Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 4/2005 ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

Идиопатический фиброзирующий альвеолит и хронические идиопатические интерстициальные пневмонии: современные аспекты диагностики и лечения


Е.Н.Попова, Л.В.Козловская, В.В.Фомин, Б.М.Корнев

Кафедра терапии и профболезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) относится к группе интерстициальных болезней легких с неустановленной этиологией, характеризуется прогрессирующей дыхательной недостаточностью, обусловленной острым или хроническим негнойным воспалением интерстиция респираторных отделов легких с исходом в фиброз.
   За период 1995–2003 гг. показатели заболеваемости ИФА увеличились в среднем в 4 раза, по разным странам – от 7 до 30 на 100 000. Согласно статистическим прогнозам к 2020 г. интерстициальные болезни легких по количеству “потерь лет жизни” будут сравнимы с раком легкого. В большинстве случаев ИФА приводит к снижению качества жизни и инвалидизации больных, стационарно-диспансерное ведение пациентов обязательно предусматривает дорогостоящие лечебно-диагностические мероприятия. По этой причине прямые и непрямые медицинские расходы, обусловленные преждевременной смертностью от ИФА, могут составлять значительный экономический и социальный ущерб [1–3].    

Терминология и классификация
   
Термин “пневмосклероз” у больных с хроническими прогрессирующими заболеваниями легких применили впервые французские патологи Besanson и J. DeLaru. В тот же период, в начале 40-х годов прошлого века, американские врачи L. Hamman и A. Rich опубликовали результаты нескольких наблюдений с детальным анализом клинической картины тяжелого заболевания легких, характеризовавшегося непродуктивным кашлем, одышкой с быстрым развитием легочного сердца и гибелью больных в течение нескольких месяцев от тяжелой гипоксии [4]. При патогистологическом исследовании обнаруживался тяжелый пневмосклероз с нарушением структуры легких в виде чередования полей склероза и эмфиземы, что напоминало пчелиные соты (“Honeycomb lung” – сотовое легкое).
   Впоследствии J. Scadding обозначил болезнь Хаммена–Рича как “фиброзирующий альвеолит”, что отражало ключевые звенья патологического процесса в легочном интерстиции – воспаление и фиброз. В современной пульмонологической практике укрепились определения, подчеркивающие неизвестную природу этих процессов – идиопатический фиброзирующий альвеолит (син. – идиопатический легочный фиброз).
   В дальнейшем стало очевидно, что существует широкий спектр других вариантов поражения интерстиция легких, близких к ИФА по клиническим и морфологическим признакам, названных хроническими идиопатическими интерстициальными пневмониями. Большой вклад в исследование патоморфологических изменений в легких при ИФА внесли A. Libow и его последователи, в первую очередь A. Katzenstein и I. Мyers, обозначившие морфологические ориентиры для 5 гистологических форм идиопатических интерстициальных пневмоний: обычной интерстициальной пневмонии, десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической интерстициальной пневмонии, облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией, лимфоцитарной интерстициальной пневмонии, гигантоклеточной интерстициальной пневмонии [5, 6]. Впоследствии в группу идиопатических интерстициальных пневмоний была включена криптогенная организующаяся пневмония, тогда как лимфоцитарную интерстициальную пневмонию стали относить к лимфопролиферативным заболеваниям, а гигантоклеточную интерстициальную пневмонию – к поражениям легких, вызванных тяжелыми металлами [3].
   Внедрение в клиническую практику биопсии легкого и передовых методов морфологического исследования привели к закреплению классификации интерстициальных болезней легких, основными группообразующими признаками которой стали фибропластические изменения с образованием очагов пролиферирующих фибробластов в легочном интерстиции [7, 8]. В соответствии с таким подходом к ИФА стали безусловно относить только обычную интерстициальную пневмонию как наиболее признаваемый морфологический субстрат идиопатического легочного фиброза (согласно разработанному консенсусу респираторных обществ, 2003–2004) [9, 10]. Принадлежность других морфологических типов идиопатических интерстициальных пневмоний (десквамативная интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит) по-прежнему является предметом дискуссии. Уже сейчас становится очевидно, что морфологические признаки обычной интерстициальной пневмонии могут встречаться и при других формах фиброзирующего альвеолита, не первичных, а развивающихся вторично, например при системных заболеваниях соединительной ткани, лекарственной болезни, а также способны сочетаться с другими вариантами идиопатических интерстициальных пневмоний, например с десквамативной интерстициальной пневмонией. По-прежнему клинические эквиваленты описанных морфологических вариантов изучены недостаточно [11, 12].
   Нозологические формы заболеваний, относимые к ИФА, порою противопоставляемые друг другу, при кажущемся различии имеют и общие закономерности, появляющиеся в основном на поздней стадии болезни при развитии тяжелого пневмосклероза. Поэтому многие авторы склонны рассматривать ИФА как группу близких заболеваний, включающую обычную интерстициальную пневмонию (идиопатический легочный фиброз) и идиопатические пневмониты (заболевания с морфологическими признаками указанных форм идиопатических интерстициальных пневмоний).
   Разночтения касаются и терминологии, когда понятие “пневмония”, за которым в сознании врачей прочно закрепилось поражение альвеолярного пространства с установленной бактериальной природой, применяется по отношению к заболеваниям идиопатическим, с другими механизмами в основе (фиброзирующий альвеолит) и требующим иных, чем банальная пневмония, терапевтических подходов. Какие бы мнения ни существовали относительно классификации идиопатического фиброзирующего альвеолита, данный вопрос не столь уж важен с практической точки зрения, поскольку это группа тяжелых по прогнозу болезней, мало изученных; диагностические и терапевтические подходы к ведению таких больных во многом остаются неясными.

Факторы риска и этиология
   
Среди факторов риска поражений легочного интерстиция по типу ИФА обсуждается роль курения, системных заболеваний, лекарств, профессиональных и связанных с внешней средой поллютантов [13 – 15]. Особое внимание уделяют роли вирусных инфекций в генезе воспалительных и фибропластических изменений в легких. Этиологическую взаимосвязь вирусной инфекции и ИФА не всегда удается подтвердить, но показано, что у больных, инфицированных вирусами Эпштейна–Барр, гепатита В и С, наблюдается частое развитие морфологических изменений на территории мелких бронхов, сходных с облитерирующим бронхиолитом, и присоединение клинических признаков бронхиальной обструкции. Эти особенности расцениваются как результат взаимодействий инфекционного агента с иммунной системой, затрагивающих как различные реакции гиперчувствительности, так и прямое действие вируса на эпителий бронхиол [17, 18]. Кроме того, в поражении легких при вирусном гепатите и циррозе печени имеет значение образование сосудистых печеночно-легочных коллатералей [19], что приводит к усилению поступления в легкие фиброгенных факторов роста, источником которых являются активированные вирусом иммунокомпетентные клетки печени.
   Лекарства также считаются важной причиной интерстициального повреждения легких [20]. Результаты мониторинговых исследований по изучению побочного действия лекарств, проводимых в США, показали, что около 25% всех госпитализаций связано с такими повреждениями. При этом на долю поражений легких как побочного эффекта лекарственных препаратов приходится до 10% всех ятрогенных осложнений. В патогенезе легочной ятрогении особое внимание уделяют свободнорадикальному повреждению из-за высокого кислородного потенциала в легком [21]. Свободные радикалы напрямую и опосредованно участвуют в повреждении легочных структур, прогрессировании пневмосклероза. Помимо того, под воздействием препаратов и их метаболитов (блокаторы кальциевых каналов, цитостатики, антибиотики, наркотические анальгетики и т.д.) в легком нарушаются секреторные функции эпителия, альвеолярных макрофагов, что приводит к морфологическим изменениям по типу фосфолипидоза [20 – 22].
   Среди различных вариантов вредных воздействий курение табака считается одним из главных претендентов на роль стимула в развитии ИФА и в особенности облитерирующего бронхиолита [23]. Так, K. Baumgartner и соавт. показали, что курение сигарет повышает риск развития ИФА в 1,6–2,9 раза [23]. При изучении ткани легкого, полученной в результате хирургического лечения тяжелой эмфиземы, у 14% больных (большинство из них курили) были обнаружены признаки того или иного варианта ИФА.
   Дериваты табачного дыма (нитрозамин, О-6-метилгуанин-нитрозамин) активируют систему цитохрома, что приводит к нарушению процессов репликации ДНК, увеличению числа мутаций в эпителиальных клетках. В эксперименте табачный дым вызывает специфическую мутацию гена р53, увеличивает содержание семейства ras онкогенов, отвечающих за точковые мутации в ДНК эпителиальных клеток [24]. Свободные радикалы взаимодействуют с Меt-358, входящим в структуру молекулы a1-антитрипсина, переводя ее в форму сульфоксида [25]. В результате теряется способность a1-антитрипсина ингибировать нейтрофильную эластазу [26]. Сравнительные исследования in vivo и in vitro свидетельствуют о значимом повышении содержания окисленного a1-антитрипсина в бронхоальвеолярной жидкости курильщиков по сравнению с некурящими [27]. Курение считается облигатной причиной и другой формы интерстициальных болезней легких – гистиоцитоза Х, характеризующегося тяжелым поражением легких с формированием кистозных полостей и внелегочными поражениями в рамках гранулематозного процесса (несахарный диабет, поражения кожи, остеодеструкция) [28].
   Таким образом, у курильщиков, включая и пассивных, увеличивается восприимчивость дыхательных путей к воздействию токсичных агентов [27]. При интерстициальных болезнях легких, в том числе при ИФА, табачный дым с большой вероятностью можно рассматривать как инициальный повреждающий фактор, стимулирующий воспалительно-склеротические процессы в легких [29]. Так как доказательных исследований относительно роли курения при ИФА не проводилось и сведения в литературе касаются лишь отдельных наблюдений с участием небольших групп больных, изучение проблемы курения при идиопатических формах заболеваний легких представляется актуальным.
   В экологически неблагоприятных территориях усиливается влияние факторов экологической агрессии, к которым относятся продукты сгорания автомобильного топлива, переработки нефти, оксид серы, озон, вещества, загрязняющие воздух, пары, копоть (табл. 1) [28].
   Четкая зависимость между ростом заболеваемости ИФА и увеличением содержания в воздухе компонентов автомобильного топлива и выхлопов, в первую очередь оксида серы и двуокиси азота, прослеживается в различных возрастных группах [30]. Профессиональные воздействия (кремний, асбест, соединения металлов, органические соединения, пыль растительного и животного происхождения) являются причиной пневмокониозов, экзогенного аллергического альвеолита [30]. В нескольких эпидемиологических исследованиях [28, 31] была показана связь ИФА при профессиональном контакте с металлической и древесной пылью, продуктами сгорания органических и неорганических соединений (шлифовщики, столяры, пожарники).
   По данным совместного многолетнего исследования с участием медицинских центров США и Европы, проведенного в 21 крупном городе Европы, при увеличении содержания в воздухе вредных частиц на 10 мг/м3 совокупная смертность увеличивается на 0,6%, а обращаемость в медицинские учреждения по поводу респираторных симптомов повышается на 1%.   

Патогенез
   
Возникает вопрос, почему распространенность изменений в легких, тяжесть течения заболевания во многих случаях не зависят от длительности воздействия и экспозиционной нагрузки токсического фактора. Предполагают, что течение ответной реакции в дыхательных путях на токсические воздействия формируется под влиянием коморбидных условий и наследственной предрасположенности. Так, Becklake и соавт. обнаружили, что у больных с асбестозом чаще наблюдается укорочение внутригрудного отдела трахеи и уменьшение поперечного размера грудной клетки, чем в контрольной группе. Физическая нагрузка, увеличение минутного объема вентиляции и ротовое дыхание также повышают дозу поллютантов, попадающих в дыхательные пути [32, 33].
   Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что иммунный ответ при ИФА основан на поляризации лимфоцитарной популяции в сторону Т-хелперов, причем интенсивность процессов воспаления и фиброзирования определяется генетической предрасположенностью. Хотя точных указаний на тот или иной генетический маркер в литературе мало, при ИФА обнаруживается группа HLA, ответственных за синтез цитокинов: интерлейкина-12, ФНОa и т.д. Носительство данных аллелей взаимосвязано с риском развития заболевания [34]. При различных формах интерстициальных болезней легких наблюдается генный полиморфизм, причем обнаружена зависимость клинических симптомов с определенными генотипами: у больных с низкими показателями диффузии СО (DLco), тяжелой одышкой обнаруживались в геноме последовательности IL-6 intron 4GG [35, 36]. При ИФА, при обычной интерстициальной пневмонии, обнаруживается носительство муцинового антигена, являющегося альвеоцитоспецифическим и высокоинформативным в диагностике активности интерстициального воспаления [2].
   Гены, кодирующие синтез цитокинов и их рецепторов, находятся под контролем многочисленных транскрипционных факторов и регуляторных элементов, которые, как правило, неспецифичны. Так, при ИФА на клетках эпителия бронхиол обнаруживается экспрессия Fas-лиганд, известных как маркеры апоптоза [36, 37]. Хотя апоптоз является необходимым компонентом клеточного цикла и рассматривается в основном как защитная реакция, при ИФА Fas-Fas – взаимодействия усиливают синтез медиаторов, стимулирующих фиброз интерлейкина-8, проколлагена и фибронектина [38].
   В прогрессировании ИФА большое значение придают провоспалительным и профиброгенным цитокинам, потенцирующим воспалительную реакцию, процессы репарации тканей (wound-healing) и связанные с ними процессы фиброзирования в респираторных отделах легочного интерстиция (см. схему). По мере приобретения новых данных о молекулярных механизмах развития ИФА меняется понимание его нозологической принадлежности и появляются новые подходы к ведению и лечению больных данной категории.
   Таким образом, риск развития ИФА и его активность детерминированы определенным набором генов, взаимодействующих с внешними факторами и элементами клеточной защиты, определяющих тем самым фенотипические особенности свойственной ИФА фибропролиферативной реакции в легких. Изучение генетических механизмов заболевания в сопоставлении с его формами следует рассматривать как актуальную проблему, требующую разработки в ближайшем будущем.    

Клиническая картина
   
Клинические признаки ИФА подробно описаны в крупных руководствах по терапии и пульмонологии, в том числе отечественных [1, 3, 7].
   Начальными симптомами являются кашель и одышка. В легких аускультативно выслушивается нежная крепитация, преимущественно в базальных отделах “нежная” крепитация, напоминающая “треск целлофана”, изменение пальцев и ногтей в виде “барабанных палочек” и “часовых стекол” (“пальцы Гиппократа”). Следует отметить, что подобные клинические признаки могут обнаруживаться и при системных заболеваниях с поражением легких. Как известно из проведенных ранее в нашей клинике исследований, изменения в легких могут опережать типичные для системного заболевания поражения опорно-двигательного аппарата, и тогда клинику ИФА следует расценивать как своеобразную “легочную маску” системного заболевания, например ревматоидного артрита или системной склеродермии и т.п. Предполагают, что в повреждении легочного интерстиция при системных заболеваниях имеют значение аутоиммунные реакции, в которых задействованы иммунокомпетентные клети с измененным генотипом, так называемые микрохимеры [39]. Установлено, что появление генотипа клеток-химер происходит в условиях латентной инфекции вирусом Эпштейна–Барр посредством усиления дифференцировки В-лимфоцитов, содержащих фрагменты LMP1b и LMP2A вирусного генома.
   У части больных ИФА выявляются признаки гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения, о чем может свидетельствовать акцент II тона над легочной артерией. Этот симптом считается информативным для диагностики свойственного естественному течению осложнения ИФА – легочной гипертензии – не только на поздней стадии заболевания при выраженной правожелудочковой недостаточности, но как надежный и простой способ оценки риска гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения уже на ранней стадии болезни [40].
   В позднюю стадию заболевания отмечается прогрессирование одышки и других симптомов дыхательной недостаточности (потеря массы тела, “пальцы Гиппократа”, цианоз, акцент II на легочной артерии) со снижением показателей ФЖЕЛ более 50–55% от должного, тяжелыми нарушениями вентиляционно-перфузионных отношений.
   Клиническое течение идиопатических интерстициальных пневмоний зависит от типа морфологических изменений в легких. Так, идиопатическая десквамативная пневмония отличается острым гриппоподобным началом, нередко его развитию предшествует вирусная инфекция. При идиопатической неспецифической пневмонии наблюдается бессимптомное начало с последующим медленным прогрессированием. Особенность облитерирующего бронхиолита – обнаружение аускультативных признаков бронхиальной обструкции в сочетании с процентным снижением объема форсированного выдоха в 1 с, что на ранней стадии делает это заболевание сходным с хронической обструктивной болезнью легких. Наиболее близкими к ним по демографическим, клиническим и морфологическим признакам, по нашим данным, являются изменения в легких у больных пожилого возраста, ранее куривших. Данная форма сочетания десквамативной интерстициальной пневмонии с облитерирующим бронхиолитом относится, по-видимому, к хронической обструктивной болезни легких и требует соответствующих данной нозологической группе принципов мониторирования и лечения. Облитерирующий бронхиолит развивается, напротив, у молодых некурящих больных и сопровождается типичным для ИФА аускультативным симптомом крепитации.    

Диагностика
   
В настоящее время в мире широко признана диагностическая ценность компьютерной томографии и высокоразрешающей тонкослойной компьютерной томографии (КТВР) в определении прогноза заболеваний, входящих в группу идиопатических интерстициальных пневмоний [40].
   Благодаря КТВР появилась возможность не только выделить изменения, свойственные вовлечению легочного интерстиция, но и исключить другие альтернативные диагнозы, в первую очередь банальную пневмонию и опухоль. Лимфаденопатия у больных ИФА, как правило, отсутствует. Увеличение прикорневых лимфатических узлов свойственно другим заболеваниям, включая и относящийся к гранулематозной форме интерстициальных болезней легких саркоидоз.
   КТВР часто используется для оценки эффективности терапии. Показано, что снижение площади “матового стекла” на 30% от первоначального сопровождается у большинства больных приростом ФЖЕЛ на 10%. Это служит косвенным подтверждением того, что симптом “матового стекла” отражает обратимый компонент легочного повреждения при ИФА – активность альвеолита. Мы, так же как и другие авторы, обнаружили прямую корреляцию площади “матового стекла” с морфологической активностью воспалительной инфильтрации в интерстиции легких (r=0,66; p<0,01).
   Таким образом, воспалительную реакцию (альвеолит) в интерстиции легких, КТВР-эквивалентом которой является “матовое стекло”, следует считать точкой приложения кортикостероидной терапии, особенно для больных с десквамативной интерстициальной пневмонией. По нашим данным, у больных с такой формой ИФА раннее введение “пульсовых” доз иммуносупрессивных препаратов позволяло добиться практически полного выздоровления с восстановлением показателей функциональных легочных проб.
   Другим диагностически важным признаком считают распространенный интерстициальный фиброз и как выражение конечной стадии его развития – кистозно-буллезную перестройку легочной ткани (“сотовое легкое”). КТВР-признаки “сотового легкого” во многом сопоставимы с фибропластическими изменениями в ткани легкого, представленными очагами грубого фиброза с образованием овальных и щелевидных структур. КТВР-мониторирование позволяет также получить информацию о нарушениях легочной гемодинамики, включая легочную гипертензию. Согласно современным представлениям об информативных методах визуализации легочной артерии и правого желудочка, широко используемая ЭхоКГ, в том числе с нагрузочными пробами, дает лишь приблизительную информацию о повышении легочного сосудистого сопротивления и практически не позволяет обнаружить органические изменения легочных сосудов. Значительно повышает информативность КТ применение контраста.
   Таким образом, взаимосвязь признаков ИФА, обнаруживаемых на КТВР, с изменениями на территории интерстиция делает КТВР методом, сопоставимым по значимости с биопсией легкого, считавшейся до настоящего времени “золотым стандартом” диагностики ИФА. Применение КТВР перспективно также для мониторирования ИФА и определения эффективности терапии.    

Лечение
   
В современных условиях тактика лечения больных определяется дифференцированно, в зависимости от патоморфологического варианта болезни. Так, десквамативная интерстициальная пневмония и неспецифическая интерстициальная пневмония хорошо отвечают на терапию кортикостероидами [42]. Как правило, иммуносупрессивная терапия при ИФА проводится длительно, в том числе в режиме высоких доз. В то же время при ИЛФ, известном как быстропрогрессирующий вариант ИФА, традиционно используемые преднизолон, азатиоприн, циклофосфан практически не влияют на выживаемость больных, что подтверждено большинством проведенных сравнительных рандомизированных исследований.
   Среди препаратов с цитостатическими свойствами, также используемых при разных формах иммуновоспалительных заболеваний, в лечении ИФА особое место занимает колхицин [43]. В культуре альвеолярных макрофагов и фибробластов показано, что колхицин ингибирует экспрессию генов, кодирующих коллаген-a 3-го типа и пролиферацию фибробластов. С другой стороны, колхицин практически не влияет на продукцию ФНОa и интерлейкина-6. Хотя препарат широко используется при различных вариантах ИФА, клиническая эффективность колхицина как антивоспалительного и антифиброгенного препарата на самом деле невысока [43], поэтому его применение возможно в рамках комбинированной терапии, режимы которой также окончательно не установлены.
   Основные направления терапии ИФА в современных условиях имеют целью ингибировать легочный фиброз и тем самым увеличить продолжительность жизни больных (табл. 2). Хотя есть сообщения о самопроизвольном излечении от ИФА, но среди больных, не получавших антифиброгенные препараты, показатели смертности выше по сравнению с получавшими терапию.
   Активно разрабатываются средства, ингибирующие пролиферацию фибробластов и их секреторную активность. Так, интерферон-g (INSPIRE) в исследованиях с двойным контролем демонстрировал улучшение легочных функций и симптомов за счет влияния, в том числе и на продукцию фактора роста кератиноцитов и фактора роста гепатоцитов, усиливающих легочный фиброз [44].

Таблица 1. Предположительная этиология идиопатических интерстициальных пневмоний

Факторы риска ИФА

Типы ингаляционных токсинов

Экологическая агрессия
Курение
Профессиональные воздействия
Лекарства
Наследственность
Вирусы
Сосуществующие болезни

Газы (озон, оксид азота, оксид серы, хлор)
Пары, аэрозоли, дым (оксид кадмия, кислотные аэрозоли)
Неорганические частицы (комплексы никеля, асбестовые нити, кремний)
Органические частицы (злаковые, пищевые добавки, хвойные, продукты переработки топлива)
Радиоактивные газы и частицы (альфа- и бета-нуклиды)
Смешанные (сигаретный дым, автомобильные и производственные выхлопы)

Концепция патогенеза идиопатического фиброзирующего альвеолита.

 

Таблица 2. Медикаментозное лечение идиопатических интерстициальных пневмоний

Препарат

Доза и путь введения

Кортикостероиды

Преднизолон 1–1,5 мг/кг, но не более 100 мг в день в течение 12 нед. При достижении эффекта снижение дозы до 0,25 мг/кг в день в расчете на идеальную массу тела.
Поддерживающая доза 10–20 мг на длительный срок. Быстропрогрессирующий ИФА – парентеральное введение сверхвысоких доз (до 1000 мг в день)

Цитостатики

Циклофосфан 2 мг/кг, 100–150 мг/сут (начальная доза 50 мг/кг в день с последующим увеличением до максимальной). Парентеральное введение сверхвысоких доз (800–1000 мг) возможно в сочетании с кортикостероидами

Азатиоприн

1–2 мг/кг до 200 мг/сут

Колхицин

До 1,2 мг/сут

Циклоспорин

10 мг/кг в сут, продолжительность курса индивидуальна

Альфа-липоевая кислота

600–1200 мг/сут внутривенно или перорально (общая продолжительность курса до 2 мес)

N-ацетилцистеин

600–1800 мг/сут внутривенно или перорально (общая продолжительность курса до полугода)

Простагландины Е1 (алпростадил)

Внутривенно 30 мкг/кг/сут курсом 10 дней в сочетании с пероральным приемом препаратов пентоксифиллина


   Особого внимания заслуживают препараты, моделирующие взаимоотношения эпителий–фибробласт (цитокины, антиоксиданты, ингибиторы факторов роста). Одним из реальных в настоящее время направлений этой терапии является долговременное использование антиоксидантов в высоких дозах у больных ИФА [44]. В двойном плацебо-контролируемом исследовании клинического влияния N-ацетилцистеина при ИФА – IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual) – у большинства больных, принимавших в течение 3 мес преднизолон и N-ацетилцистеин, улучшались интегральные показатели легочной функции (ЖЕЛ+DLco+SaO2), повышались толерантность к физической нагрузке и качество жизни. Применение N-ацетилцистеина снижало тяжесть побочного действия кортикостероидной терапии, что также положительно сказывалось на качестве жизни больных.
   Другой возможной мишенью при лечении ИФА является легочное сосудистое русло. Представление об ИФА как о заболевании, связанном с тяжелыми изменениями функциональной активности эндотелия, обосновывает применение препаратов, напрямую или опосредованно контролирующих вазоактивные факторы. В рамках проекта ЕRA (Endothelin Receptor Antagonism, 2004) проводится активный поиск препаратов, селективно ингибирующих рецепторы к эндотелину-1 при различных формах заболеваний легких. Среди них следует выделить бозентан, антифиброгенные эффекты которого доказаны в экспериментальных моделях легочного фиброза разных механизмов – вследствие воздействия блеомицина и при хронической сердечной недостаточности [45].
   Эффект бозентана (исследование BREATHE-1) доказан при системных заболеваниях, осложнившихся легочной гипертензией [46]. Недавно начатые многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования по применению бозентана при ИФА (BUILD-1) и вторичном легочном фиброзе вследствие системной склеродермии (BUILD-2) уже на доклинических этапах показали нарастание легочных функций у больных в тестах с нагрузкой.
   Одним из перспективных направлений лечения ИФА является применение препаратов простагландина Е1 (алпростадил). Простагландин Е1 (алпростадил) по Международной классификации INN является эндогенным эйкозаноидом с выраженной биологической активностью и фармакологическим эффектом, относится к хорошо известной группе простагландинов – естественных медиаторов, осуществляющих регуляцию синтеза и модификацию эффекта других гормонов и медиаторов [47]. Простагландины стали активно изучать в 70-е годы XX века, но лишь в последнее десятилетие благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены их структурные и функциональные характеристики, многообразие и сложность биологических эффектов.
   Актуальность использования препаратов простагландинов при ИФА, особенно осложненном легочной гипертензией, определяется тем обстоятельством, что традиционно применяемые вазодилататоры не позволяют добиться существенного снижения давления в легочной артерии и повышения сердечного выброса без системного влияния на гемодинамику [47]. При первичной легочной гипертензии блокаторы кальция эффективны только у 20–25% больных, а длительное их применение сопряжено с побочными эффектами, тогда как применение простагландинов является перспективным и эффективность их доказана в различных исследованиях. Так, сравнение эпопростенола и оксида азота в острых пробах при первичной легочной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких было сопоставимым и более чем на 20% снижало среднее давление в легочной артерии.
   В сравнительных плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях по изучению эффективности простациклина и его аналогов при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, развивающейся вторично при системных заболеваниях соединительной ткани, показано, что вне зависимости от способа введения (внутривенно вводимые эпопростенол и илопрост, ингаляторный илопрост, пероральный простациклин, подкожные инфузии трептостинила) у больных увеличивается толерантность к физической нагрузке, уменьшается выраженность нарушения кровообращения по NYHA, снижается Рср.ЛА, повышается сердечный выброс. Эффективность эпопростенола продемонстрирована и при других интерстициальных поражениях легких. Так, при саркоидозе введение алпростадила положительно влияло на легочную гемодинамику и газообмен, хотя и в меньшей степени, чем оксид азота. Побочные эффекты в большей степени наблюдаются при внутривенном способе введения простагландинов, что обусловлено главным образом последствиями катетеризации (тромбозы, инфекции) [47, 48].
   В литературе последних лет происходит интенсивное накопление новых данных о способах лечения ИФА. Выбор средств, влияющих на функциональную активность медиаторов воспаления и склероза при ИФА, уже сегодня раскрывает новые возможности для замедления темпов прогрессирования легочного фиброза. Вместе с тем отсутствие доказанных причин заболевания позволяет говорить лишь о его патогенетической терапии, поэтому изучение этиологии, прежде всего инфекционной, по-прежнему следует считать наиболее важным направлением в лечебной стратегии ИФА.    

Литература
1. Мухин Н.А., Коган Е.А., Корнев Б.М. и др. Тер. архив. 1995; 5: 68–71.
2. Чучалин А.Г. Тер. архив. 2000; 3: 5–12.
3. Colby TV. Breath 2004; 1(1): 43–9.
4. Hamman L, Rich A. Bull Johns Hopk Hosp 1944; 74: 176–206.
5. Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9th ed 2004; 1: 359–459.
6. Liebow AA, Steer A, Billingsley JG. Am J Med 1965; 39: 369–404.
7. Коган Е.А., Деньгин В.В., Жак Г., Корнев. Б.М. Арх. патол. 2000; 2(8): 5–11.
8. Lynch JP et al. Semin Respir Crit Care Med 2001; 22 (4): 461–7.
9. Selman M, Pardo A. Am J Respir Cell Mol Biol (United States) 2003; 29 (3): S93.
10. Geiser T. Swiss Med Wkly 2003; 133: 405–11.
11. Cottin V., Capron F., Grenier P et al. Rev Mal Respir (France) 2004; 21 (2) Pt.1: 299–318.
12. Ryu JH, Myers JL, Capizzi SA et al. Chest 2005; 127 (1): 178–84.
13. Crestani B. Rev Mal Respir 2004; 21 (2) Pt.1: 245–7.
14. Fujisawa T, Suda T, Nakamura Y et al. J Rheumatol 2005; 32(1): 58–64.
15. Cullinan P. Semin Respir Crit Care Med 2001; 22 (4): 461–7.
16. Laroia ST, Zaw KM, Ganti AK. Med J 2002; 95 (11): 1326–8.
17. Egan JJ, Woodcock AA, Stewart JP. Eur Respir J 1997; 10: 1433–7.
18. Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Пульмонология. 2002; 2: 611.
19. Delaunois LM. Clin Chest Med 2004; 25 (1): 1–14.
20. Ozkan NO, Dweik RO. Clev Clin J Med 2001; 68 (9): 782–95.
21. Goodman RB, Pugin J, Lee JS et al. Cytokine Growth Factor Rev 2003; 14 (6): 523–35.
22. Fubini B, Hubbard A. Free Radic Biol Med (United States) 2003; 34 (12): 1507–16.
23. Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 242–8.
24. Liu X, Ostrom RS, Insel PA. Am J Physiol Cell Physiol (United States) 2004; 286 (5): 1089–99.
25. Lane KS. Medscape General Medicine 1999; 1 (2): 25–44.
26. Miller DP, De Vivo I, Neuberg D et al. Int J Cancer (United States) 2003; 104 (6): 758–63.
27. Mastruzzo C, Crimi N, Vancheri C. Monaldi Arch Chest Dis (Italy) 2002; 57 (3–4): 173–6.
28. Mapel DW, Coultas DB. Semin Respir Crit Care Med 1999; 20 (6): 521–9.
29. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report 2004.
30. Нarris JM, Cullinan P, McDonald JC. Chest 2001; 119 (2): 428–33.
31. Hubbard R, Cooper M, Antoniak M et al. Lancet 2000; 355: 466–7.
32. Copley SJ, Wells AU, Sivakumaran P et al. Features Radiology 2003; 23.
33. Becklake MR, Toyota B, Stewart M et al. Am Rev Resp Dis 1983; 128: 385–8.
34. Kamp DW. Chest (United States) 2003; 124 (4): 1187–90.
35. Lakari E, Paakko P, Pietarinen-Runtti P, Kinnula V. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 615–21.
36. Kuwano K, Hagimoto N, Nakanishi Y. Histol Histopathol 2004; 19 (3): 867–81.
37. Lappi-Blanco E, Kaarteenaho-Wiik R, Salo S et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 5: 115–21.
38. Moodley YP, Caterina P, Scaffidi AK et al. J Pathol (England) 2004; 202 (4): 486–95.
39. Bittmann I, Dose T, Baretton G et al. Am J Clin Pathol 2001; 115 (4): 525–33.
40. Pietra GG, Capron F, Sterwart S. J Am Coll Cardiol 2004; 19 (3): 25–32.
41. King TE, Tooze JA, Schwarz MI et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 64: 1171–81.
42. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Cochrane Review 2003; 4.
43. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1172–8.
44. Behr J, Maier K, Degenkolb B et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1897–901.
45. Rubin LJ et al. Arthritis Rheum 2001; s1283.
46. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Lancet 2001; 358: 1119–23.
47. Rabinowitz В, Schollmayer E, Weiss М. Am J Ther 1997; 4: 353–8.
48. Laurie Barclay Inhaled Iloprost Relieves Symptoms of Severe Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2002; 347 (5): 322–9.



В начало
/media/consilium/05_04/306.shtml :: Sunday, 10-Jul-2005 19:03:40 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster