в виде транзиторных приступов головокружения, тошноты, пароксизмов мерцательной аритмии, парестезий. В редких случаях отмечается повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина, тромбоцитопения и/или лейкопения.
   С целью повышения клинической эффективности терапии проспидином, а также удлинения периода ремиссии и снижения курсовой дозы препарата применяется метод лимфотропного введения этого препарата. Методы практической лимфологии включают предложенный в 1983 г. лимфотропный способ введения химиопрепаратов, основанный на создании затруднения венозного оттока, что в свою очередь приводит к увеличению транспорта лекарственного вещества из интерстиция в лимфатические капилляры. Аналогичный эффект вызывает внутритканевое введение лидазы. При изучении фармакокинетики некоторых низкомолекулярных препаратов, введенных различными путями, было отмечено, что при лимфотропном способе введения в голень их концентрация в крови и центральной лимфе на всем протяжении наблюдения превышала в 2–5 раз концентрацию при традиционных методах введения (внутримышечно и подкожно).
   Проспидин, как и многие другие цитостатические препараты, является низкомолекулярным соединением, обладающим тропностью к лимфатическим тканям и способствующим току лимфы. Эти качества препарата, а также его выраженная эпидермотропность, позволяют эффективно использовать его при лимфотропном введении больным идиопатическим типом СК. Проспидин назначают лимфотропно в голень в дозе 100 мг через день, на курс 1,5 г. Лечение проводится в комплексе с витаминами (В₁, В₆, В₁₂), сосудорасширяющими препаратами и местным лечением (кортикостероидные гормоны и компрессы с 10% раствором димексида). Что касается побочных эффектов, то они отмечаются реже, чем при внутримышечном введении препарата и, как правило, ограничиваются появлением болезненности, красноты или отека в месте инъекции.

Схема 1. Алгоритм диагностических мероприятий для установления диагноза СК

Схема 2. СК идиопатического и иммуносупрессивного типов

   Иммунотропная терапия. На протяжении последнего десятилетия проводились исследования по изучению эффективности иммунотропных препаратов в лечении идиопатического типа СК. В нашей стране иммунотропные препараты при этом типе заболевания в большинстве случаев применялись в комбинации с проспидином. В частности, было установлено повышение эффективности терапии проспидином за счет его сочетания с вифероном – препаратом рекомбинантного интерферона a₂b. В его состав входят мембраностабилизирующие препараты-антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10–14 раз по сравнению с препаратом интерферона a₂b реафероном. Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение 2 лет) не образуется антител, нейтрализующих антивирусную активность интерферона a₂b. Виферон используется в комплексе с лимфотропной или внутримышечной проспидинотерапией при идиопатическом типе СК. Разработанный метод комплексного лечения был основан на лимфотропном введении в голень проспидина в комбинации с вифероном по 500 тыс. МЕ в курсовой дозе 15 млн МЕ. С учетом ряда технических трудностей, возникающих при проведении лимфотропной проспидинотерапии, и возможности развития местных постинъекционных осложнений этот метод лечения следует использовать в условиях стационара.
   Для лечения амбулаторных больных или пациентов с наличием высыпаний в области задней поверхности голеней (это препятствует лимфотропному введению проспидина в эту область), разработан метод комплексной терапии СК с использованием внутримышечных инъекций проспидина (курсовая доза 3 г) в сочетании с более высокими дозами виферона (по 3 млн МЕ/сут, на курс 60 млн МЕ).
   Фотоферез – сравнительно новый метод иммунотерапии, предложенный R. Edelson и соавт. для лечения Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи (ТКЛК) в 1987 г. В нашей стране проводилось лечение фотоферезом в сочетании с интерферонотерапией больным подострой формой идиопатического типа СК. Процедура фотофереза проводилась следующим образом: за 2 ч до начала сеанса пациент принимал таблетированный 8МОП – оксаролен-ультра из расчета 0,6 мг/кг. В начале процедуры в стандартный контейнер забирали 500 мл крови пациента. Для поддержания объема циркулирующей крови ему вводили внутривенно капельно физиологический раствор. Выделенную кровь центрифугировали в режиме цитофереза. Полученную лейкоцитарную массу и плазму облучали на приборе "Приз-2" (УФ-А дозой 1 Дж/см²) в течение 30 мин. После облучения лейкоцитарную массу вводили обратно в кровяное русло пациента. В течение одного сеанса проводили две таких процедуры. Цикл лечения состоял из 4 сеансов, проводимых через день, курс – из 2 циклов с интервалом в 1 мес. Назначение больным фотофереза и интрона А в сочетании с ректальными суппозиториями "Виферон" явилось патогенетически обоснованным, так как привело не только к выраженному клиническому эффекту, но и к существенному улучшению исходно измененных показателей иммунокомпетентных и фагоцитирующих клеток.

Лечение иммуносупрессивного типа СК
Тактика врача при ведении больных иммуносупрессивным типом СК заключается в уменьшении или прекращении ятрогенного воздействия иммуносупрессивных препаратов, которые они получают с целью лечения системных заболеваний или для предотвращения отторжения органного трансплантата. Патогенетически обоснованным представляется также назначение этим больным иммунотропных препаратов, конечно, при отсутствии к ним противопоказаний. Больным же СК – реципиентам органных трансплантатов, которым иммунотропные препараты противопоказаны, ряд авторов с успехом проводят терапию цитостатиками, в частности проспидином.
В терапии больных иммуносупрессивным типом СК, у которых она развилась на фоне длительной иммуносупрессивной терапии системных заболеваний, также необходимо снижение доз или отмена иммуносупрессивных препаратов. У 60–80% пациентов это приводит к прекращению прогрессирования СК, однако полного регресса заболевания, как правило, не происходит. В терапии этой группы больных последовательно используют препараты рекомбинантного интерферона a₂b (например, реаферон лимфотропно в голень по 3 млн МЕ через день, на курс 15 млн МЕ) и индукторов интерферона (например циклоферон лимфотропно в голень по 2 мл через день, на курс 10 мл), что позволяет добиться достаточно продолжительной ремиссии, а в некоторых случаях и полного регресса патологического процесса (схема 2).

/media/consilium/05_01c/3.shtml :: Saturday, 25-Feb-2006 17:56:43 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster