Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 НЕВРОЛОГИЯ

Алкогольная полиневропатия


О.В.Воробьева, Е.П.Тверская

Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

Алкоголизм является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Влияние его на нервную систему широко известно, но причины столь большого разнообразия неврологических нарушений и механизмы их развития остаются неясными. Среди алкогольных соматоневрологических расстройств (табл. 1) значительным удельным весом обладает поражение периферической нервной системы.
   Клинические проявления поражения периферического отдела нервной системы у пациентов, страдающих алкоголизмом (алкогольная полиневропатия – АП), возникает, по данным различных авторов, в 12,5–29,6% случаев [1, 2]. В то же время латентные бессимптомные формы АП при проведении комплексного электронейромиографического исследования обнаруживаются у 97–100% больных, хронически злоупотребляющих алкоголем [3]. Таким образом, АП можно определить как один из самых частых неврологических синдромов алкоголизма, в ряде случаев протекающий латентно. В то же время в общей структуре полиневропатий доля АП составляет 36% и возрастает как в России, так и в развитых странах [4, 5], что связано с ростом заболеваемости алкоголизмом и с улучшением диагностических возможностей. Изучение патогенеза и разработка эффективных методов лечения АП остается актуальной клинической задачей, так как 64% больных становятся ограниченно трудоспособными или нетрудоспособными [6].   

Клинические проявления
   
АП представляет собой обычно симметричную дистальную сенсомоторную невропатию, в основе которой лежит аксональная дегенерация. Однако спектр поражения нервных волокон может включать различные паттерны (табл. 2).
   Клиническая картина при АП включает определенные симптомы (табл. 3).
   Чувствительные расстройства
   
Характер субъективных и объективных проявлений зависит от типа преимущественно пораженных нервных волокон. Поражение толстых миелинизированных волокон проявляется нарушением вибрационной и тактильной чувствительности, а тонких слабомиелинизированных – болевой и температурной. Парестезии обычно являются первым симптомом [4]. Субъективные ощущения включают "ползание мурашек", "покалывание булавкой", "жжение". Заболевание также может манифестировать с острой болезненности в подошвах или икроножных мышцах. Боль может быть различного характера: острой, "жгучей", "стреляющей", "режущей" или тупой, ноющей. Характерно сочетание дистальных сенсорных расстройств (парестезия и онемение по типу "перчаток" и "носков") с болью. Эти нарушения появляются постепенно, реже остро, в дальнейшем продолжают нарастать и распространяются проксимально или стабилизируются на длительное время. Прикосновение к коже может резко усиливать боль (аллодиния), что делает непосильными одевание и ходьбу. Нередко отмечается усиление болевых ощущений ночью; болезненность при пальпации мышц и нервных стволов. Очень рано наблюдается нарушение вибрационной чувствительности. При вовлечении волокон глубокой чувствительности может возникать сенситивная атаксия.
    Двигательные расстройства
   Двигательные нарушения обычно наблюдаются на более поздних стадиях и характеризуются слабостью и атрофией мышц стопы и кисти. Первыми традиционно вовлекаются дистальные мышцы ног, однако затем может развиться выраженная слабость и в проксимальных отделах. При рентгенографии нередко можно обнаружить невропатические артропатии ступней.
   Снижение сухожильных рефлексов
   
По мере прогрессирования АП наблюдаются нарушения в рефлекторной сфере. Обычно на ранних этапах заболевания выявляется снижение или выпадение ахилловых рефлексов, в последующем угасают сухожильные рефлексы на ногах и руках. Развернутые стадии заболевания характеризуются диффузной арефлексией.
   Поражение вегетативных волокон
   Автономная невропатия у больных АП обычно не столь выражена, как при диабетической полиневропатии, однако значительно ухудшает качество жизни пациентов. Клинические проявления многообразны и определяются нарушениями вегетативного регулирования различных систем: кардиоваскулярной (тахикардия в покое, аритмии, ортостатическая артериальная гипотония), гастроинтестинальной (нарушение моторики желудочно-кишечного тракта – ЖКТ в виде тошноты, рвоты, болей в животе, диареи, запора, рефлюксов, анорексии и, соответственно, снижения массы тела вплоть до кахексии; нарушение выделения пептидов ЖКТ), урогенитальной (недержание мочи, неполное опорожнение пузыря, ретроградная эякуляция, эректильная импотенция, сухость влагалища), терморегуляции (гипо-, гипергидроз либо их сочетание), трофики (отеки, трофические язвы, варикоз нижних конечностей, нейроостеоартропатии) [9]. Также встречаются судорожные сведения икроножных мыщц или крампи, плохая переносимость тепла или холода, особенно после нагрузок.
   Диагноз АП правомочен при наличии электрофизиологических изменений по крайней мере в двух нервах и одной мышце в сочетании с субъективными симптомами (жалобы больного) и объективными проявлениями заболевания (данные неврологического статуса) при исключении другой этиологии полиневропатий, а также получении анамнестических сведений от пациента и/или его родственников о злоупотреблении алкоголем.
   Разработаны электронейромиографические (ЭНМГ) критерии АП: снижение количества функциональных двигательных единиц (ДЕ); снижение скорости проведения импульса преимущественно по афферентным волокнам по сравнению с эфферентными волокнами; возникновение блока проведения импульса (БПИ) в периферических нервах. Это морфологически обусловлено преобладанием поражения афферентных волокон над эфферентными и аксонов – над миелиновыми оболочками нервов [2, 8].
   Показано, что выраженность электрофизиологических изменений на ЭНМГ у пациентов с АП различна в зависимости от вида потребления алкогольных напитков (табл. 4). При градации степени ЭНМГ-нарушений на тяжелую, умеренную, мягкую, пограничную АП и отсутствие ЭНМГ-нарушений [5] были обнаружены наиболее тяжелые изменения при употреблении вина и комбинации его с крепкими спиртовыми напитками. Возможно, это связано с большим содержанием в красном вине свинца, а также с большим количеством потребления напитка по сравнению с крепкими спиртовыми аналогами.
   При сопоставлении клинических и ЭНМГ-проявлений обнаруживаются асимптомные формы АП при тяжелых и умеренных изменениях на ЭНМГ и наличие пограничных ЭНМГ-нарушений либо даже их отсутствие у пациентов с клиническими жалобами. Это можно объяснить тем фактом, что больные алкоголизмом часто не принимают во внимание такие симптомы, как астения, гипестезия, мышечная слабость, а именно эти симптомы высоко коррелируют с ЭНМГ-показателями. Наоборот, при болевых формах АП вероятно избирательное поражение тонких слабомиелинизированных волокон, изменения которых могут не улавливаться при рутинном ЭНМГ-обследовании, в то же время боль беспокоит больного. Однако в целом наблюдается высокодостоверная корреляция между данными ЭНМГ-обследования и клиническим состоянием пациента [5, 7, 8].   

Таблица 1. Синдромы алкогольного поражения нервной системы

1. Острый эффект передозировки алкоголя
Острая интоксикация
Алкогольное отравление
Дипсомания
2. Психопатологические симптомы хронического
алкогольного абузуса
Пределириум
Делириум
Алкогольные галлюцинации
Алкогольный корсаковский синдром
Параноя
Печеночная энцефалопатия (портокавальная энцефалопатия)
Алкогольная деменция
Личностные изменения
Алкоголь-опосредованная гипогликемия
3. Алкогольная эпилепсия
Устойчивая тенденция провокации приступов алкоголем
Абузусный эпиприпадок как "предшественник" делирия
Ромовые припадки
4. Алкогольные энцефалопатии
Энцефалопатия Вернике
Болезнь Маркьяфавы–Биньями
Центральный понтинный миелинолизис
Церебеллярная атрофия
Энцефалопатия при употреблении суррогатных алкогольных напитков
5. Алкогольные миелопатии
При портокавальном синдроме
Фуникулярный миелоз
6. Алкогольно-табачная амблиопия
7. Алкогольная полиневропатия
8. Алкогольная миопатия
Острая с рабдомиолизом
Хроническая, иногда с кардиомиопатией
Комбинированная проксимальная миопатия и невропатия
Субклинические формы
9. Апоплексия потаторов
10. Алкогольная эмбриопатия
(фетальный алкогольный синдром)

Таблица 2. Классификация АП по топографическому признаку
1. Дистальная симметричная полиневропатия
Дистальная симметричная сенсомоторная невропатия
Смешанная моторно-сенсорно-вегетативная невропатия
Преимущественно вегетативная нейропатия
2. Локальные и множественные невропатии
Мононевропатии
Множественные мононевропатии
Плексопатии
Радикулопатии

Таблица 3. Симптомы алкогольной полиневропатии

Чувствительные
Нарушение болевой чувствительности
• парестезии
• спонтанная боль:
- острая: режущая, жгучая, стреляющая
- тупая: ноющая, сверлящая
• вызванная боль (аллодиния)
• гипестезия (онемение по типу "перчатки, носки")
• гиперальгезия
Нарушение температурной чувствительности
Нарушение вибрационной чувствительности
Проприоцептивные нарушения
Двигательные
Слабость и атрофия дистальных отделов
Вегетативные
Кардиоваскулярные
Гастроинтестинальные
Урогенитальные
Нарушение терморегуляции
Нарушение трофики

Таблица 4. Выраженность электрофизиологических изменений на ЭНМГ в зависимости от вида потребления алкогольных напитков

Алкогольный напиток

Выраженность электрофизиологических изменений

Процент общего потребления

 

тяжелая АП

умеренная АП

мягкая АП

пограничные
ЭНМГ-нарушения

отсутствие
ЭНМГ-нарушений

Водка, пиво

11,1

1,9

2,4

2,4

2,6

 2,7

Вино, водка, пиво

0

26,9

24,4

11,9

22,4

 21,3

Вино, водка

33,3

15,4

24,4

26,2

17,8

19,9 

Водка

0

3,8

7,3

9,5

17,1

11,8 

Пиво

0

7,7

0

9,5

7,9

 6,8

Вино

33,6

44,2

41,5

40,5

32,2

 37,5

Роль АЛК в реактивации других антиоксидантных систем (Packer и соавт. 1995).

 

Патогенез
   
Несмотря на частую встречаемость полиневропатии вследствие хронического алкоголизма, патогенез и клиническая картина данной патологии еще не до конца изучены. Патоморфологические изменения заключаются в валлеровском перерождении нервов с дегенерацией дистальных отделов аксона и вторичной демиелинизацией.
   Ранее считалось, что развитие АП вызывает прежде всего алиментарный дефицит витамина В1 (тиамина), обусловленный однообразным, несбалансированным, преимущественно углеводным питанием [4, 9]. Недостаточное по объему и однообразное, главным образом углеводное, питание приводит прежде всего к дефициту тиамина, а также других витаминов группы В, включая фолиевую кислоту. Кроме того, для утилизации алкоголя требуется большое количество витамина В1, что увеличивает последствия недостаточного поступления тиамина в организм с пищей [5]. Указанные расстройства приводят к метаболическим сдвигам с разрушением миелина и дегенерацией аксонов. Другая точка зрения объясняет развитие АП прямым токсическим влиянием алкоголя и продуктов его метаболизма на нервную ткань.
   При оценке уровня витамина В1 у больных АП с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии дефицит витамина был обнаружен менее чем у 2/3 человек. При сравнении этих пациентов с больными тиамин-дефицитарной полиневропатией (бери-бери) было выявлено, что АП отличалась преимущественно сенсорным типом поражения (в основном поражалась поверхностная чувствительность), медленным прогрессированием и поражением тонких слабомиелинизированных волокон, в то время как при бери-бери преимущественно наблюдалось аксональное поражение толстых высокомиелинизированных волокон. Субперинеальный отек более выражен был у пациентов с бери-бери, в то время как сегментарная де- и ремиелинизация была более характерна для АП без дефицита тиамина. Таким образом, АП может быть вызвана исключительно прямым токсическим действием алкоголя и его метаболитов, однако на клиническую картину часто влияет сопутствующий дефицит тиамина. Следовательно, АП относится к алиментарно-токсическим полиневропатиям. Несомненно, важны и сопутствующие соматические расстройства, возникающие при алкоголизме, к которым относится прежде всего алкогольный цирроз печени, общая мальабсорбция в результате частого хронического панкреатита и недостаточная всасываемость тиамина в связи с токсическим воздействием алкоголя на слизистую оболочку ЖКТ [5, 10].
   Токсическое действие алкоголя нельзя свести к одному механизму или процессу. В настоящее время описывается целый спектр различных реакций организма в ответ на прямое и опосредованное воздействие алкоголя. Ведущая роль в алкогольном поражении отводится избыточному образованию молекул, названных свободными кислородными радикалами (СКР) и последующему формированию оксидантного стресса [11–14].
   К антиоксидантной системе организма относятся прежде всего ферменты – "ловушки СКР": супероксиддисмутаза, каталаза, система глутатионпероксидазы. Одним из основных неферментных механизмов защиты является присутствие в клетке глутатиона, который может как напрямую реагировать с некоторыми СКР, уничтожая их, так и входить в состав ферментной системы глутатионпероксидазы. Также в клетках имеются такие антиоксиданты, как витамин Е (a-токоферол), играющий важную роль в остановке перекисного окисления липидов, и витамин С (аскорбат). При хроническом употреблении алкоголя продукция СКР возрастает, а активность антиоксидантов снижается. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса – нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних. Вызванный употреблением алкоголя оксидантный стресс может играть важную роль в развитии АП. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота (NO) – основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают кровоток, например эндотелина-1 [15, 16]. СКР нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию АП. К основным факторам, способствующим развитию оксидантного стресса при хроническом алкоголизме, относятся:
   Изменение соотношения НАД+/НАДН в результате метаболизма алкоголя. Алкоголь при попадании в организм при воздействии фермента алкогольдегидрогеназы вначале превращается в токсичную и высокореактивную молекулу ацетальдегида. Далее фермент альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат. Каждая из реакций ведет к формированию НАДН. Это повышает активность и создает первичный субстрат для дыхательной цепи, ведет к усилению утилизации О2 и формированию СКР [14].
   • Прямое взаимодействие ацетальдегида, образовавшегося при метаболизме алкоголя, с протеинами и липидами, может привести к образованию свободных радикалов и повреждению клетки [17].
   • Повреждение митохондрий, ведущее к снижению образования АТФ.
   • Нарушение строения клетки и ее функции вследствие взаимодействия алкоголя с фосфолипидами, энзимами или другими белковыми компонентами клетки.
   • Гипоксия различных тканей, где требуется дополнительное избыточное количество кислорода для метаболизации алкоголя [18].
   • Воздействие на антиоксидантные системы, в том числе снижение содержания глутатиона. Алкоголь взаимодействует с белком мембраны митохондрий, который отвечает за доставку глутатиона из цитозоля в матрикс митохондрий, что ведет к истощению запаса глутатиона в органелле [13, 19].
   • Биохимические реакции, вызывающее образование алкоголь-производного свободного радикала – 1-гидроксиэтила [14].
   • Превращение фермента ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, которая может генерировать СКР, усиливая антиоксидантный стресс [20].
   • Алкоголиндуцированное повышение уровня свободного железа в клетке. Присутствие ионов железа может способствовать взаимодействию между собой супероксида и гидрогена пероксида с последующим образованием гидроксильного радикала (*ОН) – обладающего наибольшей реагентной способностью и наиболее токсичного СКР. В нормальных условиях прямое взаимодействие этих двух радикалов не играет основной роли в генезе *ОН. Однако гидроген пероксид (Н2О2) может генерировать гидроксильный радикал (ОН) при перемещении электрона от ионов железа. Далее супероксид (О2*-) восстанавливает до прежнего уровня ионы железа, которые опять будут способны прореагировать с гидроген пероксидом. Хронический алкоголизм может повышать уровень железа вследствие злоупотребления железосодержащими напитками (красное вино), а также в результате того, что при алкоголизме наблюдается усиление абсорбции железа из пищи [21].
   • Повышение активности энзима цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2Е1), который метаболизирует алкоголь и в процессе этого генерирует СКР [12].   

Терапия
   
Несомненно, главными факторами успешной терапии АП продолжают оставаться своевременная доклиническая диагностика и раннее лечение при полном отказе от алкоголя в сочетании с полноценным сбалансированным питанием. Патогенетически обоснованным лечением АП является восполнение дефицита витаминов, нивелирование токсического эффекта алкоголя и симптоматического воздействия на отдельные клинические проявления болезни. Приоритетным считается парентеральное введение тиамина, а также других витаминов группы В, витамина А, аскорбиновой, пантотеновой, фолиевой кислоты, биотина [4]. Важная роль отводится проведению дезинтоксикационной терапии, улучшению периферической гемодинамики. Сочетание АП с токсическим поражением печени требует применения гепатопротекторов. Хороший клинический эффект демонстрируют препараты нуклеотидов (нуклеотидами цитидина и уридина) и церебральные ганглиозиды, которые улучшают возбудимость нервных волокон и облегчают процессы реиннервации [7, 8].
   Антиоксидантная терапия рассматривается как один из возможных путей лечения токсических эффектов алкоголя на нервную систему. Одно из первых мест среди антиоксидантов сегодня занимает a-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК). АЛК образуется в организме естественным путем и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3 пентаноевая кислота (С8Н14О2S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие было обнаружено, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена дигидролипоевая кислота являются мощными антиоксидантами. В связи с тем что АЛК является как жиро-, так и водорастворимым субстратом, она обладает способностью воздействовать на оксидантный стресс как в клеточных мембранах, так и в цитозоле. К ее основным антиоксидантным функциям относятся:
   • подавление активности и обезвреживание СКР;
   • реактивация экзогенных и эндогенных антиоксидантов, таких как витамин С, Е и глутатион (см. рисунок);
   • хелатное преобразование ионов металлов (железо, медь и т.д.);
   • репарация окисленных протеинов [22].
   АЛК содержится в нормальных продуктах питания человека и в изобилии найдена в тканях животных с высоким обменом веществ (сердце, печень, почки). В меньшем количестве АЛК обнаруживается также в овощах: шпинате, брокколи, помидорах, горохе, брюссельской капусте. Кроме того, АЛК может синтезироваться в клетках человека de novo в результате ряда биохимических реакций в митохондриях.
   В экспериментах показано, что важным достоинством АЛК является ее влияние не только на уменьшение проявлений оксидантного стресса, но и ряд других фармакологических эффектов. АЛК улучшает усвояемость глюкозы, тем самым повышая гликемический контроль; эффективно действует при отравлении тяжелыми металлами; влияет на увеличение содержания в нерве нейротрофических факторов, к примеру фактора роста нерва [22–25]. Возможно, есть и другие механизмы действия АЛК, не изученные до настоящего времени [22].
   Таким образом, учитывая важную роль оксидантного стресса в патогенезе симптомов хронического алкоголизма, представляется целесообразным использование АЛК в лечении АП. Назначение данной терапии позволяет не только снижать проявления болевого синдрома, но и восстанавливать функцию периферических нервов, предотвращая развитие вегетативных и трофических расстройств. Показано, что АЛК эффективна у 70% пациентов с АП, влияя на сенсорные и моторные симптомы и оказывая также положительный эффект на мучительные для больных болевые и парестетические проявления АП [7]. При анализе эффективности и переносимости АЛК в сравнении с тиамином было обнаружено, что АЛК достоверно эффективнее витамина В1 по клиническим и электрофизиологическим показателям и рекомендован для широкого применения для терапии АП [26]. Препарат хорошо переносится больными, терапия им безопасна [7, 26]. Лечение АЛК можно считать этиотропным, так как препарат влияет на один из основных этиологических факторов формирования полиневропатии при хроническом алкоголизме – оксидантный стресс. Кроме того, имеются доказательства прямого эффективного действия АЛК при этанолобусловленной нейротоксичности in vivo [24].
   Симптоматическая терапия в основном направлена на коррекцию болевого синдрома и вегетативных расстройств. При болевом синдроме эффективно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов и других анальгетиков, трициклических антидепрессантов, антиэпилептических препаратов. Стойкие чувствительные и двигательные расстройства требуют применения антихолинэстеразных препаратов и широкого использования физиотерапевтических методов воздействия. Коррекция вегетативных расстройств зависит от ведущего клинического синдрома.   

Литература
1. Beghi E, Monticelli ML. J Clin Epidemiol 1998; 51: 697–702.
2. Wetterling T, Veltrup C, Driessen M, John U. Alcohol Alcoholism 1999; 34: 330–6.
3. Dyck PJ, Thomas PK. Peripheral neuropathy. W.B.Saunders Company. 1984; Vol II: P. 1912–31.
4. Brust J. Alcoholism.in: Merrit’s textbook of neurology. 9th ed./edt. Rowland L. 1995; 967–77.
5. Vittadini G, Buonocore M, Colli G et al. Alcoholic polyneuropathy: a clinical and epidemiological study. Alcohol Alcohol 2001 Sep-Oct; 36 (5): 393–400.
6. Пальчик А.Б. Вопр. наркол. 1990; 1: 30–3.
7. Скляр И.А., Воробьева О.В., Шаряпова Р.Б., Садеков Р.К. Лечение нервн. бол. 2001; 2: 39–41.
8. Schuchardt V. Umsch 2000; 57 (4): 196–9.
9. Ярош А.А., Ильяш Т.И. Алкогольная полиневропатия. Киев: Здоровье, 1986; с. 4–34.
10. Persson J. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 3–15.
11. Husain K, Mejia J, Lalla J, Kazim S. Pharmacol Res 2005 Apr; 51 (4): 337–43.
12. Mari M, Wu D, Nieto N, Cederbaum AI. J Biomed Sci 2001 Jan-Feb; 8 (1): 52–8.
13. Reed DJ. Drug Metab Rev 2004 Oct; 36 (3–4): 569–82.
14. Wu D, Cederbaum AI. Alcohol Res Health 2003; 27 (4): 277–84.
15. Kihara M, Low P. Experimental Neurol 1995; 132: 180–5.
16. Kowluru RA. Life Sci 2005 Jan 14; 76 (9): 1051–60.
17. Tuma DJ, Casey CA. Alcohol Res Health 2003; 27 (4): 285–90.
18. Cunningham CC, Van Horn CG. Alcohol Res Health 2003; 27 (4): 291–9.
19. Fernandez-Checa JC, Kaplowitz N, Coleli A, Garcia-Ruiz C. Alcohol Health Research World 1997; 21: 321–4.
20. Sultatos LG. J Pharmacol Exper Therap 1988; 246: 946–9.
21. Nanji AA, Hiller-Sturmhoefel S. Alcohol Health Research World 1997; 21: 325–30.
22. Wollin SD, Jones PJ. J Nutr 2003 Nov; 133 (11): 3327–30.
23. das Neves RN, Carvalho F, Carvalho M et al. Toxicol Pathol 2004 Sep-Oct; 32 (5): 527–35.
24. Pirlich M, Kiok K, Sandig G et al. Neurosci Lett 2002 Aug 9; 328 (2): 93–6.
25. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M et al. Curr Med Chem 2004 May; 11 (9): 1135–46.
26. Ковражкина Е.А., Айриян Н.Ю., Серкин Г.В. и др. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2004; 104 (2): 33–7.



В начало
/media/consilium/05_02/138.shtml :: Wednesday, 08-Jun-2005 21:51:42 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster