Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 07/N 1/2005 ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Злокачественные лимфомы кожи


Г.В.Овсянникова, Е.М.Лезвинская

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК) относятся к наиболее тяжелым онкологическим заболеваниям кожи, основу которых составляет злокачественная, моноклональная пролиферация лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей или аффинной к ней.
   Злокачественные лимфопролиферативные процессы в коже могут возникать у больных лимфолейкозом или при системных лимфомах, и тогда они рассматриваются как вторичные по отношению к основному заболеванию [1]. Группу ЗЛК составляют заболевания, которые возникают первично в коже и длительное время развиваются без поражения других органов и систем. На поздних стадиях развития возможно метастазирование ЗЛК во внутренние органы. В связи с этим определение локализации первичных очагов при лимфопролиферативных процессах нередко вызывает затруднение в клинической практике и является предметом совместных исследований гематологов, онкологов и дерматологов.   

Классификации ЗЛК
   
Целесообразность выделения ЗЛК из общей группы системных заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей основана на своеобразии гистогенеза, патогенеза, клинических особенностей и подходов к терапии этих заболеваний.
   Классификация ЗЛК является довольно трудной задачей. В течение многих лет ЗЛК входили в гематологические классификации системных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. При этом включались лишь некоторые из нозологических форм ЗЛК, в частности грибовидный и синдром Сезари. В основу этих классификаций положены особенности клеточного состава, который может быть гомологичен клеткам различных отделов лимфатического узла, а также характер клеточной пролиферации. Важным этапом в становлении современных представлений о лимфопролиферативных процессах явилась разработка Кильской классификации (1974 г.) с ее последующими модификациями, сыгравшей существенную роль в систематизации кожных лимфом (1988, 1992 гг.).
   G.Burg и соавт. [2] дополнили Кильскую классификацию большой группой лимфопролиферативных заболеваний кожи. Эта классификация достаточно полно отражала многообразие клинико-морфологических вариантов ЗЛК, которые в первую очередь были разделены на два больших класса: Т-клеточные лимфомы и В-клеточные лимфомы кожи. Ниже приводится Кильская классификация 1994 г.   

Неходжкинские лимфомы, наблюдаемые в коже Т-клеточные
   
1. Лимфомы из клеток Т-предшественников
    Т-лимфобластная лимфома/лейкемия
   2. Лимфома из периферических Т-клеток
    а) хроническая Т-клеточная лимфома/лейкемия
    б) грибовидный микоз
    в) синдром Сезари
    г) педжетоидный ретикулез
    – ограниченный
    – диссеминированный
    д) плеоморфная Т-клеточная лимфома
    – HTLV-1 + лимфома
    – мелкоклеточная
    – из лимфоцитов среднего размера
    – из крупноклеточных лимфоцитов
   3. Ki-1 + иммунобластная Т-клеточная лимфома (CD30+)
   4. Крупноклеточная анапластическая Ki-1 + лимфома
   В-клеточные
   1. Хроническая лимфоцитарная лейкемия
   2. Лимфоплазмоцитоидная
   3. Плазмоцитома
   4. Центробластно-центроцитарная лимфома
   5. Лимфома, ассоциированная с кожей (SALT)
   6. Центроцитарная (из мантийных клеток)
   7. Иммунобластная
   8. Лимфома Беркитта
   

Редкие и родственные лимфопролиферативные заболевания
   
1. Гранулематозная складчатая кожа
   2. Лимфоэпителиоидная лимфома Леннерта
   3. Гранулема средней линии
   4. Системный ангиоэндотелиоматоз (ангиотропная лимфома)
   5. Лимфоматоидный гранулематоз Либова
   6. Болезнь Кимура
   7. Сиринголимфоидная гиперплазия с алопецией
   8. Подкожные липотропные Т-клеточные лимфомы с массивной лимфаденопатией
   9. Синус-гистиоцитоз Розаи-Дорфмана
   Периферическая Т-клеточная ангиоиммунобластная (лимфаденопатия с диспротеинемией)
   10. Т-клеточная лимфома, богатая В-клетками
   11. Крупноклеточная лимфома с мультилобарными клетками
   12. Сигма-TCR-лимфома
   В течение двух последних десятилетий значительно расширились методические возможности диагностики лимфопролиферативных заболеваний за счет разработки и внедрения в практику новых методов исследования: морфоденситометрии лимфоцитов, иммунофенотипического и генотипического анализа, цитогенетических методов. Применение данных современных методов диагностики ЗЛК позволяет определить фенотип пролиферирующих лимфоцитов, уровень их дифференцировки или степени зрелости, а также наличие клонального опухолевого роста (для Т-лимфоцитов по переустройству структур Т-клеточного рецептора, для В-лимфоцитов по дефектной экспрессии тяжелых цепей иммуноглобулинов). На базе этих исследований были предложены новые классификации ЗЛК, основанные на суммарном анализе морфологических, иммунофенотипических и генотипических признаков пролиферирующих лимфоцитов. В данной статье мы приводим одну из таких классификаций (см. таблицу) [3].   

Этиология и патогенез ЗЛК
   
Этиология и патогенез ЗЛК в настоящее время до конца не изучены. Установлена инициирующая роль некоторых факторов в развитии данных заболеваний.
   В последние годы большинство исследователей развитие лимфопролиферативных заболеваний кожи связывают с ретровирусами (РНК-содержащими), которые могут быть носителями вирусного онкогена. Ключевым механизмом повреждения генома лимфоцитов такими вирусами является активация протоонкогенов – нормальных генов клеток, которая может происходить при транслокациях участков хромосом, амплификации генов, точечных мутациях.
   В 1980 г. путем культивирования Т-лимфоцитов от больных Т-клеточным лейкозом впервые был выделен вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 (HTLV-1). В настоящее время большинство исследователей рассматривают этот вирус в качестве основного этиологического фактора, инициирующего развитие Т-клеточных злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК). Наряду с этим обсуждается роль других вирусов в развитии ЗЛК: вирус Эпштейна – Барр, простого герпеса 6-го типа.
   Значительная роль в этиологии ЗЛК отводится влиянию на организм химических агентов, обладающих канцерогенными свойствами (a-хлорфенол, органические растворители, пестициды, некоторые металлы и медикаменты).
   Воздействие на организм таких физических факторов, как инсоляция, ионизирующая радиация, оказывающих мутагенный эффект на лимфоидные клетки и супрессирующих иммунную систему, создает благоприятный фон для развития неоплазий, в том числе ЗЛК.
   Таким образом, все перечисленные выше факторы – вирусные, химические и физические – могут приводить к появлению "генотравмированных" лимфоцитов с последующей моноклональной пролиферацией.
   В настоящее время представление о патогенезе ЗЛК основано на новых данных, полученных с помощью методов иммунологии, иммуноморфологии и молекулярной биологии, раскрыты тонкие механизмы активации и пролиферации лимфоцитов в коже, их межклеточных взаимодействий с другими иммунокомпетентными клетками (эпителиальными и макрофагальными), а также факторы противоопухолевой защиты и иммуногенетический контроль этих процессов.
   Центральное место в патогенезе ЗЛК принадлежит развитию иммунопатологических процессов в коже, главным из которых является неконтролируемая пролиферация клональных лимфоцитов. Полагают, что при длительном антигенном воздействии на кожу происходит повышенный приток лимфоцитов в зоны локализации антигена и их активация. Эти процессы сопровождаются продукцией медиаторов реакций гиперчувствительности и ряда цитокинов, часть из которых обладает способностью стимулировать пролиферативные реакции лимфоцитов в коже.
   Т-лимфопролиферативные опухоли развиваются обычно в верхних слоях дермы и для них на ранних стадиях заболевания характерен экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис вплоть до образования внутриэпидермальных микроабсцессов из Т-лимфоцитов (эпидермотропизм). В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях дермы, и не носят эпидермотропный характер. Установлено, что ТЗЛК обычно обусловлены пролиферацией лимфоцитов с Т-хелперным фенотипом, что связывают с тропностью вируса HTLV-1 к этим клеткам. Злокачественность пролиферирующих лимфоцитов подтверждается некоторыми фенотипическими признаками: потерей пан-антигенов, экспрессией антигенов незрелых лимфоцитов и специфических онкомаркеров, повышенной экспрессией антигена ядер пролиферирующих клеток и др.
   Важную роль в патогенез ЗЛК играет нарушение механизмов лимфоэпителиального (лимфоэпидермального) взаимодействия, которое осуществляется с помощью системы цитокинов и адгезивных молекул. Часть из цитокинов, участвующих в этих процессах, нарабатывается лимфоцитами (лимфокины), другие – эпителиальными и макрофагальными клетками. В физиологических условиях происходит баланс продукции и функциональной активности цитокинов, участвующих в иммунологических реакциях кожи. При иммунопатологических процессах, которые лежат в основе лимфопролиферативных заболеваний, происходит дисгармония в этой системе и ведущую роль начинают играть цитокины, обладающие провоспалительным и пропролиферативным действием (ИЛ-1, отвечающий за дифференцировку лимфоцитов; ИЛ-2 – фактор Т-клеточного роста; ИЛ-4 и ИЛ-5, усиливающие приток в очаги поражения эозинофилов и их активацию и др.). Параллельно при развитии злокачественной лимфопролиферации в коже имеет место угнетение активности клеток противоопухолевой защиты: натуральных киллеров, лимфоцитотоксических лимфоцитов, дендритических клеток, в частности клеток Лангерганса, а также цитокинов – ннгибиторов опухолевого роста (ИЛ-7, ИЛ-15 и др.).
   В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественной пролиферации клеток. Апоптоз – форма программированной физиологической гибели клетки, являющейся результатом реализации ее генетической программы. Апоптоз опосредует удаление пула нефункционирующих незрелых лимфоцитов, т.е. является эффективным способом удаления клеток с генетическими повреждениями. При подавлении апоптоза создаются условия для пролиферации клеток.
   Таким образом, с учетом морфологического субстрата злокачественных лимфопролиферативных процессов в коже и реализующих их механизмов ЗЛК можно рассматривать как опухоли иммунной системы кожи, в которой при длительном иммунном напряжении возникают нарушения иммунорегуляторных процессов. По сути дела при развитии ЗЛК происходит иммунный конфликт между пролиферирущими лимфоцитами и иммунокомпетентными клетками, осуществляющими иммунный надзор.   

Клиническая характеристика ЗЛК
   
Анализ структуры заболеваемости ЗЛК показывает, что мужчины болеют значительно чаще, чем женщины. Соотношение среди больных ЗЛК мужчин и женщин составляет 2:1. Более высокий уровень заболеваемости среди мужчин, вероятно, объясняется тем, что они чаще, чем женщины, контактируют с вредными проонкогенными факторами на производстве, бывают в местах повышенной радиации, а также их вредными привычками.
   Больные ТЗЛК составляют 65% от общего числа больных ЗЛК, больные B-клеточной ЗЛК (ВЗЛК) – около 20%. Остальные лимфомы кожи, которые по клинико-морфологическим особенностям не могут быть отнесены ни к одной из указанных групп, относят к группе неклассифицированных.
   ТЗЛК представляют собой гетерогенную группу заболеваний, обусловленных злокачественной пролиферацией Т-лимфоцитов, которая начинается в коже и по мере развития заболевания вовлекает в патологический процесс лимфатические узлы, периферическую кровь и внутренние органы.
   Самым распространенным заболеванием в группе ТЗЛК является грибовидный микоз, доля которого составляет около 70%. Существует несколько клинических вариантов этого заболевания, описанных еще в ХIХ веке: классическая форма, или трехстадийная (Алибера – Базена), эритродермическая форма (Аллопо), ее лейкемический вариант – синдром Сезари и так называемая обезглавленная форма, проявляющаяся быстрым развитием опухолей.
   Классическая форма грибовидного микоза характеризуется тремя стадиями развития: эритематозной, бляшечной и опухолевой.
   Обычно процесс на коже начинается с зуда, жжения, покалывания кожи, легких ознобов. Зуд обычно является первым симптомом заболевания и может задолго предшествовать высыпаниям; обычно он носит интенсивный и постоянный характер.
   В I стадии (средний возраст больных 43,7 года) превалируют пятна различного размера, характерного интенсивно-розового цвета с фиолетовым оттенком, округлых или овальных очертаний с относительно четкими границами, поверхностным отрубевидным или мелко-пластинчатым шелушением, локализующиеся на различных участках кожи, чаще на лице и туловище. Постепенно количество их увеличивается. Процесс может принять характер эритродермии (эритродермическая стадия). Наряду с эритематозными могут возникать элементы экземоподобного характера – везикулезные и папулезные. При распространенном процессе иногда увеличиваются периферические лимфатические узлы.
   Дифференциальная диагностика этой стадии грибовидного микоза достаточно сложна ввиду клинического сходства с некоторыми доброкачественными воспалительными дерматозами: псориазом, экземой, нейродермитом, красным отрубевидным лишаем Девержи. По данным авторов, лишь в 26% случаев диагноз устанавливается при первом посещении больным врача-дерматолога [4]. Обычно определить диагноз удается только после динамического наблюдения больного и повторных биопсий. Трудности диагностики этой стадии заболевания усугубляются отсутствием четких морфологических признаков, свидетельствующих о начале злокачественного процесса. Тем не менее следует обращать внимание на наличие некоторых морфологических изменений, характерных для ранних стадий грибовидного микоза: выраженный акантоз, особая форма эпидермиса – с широкими, как бы сливающимися эпидермальными отростками и широкой надсосочковой зоной, участки вакуольной дистрофии в базальных клетках, увеличение числа фигур митоза в различных слоях эпидермиса, наличие участков паракератоза, иногда на значительном протяжении при отсутствии зернистого слоя, экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис. Перечисленные морфологические изменения касаются в основном эпидермиса, поскольку инфильтрат в дерме в начале заболевания незначительный, полиморфный и состоит из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, эозинофильных гранулоцитов. Типичные злокачественные клетки, так называемые микозные клетки, могут отсутствовать.
   Переход от эритематозной к бляшечной стадии обычно происходит медленно, в течение нескольких лет.
   Стадия II характеризуется бляшками округлых или неправильных очертаний, интенсивно-фиолетового цвета, четко отграниченных от здоровой кожи, плотных, с шелушащейся поверхностью. Некоторые из них спонтанно разрешаются, оставляя участки темно-бурой гиперпигментации и/или атрофии (пойкилодермия). Зуд в этой стадии еще более интенсивный и мучительный, отмечаются лихорадка, снижение массы тела, чаще увеличиваются регионарные лимфатические узлы (рис. 1).
   Морфологически во II стадии сохраняется акантоз, усиливается экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис, формируются микроабсцессы Потрие; в дерме клеточный инфильтрат становится гуще, распространяется в более глубокие отделы ее и располагается вокруг сосудов и придатков кожи. В инфильтратах преобладают лимфоциты мелкого размера с гиперхромными ядрами, изредка обнаруживаются злокачественные крупные клетки с ядрами неправильной формы, фигуры митозов.
   Стадия III диагностируется в среднем в возрасте 61,2 года и характеризуется опухолями, развивающимися из бляшек или возникающими на видимо здоровой коже. Количество их варьирует в широких пределах – от единичных до исчисляемых десятками, размеры – от 1 до 20 см в диаметре. Форма опухолей сферическая или приплюснутая, цвет насыщенно-красный, фиолетовый или буровато-коричневый. При распаде длительно существующих опухолей образуются язвы с неровными краями и глубоким дном, достигающим фасции или кости. Общее состояние ухудшается, появляются и нарастают явления интоксикации, слабость, развивается кахексия, часто поражаются внутренние органы. Смерть обычно наступает от интеркуррентных заболеваний: пневмонии, сердечно-сосудистой недостаточности, амилоидоза.
   При гистологическом исследовании акантоз уменьшается, нарастают явления дистрофии эпидермиса. Нарушаются ориентация и стратификация эпидермальных клеток, усиливается инфильтрация эпидермиса опухолевыми клетками с образованием множественных микроабсцессов Потрие. Явления эпидермотропизма в этой стадии обычно отсутствуют, между инфильтратом и базальной мембраной возникает свободная полоса; состав дермального пролиферата становится более мономорфным, чем на ранних стадиях заболевания, преобладают бластные формы со светлыми овальными или круглыми ядрами, в которых определяются 1–2 ядрышка, часто обнаруживают крупные светлые клетки с неправильной формой ядра ("микозные" клетки).
   Прогноз для жизни у больных классической формой грибовидного микоза определяется стадией заболевания, степенью поражения лимфатических узлов и внутренних органов. Средняя продолжительность жизни больных, у которых диагноз установлен в I стадии заболевания, может достигать 10–20 лет, при установлении диагноза в III стадии она колеблется от 2 до 5 лет.
   Эритродермическая форма грибовидного микоза (форма Аллопо) начинается обычно с зуда, жжения, чувства покалывания кожи, сильных ознобов и появления на коже туловища и конечностей эритематозно-сквамозных очагов, имеющих тенденцию к слиянию и развитию эритродермии. Кожные покровы насыщенного красного цвета с фиолетовым оттенком, отечны, инфильтрированы, с выраженным крупнопластинчатым шелушением. Характерны также следующие клинические симптомы: выпадение волос, появление очагов диффузной пойкилодермии, ладонно-подошвенного кератоза, ониходистрофия, полилимфаденопатия. Диаметр лимфатических узлов достигает 5–6 см, консистенция их плотноэластическая, они подвижны, не спаяны с окружающими тканями, никогда не вскрываются. Резко ухудшается общее состояние: возникают лихорадка с температурой тела до 38–39°С, ночная потливость, слабость и снижение массы тела. Наиболее частой причиной смерти является сердечно-сосудистая патология, обусловленная нарушением гемодинамики при тотальном поражении кожи, интоксикация.
   Дифференциальный диагноз проводится с эритродермиями другого происхождения: псориатической, экзематозной, болезнью Девержи, эксфолиативным дерматитом Вильсона – Брока и др., а также с эритродермиями, которые могут развиться у больных с системными лимфопролиферативными заболеваниями (лимфолейкоз, лимфогранулематоз).
   Синдром Сезари в настоящее время большинством исследователей рассматривается как лейкемический вариант грибовидного микоза, однако в современных классификациях представлен самостоятельной нозологической формой [6]. Синдром Сезари относится к наиболее редким клиническим вариантам ЗЛК. В течении заболевания выделяют 3 главных симптома: эритродермию, лимфаденопатию и наличие в периферической крови атипичных лимфоцитов – клеток Сезари, характеризующихся высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, множественными инвагинациями ядерной мембраны, складчатостью и неравномерным распределением хроматина.
   Эритродермия является основным клиническим симптомом заболевания. Цвет пораженной кожи обычно ярко-красный или застойно-синюшный. Инфильтрация кожи, как правило, носит выраженный характер, вследствие чего кожа выглядит грубой, утолщенной и с трудом собирается в складку. Сухость и шелушение кожи в той или иной степени отмечаются у всех больных. По сравнению с клиническими симптомами больных эритродермической формой грибовидного микоза у больных с синдромом Сезари чаще и в большей степени бывают: дисхромии кожи в виде гиперпигментаций и депигментаций, пойкилодермия, гиперкератозы ладоней и подошв, алопеции, ониходистрофии, эктропион. В целом же клинические проявления этих заболеваний весьма сходны. Выраженная лимфаденопатия отмечается у всех больных с синдромом Сезари. Увеличенные паховые, бедренные, подмышечные, кубитальные лимфатические узлы пальпируются в виде “пакетов” плотноэластической консистенции, не спаяны с окружающими тканями, безболезненные. Гепатомегалия и спленомегалия определяются у 25–30% больных.
   Наиболее типичными субъективными симптомами заболевания является упорный зуд кожи, ее жжение и покалывание. Общее состояние тяжелое, отмечаются сильные ознобы, нарушенное потоотделение, подъемы температуры до 38–39°С, выраженная слабость, нарушения сердечно-сосудистой системы.
   Дифференциальная диагностика проводится с системными заболеваниями крови, при которых также могут развиваться эритродермии, – лимфолейкозом, Т-клеточной лимфомой/лейкемией взрослых, лимфогранулематозом – и основывается на различиях в морфологических признаках пролиферирующих клеток.
   Течение хроническое, неуклонно прогрессирующее, с трансформацией в высокозлокачественную лимфому; чаще всего смерть наступает от оппортунистических инфекций и кахексии.
   "Обезглавленная" форма грибовидного микоза характеризуется быстрым развитием опухолевидных очагов на видимо здоровой коже, без предшествующих длительно формирующихся бляшек. Количество очагов может быть немногочисленным или множественным на любом участке кожного покрова, нередко на коже лица. Морфологические признаки характеризуются высокой степенью злокачественности, инфильтрат мономорфный, с большим количеством пролиферирующих опухолевых клеток типа лимфобластов, крупноклеточных вариантов клеток Сезари, анапластических клеток. Болезнь заканчивается летальным исходом через несколько месяцев.
   Из других ТЗЛК следует отметить более редкие заболевания – лимфоматоидный папулез и ангиоцентрическую лимфому.
   Лимфоматоидный папулез, по современным представлениям, является ТЗЛК низкой степени злокачественности. Основными особенностями этого редкого заболевания являются относительная доброкачественность течения и типичная для злокачественной лимфомы гистологическая картина.
   Клинически заболевание характеризуется ярко-красными или красновато-коричневыми папулами или узлами небольших размеров, диаметром от 0,2 до 3 см, обычно расположенными асимметрично гроздьями на туловище, конечностях, ягодицах, реже на лице, волосистой части головы, ладонях, иногда на слизистой оболочке рта и половых органов. Большая часть папулезных элементов имеет гладкую блестящую поверхность, тенденцию к группировке. На поверхности единичных очагов более крупных размеров возникают чешуйки, корочки, центральный некроз и изъязвление. Характерный признак заболевания – наступление через 2–4 нед спонтанного регресса элементов с формированием атрофического рубца, иногда с гипер- или гипопигментацией.
   Лимфоматоидный папулез изредка может быть связан с другими лимфопролиферативными заболеваниями: грибовидным микозом, болезнью Ходжкина, крупноклеточной анапластической лимфомой кожи, при этом может предшествовать указанным заболеваниям, развиваться параллельно с ними ли после них.
   Гистологически выделяют 2 варианта лимфоматоидного папулеза: тип А характеризуется пролиферацией крупных лимфоцитов с маркером CD30+ и морфологически сходен с анапластической крупноклеточной лимфомой кожи. При типе В в очагах поражения находят гистологические признаки, схожие с грибовидным микозом.
   Течение и прогноз заболевания определяются степенью злокачественности пролиферата. Менее благоприятный прогноз бывает в случаях лимфоматоидного папулеза, гистологически сходного с крупноклеточной анапластической лимфомой кожи. Относительно спокойное течение заболевания с периодическим рецидивированием продолжается от 6 мес до 20 лет.
   Дифференциальный диагноз проводится с каплевидным парапсориазом, лимфогранулематозом, поверхностными ангиитами кожи.
   Ангиоцентрическая лимфома выделяется как особый редкий клинико-гистологический вариант ТЗЛК. Заболевание возникает в любом возрасте, в том числе описаны случаи развития у молодых пациентов в возрасте 20 и 22 лет.
   Клиническая картина заболевания напоминает по своему развитию классическую форму грибовидного микоза. Излюбленная локализация – в области головы, нижних конечностей. В начале заболевания возникают пятна, папулы и бляшки, а затем формируются опухолевые узловатые очаги, склонные к быстрому прогрессированию, нередко с появлением некроза в центральной части очагов и образованием глубоких, болезненных язвенных дефектов. Редко бывают спонтанные ремиссии заболевания. Описаны случаи метастазирования ангиоцентрической лимфомы во внутренние органы, причем опухолевая ткань метастазов характеризуется типичными для данного заболевания признаками ангиоцентризма и ангиодеструкции.
   Гистологически для этой формы ТЗЛК характерна пролиферация лимфоидных клеток, располагающихся ангиоцентрически, а также деструкция кровеносных сосудов и некроз. Иммунофенотипически пролиферирующий клон обычно имеет маркеры Т-лимфоцитов: CD3+, CD4+ или CD16+, нередко – CD56+.
   Прогноз заболевания зависит от локализации очагов и агрессивности течения процесса, часто наступает быстрый смертельный исход.
   Дифференциальный клинико-морфологический диагноз должен проводиться с лимфоматоидным гранулематозом.
   ВЗЛК составляют гетерогенные по клиническим и морфологическим признакам заболевания, в основе развития которых лежит первичная злокачественная пролиферация В-лимфоцитов в коже. При системных В-лимфопролиферативных заболеваниях кожа нередко вовлекается в патологический процесс, что проявляется в виде узловатых опухолевых очагов, имеющих специфические морфологические признаки, характерные для данного заболевания. В таких клинических ситуациях поражение кожи следует рассматривать как вторичное в контексте системного заболевания. Полагают, что ВЗЛК в 70% случаев являются проявлением системности процесса, что требует тщательного обследования больных при установлении данного диагноза.
   Существует ряд клинико-морфологических признаков, характерных для заболеваний, составляющих группу ВЗЛК.
   В отличие от ТЗЛК при первичном развитии ВЗЛК в коже быстро наступает метастазирование процесса во внутренние органы, что происходит у подавляющего числа больных в период от нескольких месяцев до 2 лет.
   Наиболее типичным клиническим проявлением для заболеваний данной группы является развитие на коже солитарных или локализованных в виде групп опухолей сферической формы с гладкой блестящей поверхностью, темно-фиолетового цвета, плотноэластической консистенции. Более редкими проявлениями являются бляшки, размеры которых могут варьировать (рис. 2). Клинически ВЗЛК имеют сходство с доброкачественными лимфоплазиями кожи: лимфоцитомой, лимфоцитарной инфильтрацией кожи Иесснера-Канофа и др.
   Архитектоника пролиферата в большинстве случаев первичных ВЗЛК отличается от таковой при ТЗЛК. Для ВЗЛК характерно расположение пролифератов в нижних отделах дермы, хотя по мере развития процесса клетки пролиферата могут распространяться и в более поверхностные отделы дермы, оставляя в четко сформированных узловатых элементах узкую полоску интактного коллагена под атрофичным эпидермисом.
   Клеточный состав пролиферата может содержать клетки любой линии дифференцировки и степени зрелости В-лимфоцитов, начиная от лимфобластов, центробластов, центроцитов и заканчивая клетками памяти, или развиваться по линии плазмоклеточной дифференцировки от иммунобластов до лимфоплазмацитоидных и плазматических клеток. Форма ВЗЛК определяется по той нормальной клетке, на которую больше всего похожа злокачественная клетка. Наиболее часто диагностируются следующие клинико-морфологические формы ВЗЛК: лимфома из клеток фолликулярного центра, смешанная мелко- и крупноклеточная, лимфома из мантийных (центроцитарных) клеток, крупноклеточная, плазмоцитома.
   Прогноз зависит от формы и стадии болезни. Продолжительность жизни колеблется от 2 до 5 лет.
   У 50% больных ТЗЛК с помощью ПЦР выявляются тестами.

Диагностика
   
Методы, применяемые в диагностике ЗЛК, в значительной мере определяются клинической формой заболевания и его стадией развития. Наиболее трудной является диагностика ранних стадий грибовидного микоза ввиду их клинического и гистологического сходства с другими дерматозами. У таких больных диагноз устанавливается более достоверно при применении комплекса следующих лабораторных методов:
   • гистологическое исследование;
   • иммунофенотипическое исследование [5];
   • молекулярно-биологическое (ПЦР) [6];
   • цитогенетическое (хромосомный анализ).
   При эритродермических вариантах ЗЛК диагностическую значимость приобретают цитологические исследования морфологического состава крови, поскольку при эритродермиях ввиду тотального воспалительного поражения кожи в крови удается обнаружить атипичные лимфоциты, пролиферирующие в коже. Следует иметь в виду, что обычное гистологическое исследование у таких больных является малоинформативным, так как воспалительный компонент преобладает над пролиферативным. Таким образом, целесообразно больным эритродермиями проводить подсчет различных морфологических вариантов лимфоцитов. Анализ подобной лимфоцитограммы должен проводиться при подсчете не менее 200 лимфоцитов. При этом должны быть обозначены все варианты атипичных форм лимфоцитов (клеток Сезари): мелкоклеточные, крупноклеточные и двуядерные.
   В некоторых клинических ситуациях диагноз у больных эритродермиями подтверждается цитологическим исследованием пунктата лимфатического узла или его гистологией. В случаях когда возникает необходимость дифференциальной диагностики эритродермических вариантов ЗЛК и системных лимфопролиферативных заболеваний, показана стернальная пункция и/или трепанобиопсия.
   При опухолевых вариантах ЗЛК (III стадия классической формы грибовидного микоза, "обезглавленная" форма, ВЗЛК) диагноз устанавливается на фоне гистологического исследования, которое учитывает степень эпидермотропизма, выраженность и состав клеточного пролиферата, иммунофенотипического анализа клеток пролиферата [7]. В диагностике лимфопролиферативных заболеваний этот метод позволяет: подтвердить или исключить моноклональность пролиферации лимфоцитов; уточнить, к какой (суб-) популяции относятся злокачественные лимфоциты данного клона; оценить степень опухолевой прогрессии по маркерам, отражающим злокачественность (Ki 67, аберрантные маркеры, экспрессия онкобелков, гиперэкспрессия белка bcl 2).
   Больные с подозрением на ЗЛК должны проходить тщательное обследование для исключения вовлечения в патологический процесс внутренних органов, как-то: рентгенограмма легких в прямой и боковой проекциях, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и лимфатических узлов, а при необходимости и компьютерная томография внутренних органов.   

Лечение ЗЛК
   
При определении методов лечения ЗЛК необходимо учитывать пролиферативный характер процесса, иммунозависимый тип опухолей, обусловленный нарушением взаимодействия иммунокомпетентных структур кожи, наличие (в зависимости от клинического варианта ЗЛК) воспалительного компонента в очагах поражения, а также эндогенной интоксикации организма, присущей любому опухолевому процессу. Тактика лечения должна быть оптимальной и индивидуальной для каждого больного с учетом возраста, клинической формы заболевания, распространенности кожного процесса, стадии его развития, морфологического и иммунофенотипического типа опухоли, характера поражения других органов и систем, сопутствующей патологии.
   Многолетние наблюдения и лечение больных ЗЛК свидетельствуют о том, что на ранних стадиях развития заболевания при удовлетворительном самочувствии больные ЗЛК не нуждаются в активной противоопухолевой терапии. В этом периоде лечение может быть ограничено применением наружной терапии. Отмечено, что чем позднее начинают применять противоопухолевые цитостатические препараты, тем более длительное время удается сдерживать процесс на стадии "спокойного" клинического течения. Однако при быстром прогрессировании и распространении процесса, явной тенденции к развитию крупных очагов опухолевого характера, а также при появлении симптомов поражения других органов необходимо начинать адекватную противоопухолевую терапию. Арсенал современных лечебных методов, применяемых в терапии больных ЗЛК, достаточно широк. Это дезинтоксикационные, противовоспалительные и десенсибилизирующие средства, кортикостероидные и химиотерапевтические препараты, фотохимиотерапевтическое лечение (ПУВА-терапия, фотоферез, фотодинамическая терапия), иммунные препараты (интерфероны, интерлейкины, моноклональные антитела, антитимоцитарный глобулин и пр.), препараты ретиноевой кислоты, лучевая терапия, наружные средства. Указанные методы терапии могут проводиться по показаниям как самостоятельно, так и в различных комбинациях. В комплексной терапии больных ЗЛК большое значение имеет тактика диспансерного наблюдения больных, исключение факторов, способствующих прогрессированию заболевания в быту и на работе, а также своевременное решение вопроса о трудоспособности больных.
   Применение кортикостероидных препаратов. На ранних стадиях ЗЛК, когда больных беспокоит зуд, а основным клиническим проявлением является появление пятен, кортикостероидные препараты могут применяться в виде наружных форм (желательно использовать негалогенезированные препараты). В связи с тем что у больных ЗЛК очаги поражения способствуют развитию явлений атрофии, пойкилодермии, лечение наружными кортикостероидными препаратами не должно быть непрерывным, его следует проводить короткими курсами – не более 2–3 нед. При отсутствии эффекта от наружного применения кортикостероидных мазей необходимо назначать гормональные препараты per os или в виде инъекций. Этот вид терапии можно проводить в сочетании с дезинтоксикационными и противовоспалительными средствами или в комплексной противоопухолевой терапии. При отсутствии противопоказаний начальная максимальная суточная доза преднизолона может составлять от 25 до 60 мг в зависимости от тяжести патологического процесса. Обычно в течение 2–3 нед приема препарата можно добиться стойкого клинического эффекта: уменьшения зуда, стихания воспалительных явлений, уменьшения инфильтрации кожи в очагах поражения, сокращения размеров регионарных лимфатических узлов. Затем дозу преднизолона постепенно снижают каждые 5–7 дней с учетом тяжести течения процесса и динамики клинических проявлений на 5–10 мг до дозы 15–20 мг в сутки. При наступлении стойкой ремиссии суточная доза может быть уменьшена до 5–10 мг. Полностью отменить прием кортикостероидных гормонов удается в единичных случаях. В отдельных случаях возможно применение кортикостероидов пролонгированного действия, например препарата "Дипроспан" (бетометазон). В зависимости от тяжести течения заболевания его назначают по 1–2 мл, курс лечения 3–5 инъекций. Дипроспан целесообразно назначать в ситуациях, когда пероральное применение кортикостероидов противопоказано, поскольку при его использовании трудно устанавливать поддерживающую дозу по окончании курса лечения. Для профилактики осложнений при длительном приеме кортикостероидов необходимо назначать препараты калия, антиоксиданты, анаболические стероиды (нерабол, метандростенолон, ретаболил), антитромботические средства (гепарин, ацетилсалициловая кислота). Больным также следует соблюдать диету, ограничивающую углеводную и жирную пищу.
   Клинический опыт показывает, что только в начальных стадиях ЗЛК, в частности у больных грибовидным микозом в эритематозно-эритродермической стадии, можно добиться полной клинической ремиссии с помощью кортикостероидной терапии. У таких больных преднизолон, обладающий мощным противовоспалительным и некоторым цитостатическим эффектом, является первым и незаменимым средством. При инфильтративно-бляшечной и опухолевой стадии классической формы грибовидного микоза, его эритродермической форме и при опухолевых формах ЗЛК лечение кортикостероидными препаратами должно проводиться в комплексе с цитостатическими средствами.

Пролиферация Т-лимфоцитов

Морфологические признаки

Иммунофенотип и генотип

Т-клеточная псевдолимфома

Полосовидный или очаговый характер инфильтрата, мелкие Т-лимфоциты, эозинофилы, плазматические клетки, гистиоциты

CD3+, CD43+, без клональной перестройки TCR

Мелкобляшечный парапсориаз

Овальные или пальцевидные пятна (2–6 см). Под эпидермисом периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты. Прогноз хороший

CD3+, CD4+, CD43+, в некоторых случаях клональная перестройка TCR

Крупнобляшечный парапсориаз

Крупные бляшки, пойкилодермия, может быть трансформация в грибовидный микоз

СD3+, CD4+,CD43+, клональная перестройка TCR в некоторых случаях

Лимфоматоидный папулез

Нодулярные клинообразные инфильтраты, некоторое количество плеоморфных клеток среднего и крупного размера с атипичными митозами

CD3+,CD4+,CD43+, клональная перестройка TCR

Грибовидный микоз

Мелкие Т-клетки с ядрами неправильной формы, эпидермотропизм единичных клеток или абсцессы
Потрие, гистиоциты, эозинофилы, плазмоциты, субэпидермальный отек

CD3+,CD4+,CD5+,CD8-,CD7-,CD43+, клональная перестройка TCR

Синдром Сезари

Субэпидермальный инфильтрат, выраженный эпидермотропизм (абсцесс Потрие); мелкие лимфоциты с церебриформными ядрами

CD3+,CD4+,CD8+,CD5+,CD8-,CD7-,CD43+, клональная перестройка TCR

Педжетоидный ретикулез

Солитарный псориазиформный очаг на конечностях. Спонгиоформная дизагрегация структур эпидермиса атипичными лимфоидными клетками

CD3+,CD4+,CD43+, частичная потеря общего лейкоцитарного АГ (LCA) на атипичных клетках, клональная перестройка TCR

Плеоморфная ТЗЛК/крупноклеточная анапластическая лимфома

Плеоморфные лимфоидные клетки малого и среднего

CD3+,CD30+(при крупноклеточных

 

размера; пласты анапластических лимфоидных клеток с атипическими митозами

и некоторых плеоморфных ЗЛК),CD43+, эпителиальный мембранный АГ (ЕМА)+, клональная перестройкаTCR

В-клеточная псевдолимфома

Расположение фолликулов в верхних отделах дермы.
Малые В- и Т-лимфоциты, эозинофилы, плазмоциты, гистиоциты

CD19+,CD20+,CD79а+,CD21+slg: k и l+
(политипические) bcl-2-

Лимфома из клеток фолликулярного центра

Фолликулы расположены в нижних отделах дермы.
Клетки герминального центра: центроциты, центробласты. Эозинофилов нет

CD20+,CD79а+,CD5-,CD10_+,CD21_+.
Slg: k или l +(монотипические) bcl 2-

Иммуноцитома

Малые В-лимфоциты, лимфоплазмоцитоидные клетки, плазматические клетки, внутриядерные тельца

CD38+,CD20+,CD5-,CD10- clg: k или l
(монотипические)

Лимфома из В-клеток

В-клетки малого и среднего размера (моноцитоидные);

CD20+,CD79а+,CD5-, KiM1p+ slg:

маргинальной зоны

плазматические клетки. Реактивные лимфоидные фолликулы

k или l+ (моно- или политипическая экспрессия в реактивных фолликулах)

Лимфома из мантийных клеток

В-лимфоциты малого и среднего размера; лимфоидных фолликулов, эозинофилов и плазматических клеток нет

CD20+,CD79а+,CD5+

Крупноклеточная В-лимфома

Подтипы: иммунобластная, центробластная, анапластическая, мультилобарная, Burkitt-подобная

CD20+,79а+, clg or slg: k или l
(монотипические); bcl-2+

Плазмоцитома

Зрелые плазматические клетки, плотно расположенные. Макрофаги: внутрицитоплазматические амилоидные или кристаллоидные включения

CD20-,CD79а+,LCA-, CD38+

В-лимфобластная лимфома

Лимфобласты, макрофаги (с картиной “звездного неба”)

CD19+,CD79а+,CD10+,CD34+, TdT +, clg:IgM

Внутрисосудистая В-лимфома

Мелкие или крупные атипичные В-клетки. Много фигур митозов

CD20+,CD79а+, LCA+, клетки эндотелия:CD31+,фактор VIII

Рис. 1. Больная ТЗЛК. Грибовидный микоз, классическая форма. Эритематозно-бляшечные очаги в области бедра.

 

 

Рис. 2. Больная ВЗЛК. Опухоль крупных размеров в области голени.

 


   Лечение химиотерапевтическими препаратами. Для лечения больных ЗЛК применяют цитостатические препараты различных химических групп, как правило, в сочетании с кортикостероидными препаратами. Если цитостатические препараты применяются впервые и на ранних стадиях кожных лимфом низкой степени злокачественности, лечение может быть назначено в виде монохимиотерапии, т.е. в комплексную терапию таких больных включается только один цитостатический препарат. Наиболее эффективным для лечения больных ЗЛК является отечественный препарат "Проспидин" (проспидия хлорид), который относится к группе синтетических алкилирующих цитостатических средств. Он обладает уникальной способностью оказывать цитостатический эффект избирательно на пролиферирующие клетки в коже, т.е. является дерматотропным. Кроме того, проспидин по сравнению с другими цитостатическими средствами оказывает минимальное угнетающее воздействие на кроветворную и иммунную системы организма. Проспидин вводится ежедневно внутримышечно в суточной дозе 100–200 мг до курсовой дозы 3–4 г, которая в отдельных случаях может быть увеличена до 5–6 г. Через 1,5–2 мес курс лечения повторяют, при необходимости проводят 4–6 курсов. Из побочных эффектов редко наблюдаются парестезии, которые прекращаются по окончании лечения, и повышение артериального давления. Иногда возникают лейкопения и лимфопения, быстро купирующиеся после окончания курса лечения. Как правило, лечение проспидином сочетают с кортикостероидными препаратами, в частности с преднизолоном, доза которого определяется индивидуально для каждого больного, но обычно находится в пределах 20–40 мг в сутки. Клинический эффект чаще всего становится заметным после получения больными 1,5–2 г проспидина. К этому сроку уменьшается зуд, снижаются явления воспаления и инфильтрации в очагах поражения, уменьшаются размеры опухолей и лимфатических узлов. Следует иметь в виду, что проспидин относится к препаратам, обладающим выраженным последействием, поэтому регресс очагов поражения, как правило, продолжается и после прекращения курса терапии. В качестве монотерапии может применяться циклофосфан, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Препарат вводится внутривенно или внутримышечно в дозе 200–400 мг в сутки до 4–6 г на курс, по показаниям курсовая доза может быть увеличена до 8–12 г. Необходимо проводить контроль за морфологическим составом крови каждые 3–5 дней лечения, так как препарат способен угнетать эритро- и лейкопоэз. Значительно реже применяются такие препараты, как эмбихин (хлорметил) и допан (хлорэтиламиноурацил). При лечении больных с синдромом Сезари и В-клеточными лимфомами в последние годы в качестве монотерапии стали применять новое цитостатическое средство "Флударабин". При клинических вариантах ЗЛК, которые характеризуются высокой степенью злокачественности, проведения монохимиотерапии бывает недостаточно для купирования процесса, в таких случаях необходима замена одного цитостатического препарата другим или применение полихимиотерапии (ПХТ). ПХТ больных ЗЛК обычно включает 2–3 цитостатических препарата, имеющих различный механизм действия. В течение многих лет накоплен опыт применения следующих наиболее эффективных комбинаций химиотерапевтических препаратов:
   • проспидин + винкристин (винбластин) + преднизолон;
   • проспидин + циклофосфан + преднизолон;
   • проспидин + циклофосфан + винкристин + преднизолон;
   • проспидин + метотрексат + преднизолон.
   Винкристин и винбластин вводят 1 раз в неделю внутривенно по 0,5–1 мг и 5–10 мг соответственно, всего на курс 5–7 инъекций. В день введения винкристина или винбластина другие цитостатические препараты не назначаются. При использовании этих препаратов возможны побочные явления: диспепсические расстройства, язвенный стоматит, алопеция, угнетение системы кроветворения. Это требует периодического лабораторного контроля в процессе лечения. Метотрексат при ПХТ назначается по 25 мг внутривенно 1 раз в 5–7 дней до курсовой дозы 150–250 мг. Препарат можно применять перорально по 2,5–5 мг ежедневно до указанной курсовой дозы. В день инъекции метотрексата другие цитостатические препараты не вводятся. Препарат следует назначать осторожно в связи с возможными осложнениями в виде язвенно-некротических поражений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, диспепсических явлений, гепатита, угнетения кроветворения. Меркаптопурин назначается внутрь, суточная доза составляет 50–200 мг, курс лечения 1–3 мес. Перерывы между курсами ПХТ длятся 3–4 нед, при достижении выраженного клинического эффекта они могут быть продлены до 3–4 мес. Наряду с указанными вариантами ПХТ, некоторые дерматологи предпочитают проводить лечение по протоколам, принятым в гематологической практике. Наиболее часто используются схемы СНОР и СОР.
   Иммунотропная терапия. В последние десятилетия для восстановления нарушенных функций иммунного гомеостаза в терапию больных ЗЛК стали включать иммунотропные препараты, применяющиеся чаще в комплексе с ПХТ. Наиболее полно изучены и широко внедрены в практику интерфероны – ИФН (человеческий иммунный ИФН, человеческий фибробластный ИФН, человеческий лейкоцитарный ИФН). В России довольно хорошо изучен реаферон (ИФН a-2a). В отдельных случаях целесообразно назначение индукторов ИФН: циклоферона (метилглюкамина акридонацетат), амиксина (тилорон).
   Фототерапия. Используется с 70-х годов ХХ века и является одним из наиболее эффективных современных методов лечения ЗЛК.
   Фотохимиотерапия (PUVA-терапия). Многолетние исследования показали, что чем раньше начато лечение данным методом, тем больше вероятность выраженного клинического эффекта.
   Экстракорпоральная фотохимиотерапия. Представляет собой лейкоферетическую процедуру, включающую применение фотосенсибилизатора метоксипсоралена перорально в сочетании с экстракорпоральным УФ-облучением фракции лейкоцитов из периферической крови.
   Фотодинамическая терапия. В основе метода лежит комбинированное применение фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в опухолевой ткани, и последующего воздействия на очаги поражения лазерного света.
   Ретиноиды. В комплексном лечении больных ЗЛК могут применяться ароматические ретиноиды, такие как неотигазон (изотретиноин).
   Лучевая терапия. Опухоли кожи лимфопролиферативного характера весьма чувствительны к рентгеновским лучам, в связи с чем лучевая терапия нередко используется в терапии больных ЗЛК. Она применяется как самостоятельно, так и в сочетании с другими видами лечения, чаще с химиотерапевтическими препаратами.
   Противовоспалительные и детоксицирующие средства. Для снятия явлений интоксикации проводят внутривенные вливания гемодеза или реополиглюкина по 200–400 мл, всего 8–10 процедур. При тяжелом течении процесса может быть проведено 4–5 сеансов плазмафереза. В последние годы в терапии особенно эритродермических вариантов ЗЛК применяют ингибитор протеаз апротинин (препараты "Контрикал" и "Гордокс"). Параллельно больным назначают элиминационные средства: мочегонные, энтеросорбенты, а также препараты, улучшающие деятельность желудочно-кишечного тракта. Показано назначение антигистаминных препаратов курсами не более 7–10 дней с последующими перерывами.

Литература
1. Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лимфомах. М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2004.
2. Вurg G, Dummer R, Kerl H. Classification of cutanos lymphomas. Derm Clin 1994; 12: 213–7.
3. Burg G. Atlas of Cancer of the skin. New York, Edinburg, London, Madrid, Melbourne, San Francisco, Tokyo. 2000.
4. Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермии. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998.
5. Dicaudo DS, Peniciaro C, Worrel JT, White JW. Clinical and histological spectrum of human T-cell lymphotropic virus type I associated lymphoma involved the skin. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 69–76.
6. Toro JR, Beauty M, Sorbara L, Turner ML. Gamma-delta T-cell lymphoma of the skin: a clinical, microscopic and molecular study. Arch Dermatol 2000; 136: 1024–32.
7. Казаков Д.В., Кемпф В., Самцов А.В., Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм. Вестн. дерматол. венерол. 2002; 1: 23–33.



В начало
/media/consilium/05_01c/7.shtml :: Saturday, 25-Feb-2006 17:56:51 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster