Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 4/2005 ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Как добиться более эффективного контроля бронхиальной астмы с помощью нового подхода к назначению лекарственных средств? Преимущество гибкого дозирования


С.Н.Авдеев

НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, Москва

Современные подходы к поддерживающей терапии бронхиальной астмы
   
Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром [1, 2].
   В настоящее время общепризнано, что ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для терапии БА. С пониманием центральной роли воспалительного процесса в генезе БА изменились подходы к назначению ИГКС: они рекомендованы как препараты первой линии практически для всех больных БА, в том числе и с легкой степенью БА [1, 2].
   Многочисленные исследования доказали способность ИГКС подавлять продолжающийся воспалительный процесс дыхательных путей и предотвращать развитие структурных изменений (фиброз, гиперплазия гладких мышц и др.), наступающие в результате хронического воспаления [3]. Эффективность ИГКС подтверждается уменьшением симптомов и обострений БА, улучшением функциональных легочных показателей, уменьшением бронхиальной гиперреактивности, снижением потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшением качества жизни больных БА [4]. Также получены доказательства, что использование ИГКС ассоциировано со снижением риска смерти от БА [5].
   В тех ситуациях, когда течение заболевания не контролируется стандартными дозами ИГКС, рекомендовано добавление к терапии ИГКС b2-агонистов длительного действия (ДД) – сальметерола или формотерола. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что комбинация b2-агонистов ДД и ИГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС [6–8], и такая комбинация является новым “золотым стандартом” терапии БА [9]. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИГКС и b2-агонистов ДД. Стероиды повышают экспрессию гена b2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b2-агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации [10]. Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b2-агонистов ДД с ИГКС послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов – “Серетид Мультидиск” (сальметерол/флютиказон) и “Симбикорт Турбухалер” (будесонид/формотерол). Фиксированные комбинации ИГКС/b2-агонисты ДД очень удобны для длительного использования, позволяют контролировать симптомы БА при приеме относительно небольших доз ИГКС, являются выгодными с позиции “стоимость-эффективность” [11].
   Задачей терапии БА является раннее достижение контроля над заболеванием и затем поддержание контроля при минимальной эффективной дозе лекарственных средств [12]. Современные руководства рекомендуют так называемый ступенчатый подход терапии БА, подразумевающий увеличение интенсивности терапии по мере нарастания степени тяжести БА [1, 2]. Обычно лечение начинают со ступени, соответствующей тяжести болезни, а при отсутствии эффекта переходят на более высокую ступень (step up). Возможно также начало лечения с более высокой ступени (например, короткий курс системных ГКС или ИГКС в средних или высоких дозах), а после достижения контроля переходят на более низкую ступень (step down). Но, как показали широкомасштабные эпидемиологические исследования, в “реальной жизни” хороший уровень контроля БА достигается только у 5% пациентов [13].
   В последние годы были предложены новые подходы к терапии БА. Одним из таких подходов является концепция тотального контроля за течением БА (Gaining Optimal Asthma Control – GOAL) [14]. В его основе лежит последовательное назначение контролирующих лекарственных средств – серетида или флютиказона. Оценка эффективности проводится через 12 нед после назначения очередной дозы препарата, а повышение дозы (step up) осуществляется до тех пор, пока не будет достигнут хороший или тотальный контроль за течением БА. Крупное рандомизированное контролируемое исследование (около 3500 больных БА разной степени тяжести) показало, что контроль над БА более быстро и легко (и при более низких дозах ИГКС) достигается при приеме серетида, чем при монотерапии флютиказоном [14]. Однако некоторые пациенты для достижения контроля требуют назначения относительно высоких доз комбинированного препарата, а у 5–11% для этого необходимо принимать курс перорального преднизолона. Для достижения полного контроля требуется длительный срок – 6–9 мес. Для того чтобы добиться увеличения эффективности на 10–16%, стоимость терапии увеличивается на 50–60%. При этом все равно добиться полного контроля удалось не у всех пациентов, а только у 29–50%.
   БА является вариабельным заболеванием: выраженность симптомов может значительно изменяться в течение короткого временного отрезка. Практика назначения фиксированных доз лекарственных средств не учитывает вариабельности заболевания: больной может получать заведомо более высокие дозы препаратов, чем требуется для контроля БА в стабильный период, и более низкие дозы – во время ухудшения контроля заболевания.   

Концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов
   
Другим новым подходом к терапии БА является концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/b2-агонисты ДД. В основе данной концепции лежит гибкая адаптация доз препаратов в зависимости от выраженности симптомов и течения БА, временно увеличивая дозу препарата во время периодов обострения и снижая дозу во время периодов благополучия (сохраняя при этом оптимальный контроль над БА), причем адаптация доз проводится самим больным на основе четко сформулированных планов самоконтроля [15, 16].
   В ряде исследований было показано, что для поддержания хорошего контроля БА в стабильный период течения заболевания может быть достаточно низких доз ИГКС и b2-агонистов ДД [8, 17]. В то же время при первых признаках ухудшения течения заболевания повышение дозы ИГКС позволяет быстро улучшить состояние больных и предотвратить развитие обострения БА. Foresi и соавт. показали, что у больных, принимающих низкие дозы ИГКС (будесонид в дозе 100 мкг 2 раза в сутки), при развитии обострений значительное повышение дозы ИГКС (будесонид в дозе 1000 мкг в сутки на протяжении 7 дней) позволяет успешно справляться с этим обострением [18].
   Современные согласительные документы по БА рекомендуют больным использование планов самоконтроля, которые позволяют пациентам самостоятельно адаптировать собственную терапию в соответствии с выраженностью симптомов заболевания [1, 2]. Показано, что применение таких планов приводит к значительному улучшению контроля заболевания, снижению числа обострений и приема системных ГКС, числа госпитализаций и визитов в отделения неотложной терапии [19, 20]. По данным опроса больных БА, проведенного в Великобритании, большинство пациентов (68%) хотели бы самостоятельно регулировать дозы ингаляционных препаратов, не прибегая к помощи врача, но в то же время 81% всех респондентов никогда не имели планов самоконтроля, которые бы позволяли им изменять дозу лекарственных средств в соответствии с изменениями симптомов заболевания [21].
   В концепции гибкого дозирования используется комбинированный препарат “Симбикорт”. Отличительной особенностью симбикорта является быстрота развития терапевтического эффекта, что, безусловно, связано со свойствами формотерола (начало действия через 1–3 мин) [22], кроме того, свойства будесонида (хорошая растворимость в водной фазе) также обеспечивают быстрый эффект: влияние на функциональные легочные показатели проявляется в течение 1-го часа [23], а на воспалительные маркеры – в течение 6 ч [24]. Симбикорт хорошо переносится больными при назначении очень высоких доз – до 1920 мкг будесонида и 54 мкг формотерола [25]. Другой комбинированный препарат “Серетид” не может быть использован для гибкого дозирования, так как кривая “доза-ответ” для его составляющей сальметерола относительно плоская свыше дозы 50 мкг [26], поэтому при необходимости повышения общей дозы ИГКС требуется использование дополнительного ингаляционного препарата.
   Режим гибкого дозирования заключается в следующем: доза симбикорта колеблется от 1 до 4 ингаляций 2 раза в день в зависимости от выраженности симптомов астмы (табл. 1) [27]. В качестве средства неотложной помощи используется b2-агонист короткого действия (КД), но поскольку в состав симбикорта входит формотерол, который относится к группе b2-агонистов быстрого и длительного начала действия, то как правило использование одного симбикорта достаточно для поддержания бронходилатационного эффекта в течение суток.
   Преимуществами гибкого дозирования являются [28]:
   • большее удобство для больного;
   • уменьшение общей дозы ИГКС (после улучшения состояния больной быстро снижает число ингаляций, а значит, и риск развития побочных эффектов ИГКС);
   • снижение общей стоимости поддерживающей терапии;
   • предотвращение развития обострений, а как следствие большая эффективность.

Национальные рандомизированные контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности схемы гибкого дозирования симбикорта
   
К настоящему времени известны данные семи национальных рандомизированных контролируемых исследований (Швеция, Канада, Бельгия, Германия, Италия, Швейцария, Великобритания), сравнивавших эффективность гибких и фиксированных доз симбикорта у больных БА [29–35]. Все исследования имели сходный дизайн: после 4 нед вводного периода, во время которого больные получали фиксированные дозы симбикорта – 2 ингаляции (80/4,5 или 160/4,5 мкг) 2 раза в день, больные были рандомизированы в группы гибкого дозирования и фиксированного дозирования симбикорта. Продолжительность рандомизированных исследований составляла 4–7 мес. Общая характеристика исследований представлена в табл. 2.
   Во всех представленных исследованиях больные имели объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после бронходилатационного теста более 70% от должных величин.
   Проведенные исследования показали, что полный контроль симптомов БА был достигнут у большинства больных в группах гибкого и фиксированного дозирования симбикорта (88–98% и 88–97% соответственно). Доля больных, контроль которых был улучшен, составила от 22% (Швеция) до 64% (Канада), однако значительных статистических различий между группами гибкого и фиксированного дозирования выявлено не было (табл. 3).
   При изучении числа обострений в группах гибкого и фиксированного дозирования симбикорта были получены следующие данные: в краткосрочных исследованиях (4–5 мес терапии) число обострений было статистически сравнимо между группами (см. табл. 3; табл. 4). При детальном анализе было показано, что причиной такой тождественности является недостаточный период исследования. В то же время в более продолжительных исследованиях (Швеция и Канада) было показано преимущество схемы гибкого дозирования над фиксированными дозами симбикорта.

Таблица 1. Режим гибкого дозирования: критерии снижения и увеличения объема терапии

Действие

Критерии снижения и увеличения объема терапии

Ступень вниз (step down):

В течение последних 7 дней:

снижение объема с 2 до 1 или с 4 до 2 ингаляций 2 раза в день

потребность в использовании препарата скорой помощи Ј1 раза в течение 2 дней и менее и отсутствие пробуждений из-за астмы

Ступень вверх (step up):

В течение 2 последовательных дней:

увеличение объема терапии

потребность в использовании препарата неотложной помощи 3 раза и более до 4 ингаляций 2 раза в день* в течение дня или ночные пробуждения из-за астмы, или утренняя ПСВ<85%

Примечание. * Вне зависимости от предшествовавшей дозы. Если в течение 14 дней после увеличения объема терапии не наступает улучшения или течение заболевания продолжает ухудшаться, пациент должен обратиться к врачу. Доза 4 ингаляции 2 раза в день может использоваться дольше 14 дней, если это было необходимо, по мнению врача. ПСВ – пиковая скорость выдоха.

Таблица 2. Национальные рандомизированные контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности режима гибкого дозирования симбикорта

Исследование: страна, первый автор

Группы больных

Длительность исследования, мес

Средний возраст, лет

Доза Симбикорта, мкг

Число допустимых ингаляций при step up

Средний ОФВ1(% должных)

Швеция (n=1034)

ГД (n=517)

7

48,3 (12–83)

80/4,5 и

4 вдоха 2 р/с

96

(Stallberg, 2003)

ФД (n=517)

   

160/4,5

   

Канада (n=995)

ГД (n=499)

6

45,2

80/4,5 и

4 вдоха 2 р/с

93

(FitzGerald, 2004)

ФД (n=496)

   

160/4,5

   

Бельгия (n=980)

ГД (n=490)

5

37,4 (16–87)

160/4,5

2 вдоха 2 р/с

73

(Mitchils, 2003)

ФД (n=490)

         

Германия (n=3297)

ГД (n=1679)

4

41,7 (12–96)

160/4,5

2 или 4 вдоха

N/A

(Buhl, 2004)

ФД (n=1618)

     

2 р/с

 

Италия (n=2063)

ГД (n=1030)

4

42,7 (6–87)

80/4,5 и

4 вдоха 2 р/с

85

(Moretti, 2003)

ФД (n=1033)

   

160/4,5

   

Швейцария (n=127)

ГД (n=69)

4

46,0 (12–78)

160/4,5

2 или 4 вдоха

79

(Leuppi, 2003)

ФД (n=58)

     

2 р/с

 

Великобритания

ГД (n=782)

4

48,3 (18–87)

80/4,5 и

4 вдоха 2 р/с

N/A

(n=1553)(Ind, 2004)

ФД (n=771)

   

160/4,5

   

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: ГД – гибкое дозирование; ФД – фиксированая доза; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; N/A – данные не представлены; р/с – раз в сутки.

Таблица 3. Контроль БА и снижение дозы препаратов при приеме гибких и фиксированных доз симбикорта: данные национальных исследований

Исследование

Страна

Уменьшение тяжести симптомов БА

Снижение числа обострений БА

Снижение дозы препаратов

Stallberg, 2003

Швеция

ГД=ФД

ГД>ФД

ГБ>ФД

FitzGerald, 2004

Канада

ГД=ФД

ГД>ФД

ГБ>ФД

Mitchils, 2003

Бельгия

N/A

ГД=ФД

ГБ>ФД

Buhl, 2004

Германия

N/A

ГД=ФД

ГБ>ФД

Moretti, 2003

Италия

ГД=ФД

ГД=ФД

ГБ>ФД

Leuppi, 2003

Швейцария

ГД>ФД

ГД=ФД

ГБ>ФД

Ind, 2004

Великобритания

ГД=ФД

ГД=ФД

ГБ>ФД

Рис. 1. Обострения БА в группах больных, принимавших симбикорт в режиме гибкого дозирования (ГД) и фиксированного дозирования (ФД).

 

Таблица 4. Развитие обострений у больных БА в время приема гибких и фиксированных доз симбикорта: данные национальных исследований

Исследование

Страна

Пациенты с 1 обострением и более, %

p

ГБ

ФД

 

Stallberg, 2003

Швеция

6,2

9,5

0,049

FitzGerald, 2004

Канада

4,0

8,9

0002

Buhl, 2004

Германия

3,7

3,6

0,95

Moretti, 2003

Италия

4,8

4,6

0,79

Leuppi, 2003

Швейцария

17,4

24,1

0,35

Ind, 2004

Великобритания

6,9

6,3

0,81

Рис. 2. Среднее число ингаляций симбикорта у больных, принимавших препарат в режиме гибкого дозирования (ГД) и фиксированного дозирования (ФД).

 

 

 

Рис. 3. Число обострений при терапии гибкими дозами (ГД) симбикорта, фиксированными дозами (ФД) симбикорта и серетида.

 

 

Рис. 4. Число приема бронхолитиков короткого действия по потребности при терапии гибкими дозами (ГД) симбикорта, фиксированными дозами (ФД) симбикорта и серетида.


   В канадском исследовании у больных группы гибкого дозирования относительный риск развития обострений уменьшился на 55% по сравнению с больными, принимавшими фиксированные дозы симбикорта (4% по сравнению с 8,9%; p=0,002) [30] (рис. 1). Назначение схемы гибкого дозирования привело к удлинению времени до первого обострения (p=0,001), и данное преимущество постоянно увеличивалось в течение времени исследования. Дополнительный анализ показал, что даже после того, как из анализа обострений был исключен такой критерий, как “использование дополнительного (другого, чем симбикорт) препарата ИГКС”, число обострений БА по-прежнему было меньше на фоне режима гибкого дозирования по сравнению с приемом альтернативной схемы симбикорта (4% по сравнению с 7,3%; p=0,03).
   В шведском исследовании число обострений в группах гибкого и фиксированного дозирования симбикорта составило 6,2 и 9,5% соответственно (p=0,049), т.е. относительный риск развития обострений на фоне схемы гибкого дозирования уменьшился на 37% [29]. Также было отмечено удлинение времени до первого обострения у больных группы гибкого дозирования (p=0,050).
   При межгрупповом сравнении количества используемых ингаляций во всех проведенных исследованиях были получены данные о значительном снижении доз симбикорта при гибком дозировании по сравнению со схемой фиксированных доз (см. табл. 3). Например, в канадском исследовании больные группы гибкого дозирования принимали на 1,4 ингаляции в сутки меньше, чем больные группы фиксированных доз [95% доверительный интервал (ДИ): -1,49, -1,34; p<0,001] (рис. 2) [30]. В шведском исследовании выявлена та же закономерность: среднее число суточных ингаляций составило 2,35 и 3,95 в группах гибкого и фиксированного приема симбикорта, т.е. различие составило 40% (см. рис. 2) [29].   

Исследование SUND
   
В исследование Sund (Symbicort Up aNd Down) были включены 658 больных со среднетяжелой и тяжелой БА в возрасте старше 12 лет (доза ИГКС на момент включения в исследование 750 мкг/сут, более 70% больных также принимали b2-агонисты ДД) [27]. Исследование носило сравнительный двойной слепой рандомизированный контролируемый характер с открытой фазой и проводилось на базе 93 поликлинических и госпитальных центров Европы (Дания, Финляндия, Германия, Норвегия, Швеция и Нидерланды). Исследование состояло из 3 последовательных этапов: вводный период (run-in), двойное слепое сравнение и открытое исследование. Во время вводного периода (10–14 дней) больные принимали только ИГКС, b2-агонисты ДД не использовали. Во время двойного слепого исследования проводили сравнение эффективности фиксированных доз симбикорта и серетида. В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность гибких и фиксированных доз симбикорта и фиксированных доз серетида.
   На фоне терапии фиксированными дозами симбикорта и серетида количество “недель с хорошо контролируемой БА” было приблизительно одинаковым, однако данный показатель был значительно выше (отношение шансов 1,335; 95% ДИ: 1,001: 1,783; p=0,049) у больных, получавших схему гибкого дозирования симбикорта. Кроме того, число обострений у больных БА при использовании режима гибкого дозирования оказалось на 40% меньше, чем у больных, принимавших серетид (p=0,018), и на 32% меньше, чем у больных, принимавших фиксированные дозы симбикорта (p>0,05) (рис. 3). В группе гибкого дозирования симбикорта реже были отмечены случаи госпитализации больных, визитов в отделения неотложной помощи и необходимость приема курсов системных стероидов. Различие по числу обострений между группами было особенно выражено в последние 100 дней исследования: у больных, принимавших гибкие дозы симбикорта, фиксированные дозы симбикорта и серетида, было отмечено 3, 12 и 14 обострений соответственно.
   Частота приема бронходилататоров короткого действия по потребности оказалась достоверно меньшей на фоне режима гибкого дозирования симбикорта (рис. 4): на 28% меньше, чем при приеме фиксированных доз серетида (среднее различие 0,23 дозы в сутки; p<0,05), и на 37% меньше, чем при приеме фиксированных доз симбикорта (среднее различие 0,30 дозы в сутки, p<0,01).
   У больных, принимавших симбикорт, после перехода с фиксированных доз на гибкое дозирование достоверно сократилось число ночных пробуждений из-за симптомов БА (на 4,7%; 95% ДИ: 0,3, 9,2; p<0,05). Частота суточных ингаляционных доз симбикорта была значительно меньше при использовании схемы гибкого дозирования по сравнению с фиксированным дозированием симбикорта (3,4 по сравнению 4,0 ингаляции, p<0,001). Число побочных эффектов во всех исследуемых группах было небольшим (около 3%) и существенно не различалось.   

Заключение
   
Стратегия гибкого дозирования симбикорта позволяет больному БА адаптировать дозу препарата в соответствии со своими симптомами, временно увеличивая дозу препарата во время периодов обострения и снижая дозу во время периодов благополучия, т.е. данный подход соответствует принципам “нужная доза в нужное время”, что позволяет обеспечивать оптимальный контроль БА.
   Схема гибкого дозирования симбикорта позволяет больному уменьшить число приема ингаляционных доз препарата, при этом обеспечивая оптимальный контроль над БА.
   Режим гибкого дозирования симбикорта по сравнению с фиксированным дозированием симбикорта и серетида более эффективен в плане снижения числа обострений и приема бронхолитиков короткого действия по потребности.

Литература
1. GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NHI Publication No.02-3659. 2002. www.ginasthma.com
2. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl. I): i1–i94.
3. Barnes PJ, Adcock IM. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 436–41.
4. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1–S53.
5. Suissa S, Ernst P, Benayoun S et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332–6.
6. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addiction of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). Brit Med J 2000; 320: 1368–73.
7. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11.
8. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392–7.
9. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95 (Suppl. B): S12–16.
10. Roth M, Rudiger JJ, Bihl MP et al. The
b2-agonist formoterol activates the glucocorticoid receptor in vivo. Eur Respir J 2000; 18 (Suppl. 31): 437s–438s.
11. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–91.
12. Reddel HK, Jenkins CR, Marks GB et al. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide. Eur Respir J 2000; 16: 226–35.
13. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16: 802–7.
14. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J et al. for the GOAL Investigators Group. Can Guideline-defined Asthma Control Be Achieved?: The Gaining Optimal Asthma controL Study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–44.
15. Haantela T. The disease management approach to controlling asthma. Respir Med 2002; 96 (Suppl. A): S1–S8.
16. Kuna P, Kuprys I. Symbicort Turbuhaler: a new concept in asthma management. Int J Clin Pract 2002; 56: 797–803.
17. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001.
18. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control, On behalf of the Italian Study Group. Chest 2000; 117: 440–6.
19. Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J et al. Randomised comparison of cost effectiveness of guided self management and traditional treatment of asthma in Finland. BMJ 1998; 316: 1138–9.
20. Gibson PG, Powell H, Coughlan J et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2005. Oxford: Update Software.
21. Haughney J, Barnes G, Partridge M. Living and breathing – а national survey of patients views of asthma and its treatment. Thorax 2001; Suppl III: iii17 (S51).
22. Palmqvist M, Persson G, Lazer L et al. Inhaled dry-power formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10: 2482–9.
23. Engel T, Dirksen A, Heinig JH et al. Single-dose inhaled budesonide in subjects with chronic asthma. Allergy 1991; 46: 547–53.
24. Gibson PG, Saltos N, Fakes K. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 32–6.
25. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 147–51.
26. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 244–9.
27. Aalbers R, Backer V, Kava TT et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20: 225–40.
28. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: перспективы гибкого дозирования. Consilium medicum 2004; 6: 751–4.
29. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA et al. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int J Clin Pract 2003; 57: 656–61.
30. FitzGerald JM, Sears MR, Boulet LP et al. Canadian Investigators. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol reduces asthma exacerbations compared with traditional fixed dosing: a five-month multicentre Canadian study. Can Respir J 2003; 10: 427–34.
31. Mitchils A. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in asthma patients. Allergy Clin Immunol Int 2003; 15(Suppl. 1) (poster 239).
32. Buhl R, Kardos P, Richter K et al. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health-related quality of life and asthma control compared with fixed dosing. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1209–20.
33. Moretti AM, Canonica GW, Sanguinetti CM et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol controls asthma symptom severity and maintains lung function with a lower overall dose than fixed dosing: results of an Italian study. Eur Respir J 2003; 22 (Suppl. 45): 259s [P1703].
34. Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L et al. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than fixed dosing. Swiss Med Wkly 2003; 133: 302–9.
35. Ind PW, Haughney J, Price D et al. Adjustable and fixed dosing with budesonide/formoterol via a single inhaler in asthma patients: the ASSURE study. Respir Med 2004; 98: 464–75.



В начало
/media/consilium/05_04/316.shtml :: Sunday, 10-Jul-2005 19:03:43 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster