Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 5/2005 АКТУАЛЬНЫЕ ТЕМЫ

Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции


М.Г.Бубнова

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

Доказательства причинно-следственной связи ожирения с серьезными метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) определяют важность этой проблемы для современного здравоохранения. Ожирение превратилось в серьезную угрозу общественному здоровью. Отрицательный вклад этого заболевания в здоровье населения сопоставим с влиянием курения [1]. Следствием ожирения являются артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) типа 2, ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания суставов [2].
   По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается более 250 млн человек, страдающих ожирением [3]. В США более 50% населения имеют избыточную МТ, из них явное ожирение выявляется у 35% женщин и 31% мужчин. В Европе частота встречаемости ожирения достигает: 20% в Швейцарии, Болгарии, Италии, Франции, Испании; 30% в Германии, Финляндии, Великобритании и 40% в Румынии [4]. Рост числа людей с избыточной МТ отмечается в Японии, Китае и Корее, где проблема ожирения еще недавно не была столь актуальной. При сохранении таких высоких темпов роста заболеваемости к 2025 г. ожидается двукратное увеличение числа страдающих ожирением.
   Ожирение – источник значительных экономических потерь: расходы на лечение страдающих ожирением составляют 8–10% от всех годовых затрат на здраво-
   охранение. При умеренном и выраженном ожирении среднегодовые затраты на медицинское обеспечение повышаются на 24 и 44% соответственно [3].
   Признание ВОЗ ожирения новой неинфекционной “эпидемией” ХХI века требует активного внимания к этой проблеме. Первичной целью является разработка эффективной стратегии профилактики на популяционном и индивидуальном уровнях (пропаганда здорового образа жизни и правильного питания, создание условий для занятий физкультурой и спортом). Стратегическое значение имеет грамотное медикаментозное лечение больных с ожирением на основе принципов “доказательной медицины”.   

Этиология и критерии диагноза ожирения
   
Ожирение – хроническое многофакторное заболевание, развивающееся под влиянием физиологических и генетических факторов и факторов внешней среды. Нарастание МТ в 30–50% случаев зависит от генетического компонента. В настоящее время открыто более 50 генов-кандидатов, определяющих развитие фенотипа ожирения: например, ген рецептора к лептину, гены, кодирующие образование b3- и b2-адренорецепторов, ген липопротеидлипазы, fat-ген (ген карбоксипептидазы Е), ген рецептора типа 4 меланоцитостимулирующего гормона и т.д. [5].
   Многие полные люди уверены, что их избыточная МТ связана в большей степени с генетическими факторами и особенностями обмена веществ. Но изменения в генетическом аппарате не происходят быстро, и у большинства людей нет моногенного наследования ожирения. Основную роль в высокой распространенности ожирения играют внешнесредовые факторы: избыточное потребление калорийной пищи, богатой жирами и легкоусвояемыми углеводами, хаотичный режим питания с преобладанием обильного питания в вечернее и ночное время, низкая физическая активность (ФА). Именно на эти факторы в первую очередь должно быть нацелено внимание врачей при профилактике ожирения и его негативных последствий. Люди склонны к перееданию жирной высококалорийной пищи, поскольку такая пища вкуснее за счет повышенного содержания жирорастворимых ароматических молекул и не требует тщательного пережевывания. Немаловажную роль играет и активное продвижение на рынке высококалорийных продуктов. Около половины калорий суточного пищевого рациона люди получают вне дома, обычно в кафе и ресторанах быстрого обслуживания, где предлагаются блюда с высоким содержанием жира. Избыток 50 ккал в сутки, источником которых могут быть потребление 1/3 железной баночки кока-колы, горсти чипсов или 25 г мороженого, приводит к увеличению МТ на 2,25 кг в год [6].
   Роль низкой ФА в развитии ожирения с годами становится более значимой. Если в 1960 г. перед телевизором в среднем люди проводили около 13 ч в неделю, то в 1990 г. – 26 ч в неделю [7]. Люди, проводящие перед телевизором более 3 ч в сутки, имеют в 2 раза выше риск развития ожирения по сравнению с теми, кто тратит на просмотр телепередач менее 1 ч. Предполагают, что связь телевидения и ожирения обусловлена снижением ФА и основного обмена в сидячем положении, а также увеличением потребления калорий во время просмотра, особенно под влиянием телерекламы. В развитии ожирения важны и социально-культурологические особенности общества, в котором живет человек, субъективное отношение конкретного лица к пониманию нормы упитанности.
   Ожирение характеризуется избыточным отложением жира в организме и нарушением функциональной активности жировой ткани (ЖТ). Выделяют два типа отложения жира, описанные еще в 1947 г. французским врачом Jean Vague: андроидный и гиноидный. Андроидный тип ожирения (абдоминальное, висцеральное, или "верхнего" мужского типа) характеризуется неравномерным распределением жира с избыточным отложением его в области верхней половины туловища, на животе и увеличением висцерального жира (в сальнике, брыжейке и ретроперитонеальной области). При этом диаметр жировых клеток может увеличиваться в 20 раз (имеет место гипертрофия жировых клеток), а жировые отложения могут занимать около 90% их объема; при тяжелых формах ожирения дополнительно увеличивается и количество адипоцитов (наблюдается гиперплазия жировых клеток). При гиноидном типе ожирения (глютеофеморальное, ягодично-бедренное или "нижнего" женского типа) наблюдается равномерное распределение жира с преобладанием в области ягодиц и бедер.
   Для количественной оценки МТ и тяжести ожирения рекомендуется использовать индекс МТ (ИМТ) [8]. ИМТ – простой и достаточно информативный показатель, значения которого имеют прямую связь с риском сопутствующих осложнений и смерти. На ожирение указывает ИМТі30 кг/м2, на избыточную массу тела – ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, за норму принимают ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2. В зависимости от величины ИМТ выделяют три степени ожирения (табл. 1). Диапазон нормальной массы тела с возрастом не меняется, ее увеличение во "взрослой" жизни допускается не более 5 кг.
   Подкожная жировая клетчатка в области живота вместе с висцеральным жиром составляют абдоминальный жир. Количество абдоминально-висцерального жира измеряется с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии, результаты которой хорошо соотносятся с окружностью талии (ОТ) [9]. Площадь висцеральной ЖТ>110 см2 и величина ОТ > 88 см у женщин и площадь висцерального жира >130 см2 и ОТ>102 см у мужчин свидетельствуют об абдоминальном ожирении (АО), повышенном риске развития ССЗ и указывают на категорическую необходимость снижения МТ. Большее значение имеет измерение ОТ у лиц с ИМТ от 25 до 34,9 кг/м2; при наличии АО их переводят в группу более высокого риска и назначают медикаментозную терапию [8]. У больных с ожирением II–III степени риск сопутствующих заболеваний очень высок независимо от величины ОТ.   

Механизмы регуляции МТ и пищевого поведения
   
Нарастание МТ – результат нарушенного энергетического баланса, когда поступление энергии (калорий с пищей) превышает ее расход, например вследствие нарушения окисления жира или низкой ФА. Расход энергии в организме человека складывается из основного обмена – поддержания физиологических функций (до 60–65% общих затрат энергии), теплообразования – термогенный эффект пищи (10% энергозатрат) и спонтанной ФА (до 25–30% общих затрат энергии). Следует отметить, что процент энергии, приходящейся на каждый из этих трех компонентов, у разных людей варьирует в широком диапазоне. Развитию ожирения при избыточном потреблении пищевых жиров способствует множество факторов. Жиры в отличие от углеводов и белка являются наиболее энергоемким продуктом (при сгорании 1 г жира выделяется 9 ккал, а 1 г углеводов или белка – по 4 ккал), медленнее окисляются в процессе метаболизма и вызывают менее активный посталиментарный термогенез. Жиры отличаются большой склонностью к депонированию – депо жира может достигать десятков килограммов, в то время как накопление углеводов в виде гликогена строго ограничено – до 70 г в печени и до 120 г в мышцах. Жиры также обладают низким потенциалом насыщения, что приводит к перееданию, а именно чувство насыщения и аппетит – главные регуляторы пищевого поведения человека.
   Механизмы, регулирующие аппетит и насыщение, потребление и расходование энергии, делятся на кратковременные и долговременные [10]. Кратковременный механизм представлен сигналами насыщения, идущими из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени через афферентные волокна блуждающего нерва в ствол головного мозга, и регулирует прием пищи от еды к еде. Долговременный механизм включает в себя нейрональные системы (гипоталамус) с вовлечением различных нейротрансмиттеров, нейропептидов и обеспечивает регуляцию пищевого поведения и контроль МТ в течение месяцев.
   Важными компонентами системы, регулирующей аппетит и энергетический баланс, а следовательно, МТ, являются: вентромедиальный, латеральный, передний и задний гипоталамус; афферентная и эфферентная системы; ЖКТ и печень [11].
   Центральная регуляция. МТ является объектом нейрофизиологической регуляции, ключевую роль в которой играет гипоталамус [11]. В гипоталамусе расположены центры "насыщения" (вентромедиальные ядра) и "голода" (вентролатеральные ядра), которые функционируют в тесной связи с другими отделами центральной нервной системы (ЦНС) – корой больших полушарий, в том числе с корковыми отделами зрительного, вкусового и обонятельного анализаторов, лимбической системы, а также с центрами регуляции эндокринной системы. Безупречно работающие центры "насыщения" и "голода" позволяют сохранять МТ в оптимальных пределах, поддерживая баланс между потреблением и расходом энергии. При стимуляции вентромедиальных ядер (в период поступления избыточного количества энергии с пищей) происходит торможение нейронов вентролатеральных ядер гипоталамуса, вследствие чего аппетит снижается; напротив, в период голодания доминирует активность вентролатерального гипоталамуса, что усиливает аппетит.
   В регуляцию пищевого поведения вовлекаются нейроны, расположенные в аркуатных (дугообразных) ядрах на дне III желудочка мозга (в гипоталамусе), которые первыми отвечают на сигналы насыщения из ЖТ и ЖКТ. Они преобразуют информацию в нейрональный ответ через секрецию анорексигенных (подавляющих аппетит) и орексигенных (стимулирующих аппетит) нейропептидов и передают сигналы на нейроны второго порядка, локализующиеся в паравентрикулярных ядрах и неопределенной зоне гипоталамуса, латеральном и перифорникальном гипоталамусе (табл. 2).
   Аркуатные ядра гипоталамуса продуцируеют нейропептид Y (НПY), который является мощным стимулятором аппетита и взаимодействует с вегетативной нервной системой (ВНС), преимущественно с парасимпатическими отделами [12]. Показано, что введение животным в ликвор желудочков головного мозга НПY стимулировало аппетит, увеличивало количество потребляемой пищи, снижало расход энергии, что способствовало росту МТ [13]. Экспрессия гена НПY и секреция НПY в гипоталамусе повышается в период активного истощения запасов жира. Под воздействием НПY возрастает продукция инсулина и кортизола, что также приводит к усилению экспрессии ob-гена ожирения.
   К орексигенным пептидам относят агути-родственный протеин (АГРП) [14]. Группа нейронов, содержащих АГРП, локализуется в аркуатных ядрах гипоталамуса. Секреция АГРП увеличивается натощак. В условиях дефицита лептина и инсулина в ЦНС активность нейронов, содержащих АГРП и НПY, повышается [11].
   Стимуляция на уровне аркуатных ядер гипоталамуса другой группы нейронов, содержащих кокаин- и амфетаминрегулируемый транскрипт (КАРТ) и проопиомеланокортин (ПОМК), напротив, снижает аппетит и количество поглощаемой пищи [11]. Нейрональный синтез этих пептидов повышается в ответ на сигналы из ЖТ. При протеолитическом расщеплении ПОМК высвобождается ряд биологически активных пептидов, в первую очередь a-меланоцитостимулирующий гормон (a-МСГ) – меланокортин. Система меланокортина принимает активное участие в центральной регуляции приема пищи и контроле энергетического гомеостаза человека [15]. Нейропептид a-МСГ стимулирует рецептор к меланокортину, экспрессированный в мозге, и повышает активность симпатической нервной системы (СНС), что снижает аппетит и ограничивает количество потребляемой пищи, увеличивает скорость метаболизма жиров в ЖТ и уменьшает высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы. Низкая активность меланокортина сопряжена с развитием ожирения. Причиной развития ожирения может быть мутация рецептора типа 4 меланокортина, которая обнаружена у 4% больных [16]. У лиц без ожирения такие мутации не встречаются. В роли антагониста рецепторов типа 3 и 4 меланокортина выступает АГРП.
   Нейрональные аксоны, содержащие НПY/АГРП и a-МСГ/КАРТ, входят в паравентрикулярные ядра, неопределенную зону, перифорникальную и латеральную области гипоталамуса, где локализуются нейроны второго порядка, и вызывают орексигенный или анорексигенный эффекты (рис. 1). Нейроны второго порядка активно модифицируют нейрональную информацию, поступающую из аркуатных ядер. Кроме того, в нейронах паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, неопределенной зоне, перифорникальной и латеральной области гипоталамуса орексигенные нейропептиды – меланоцитконцентрующий гормон (МКГ) и орексины А и В (гипокретины 1 и 2) могут синтезироваться непосредственно [11]. Их секреция увеличивается под влиянием НПY из аркуатных ядер и снижается при воздействии меланокортина и КАРТ. В нейросекреторных клетках гипоталамуса вырабатываются также рилизинг-факторы – кортиколиберин, тиролиберин, окситоцин, которые в дополнении к своей основной функции могут вызывать анорексию.
   В регуляции пищевого поведения участвует соматолиберин (рилизинг-фактор гормона роста), продуцируемый нейронами гипоталамуса и стимулирующий секрецию соматотропного гормона (СТГ, гормон роста) клетками аденогипофиза. Дефицит СТГ играет важную роль в формировании АО. Возмещение СТГ приводит к снижению МТ и увеличению мышечной ткани вследствие его липолитических и анаболических эффектов.
   Основными нейротрансмиттерами, участвующими в регуляции пищевого поведения, в первую очередь аппетита и насыщения, являются биогенные амины – серотонин, норадреналин и допамин.
   Важную роль в формировании чувства насыщения, выборе более предпочтительных для конкретного человека продуктов и поддержании нормального энергетического гомеостаза играет серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) [17]. Серотонинергическая система включает в себя нейроэндокринные клетки каудальной части ствола мозга и дорсального ядра шва. При ожирении имеет место недостаточность серотонинергических систем мозга: снижается синтеза серотонина, усиливается его связывание с рецепторами 5-ГТ1A, 5-ГТ1В, 5-ГТ2A и повышается эффективность его обратного захвата, вследствие чего концентрация серотонина в синаптической щели уменьшается [18]. Это ведет к изменению пищевого поведения и заставляет больного потреблять пищу, исходя не из потребностей основного обмена, а из-за необходимости стимулировать серотининергическую систему ЦНС. Анорексигенный эффект вызывает стимуляция 5-ГТ2С, 5-ГТD серотонинергических рецепторов. Показано, что у животных, лишенных серотонинергических рецепторов 5-ГТ2С, возрастали аппетит и МТ.
   Существуют два основных механизма, позволяющих стимулировать недостаточную активность серотонинергических систем мозга. В организме человека серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана, уровень которой в крови повышается при приеме белковой пищи. Другой механизм реализуется при приеме углеводов пищи. Вслед за потреблением повышенных количеств легкоусвояемой высокоуглеводной пищи в крови повышается уровень глюкозы и происходит выброс инсулина, катаболическое действие которого на белок в тканях приводит к повышению в крови уровня триптофана. В условиях гиперинсулинемии гематоэнцефалический барьер становится проницаемым для триптофана и его уровень в ЦНС увеличивается, а это ведет к усиленному синтезу серотонина [19]. Повышение содержания серотонина в ЦНС воспринимается корковыми структурами как "удовольствие", а снижение его уровня – как состояние депрессии.
   Учитывая важность дисбаланса серотонинергических механизмов в развитии ожирения, очевидным становится разработка лекарственных препаратов, восстанавливающих их баланс.
   Введение в паравентрикулярные ядра гипоталамуса другого нейротрансмиттера – норадреналина (норэпинефрин) повышает потребление пищи, а повторные его инъекции в ядра провоцируют развитие гиперфагии и существенно увеличивают МТ [20]. В то же время норадреналин значительно усиливает эффект серотонина в отношении чувства насыщения. В эксперименте показано, что сибутрамин – ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина более чем в 3 раза активнее снижал потребление пищи, чем флуоксетин, являющийся только ингибитором обратного захвата серотонина [42]. Кроме того, на периферии проявляется катаболический эффект норадреналина, который реализуется через СНС с вовлечением b3-адренорецепторов ЖТ и направлен на поддержание нормального энергетического гомеостаза. При недостаточной продукции этого моноамина липолиз и термогенез в ЖТ снижаются, что является причиной низкого использования жировых депо в качестве источника энергии, и как следствие происходит нарастание МТ.
   Афферентная регуляция. Афферентная система регуляции пищевых поведенческих реакций включает сигналы насыщения – пептиды и гормоны, вырабатываемые в ЖКТ и печени в ответ на механическое растяжение желудка.
   Известным фактором насыщения, который секретируется клетками ЖКТ и действует как ограничитель количества потребляемой пищи, является холецистокинин. Так, внутривенное введение холецистокинина человеку перед едой индуцирует чувство насыщения и приводит к ограничению потребляемой пищи [21]. Насыщающий эффект холецистокинина усиливает лептин, который потенцирует его влияние на вкусовое ядро [22]. Чувство насыщения стимулируют и другие гастроинтестинальные пептиды: эндостатин, бонбезин, нейротензин и гастринингибирующий пептид. У животных, склонных к ожирению, обнаружена мутация генов, кодирующих рецепторы к бомбезину [23]. Обозначенные пептиды, продуцируемые адипоцитами ЖКТ, обнаруживаются также в различных структурах мозга, нервных клетках ВНС, в связи с чем их относят к нейропептидам.
   Клетки ЖКТ секретируют также пептид YY3-36, который является анорексигенным гормоном. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и действует на уровне аркуатных ядер гипоталамуса, стимулируя чувство насыщения и уменьшая потребление пищи. При ожирении отмечается низкий уровень пептида YY3-36. Данный пептид обладает сходным с лептином влиянием на энергетический гомеостаз. Кандидатами в гормоны “насыщения” являются глюкагоноподобный пептид-1, а также аполипопротеин АIV, входящий в состав хиломикронов [10].
   Одним из факторов, принимающих активное участие в регуляции аппетита, является гормон пептидной природы грелин. Грелин – липофильный гормон, секретируемый специфическими клетками слизистой оболочки дна желудка и стимулирующий потребление пищи. Его секреция резко возрастает перед приемом пищи и снижается после еды; максимальный пик отмечается в ночное время. Введение грелина повышает аппетит и увеличивает продолжительность приема пищи у экспериментальных животных. При ожирении концентрация грелина снижается. Гипоталамус также может быть источником синтеза грелина [23].
   В последние годы подтвердилась "липостатическая" теория британского врача G.Kennedy, что между депо жира в организме и ЦНС существует сигнальная взаимосвязь [24]. Так, "жировые" сигналы насыщения, образующиеся пропорционально общим запасам жира в организме, действуют на мозг через нейропептидные пути: анаболические пути (НПY/АГРП-содержащие нейроны), стимулирующие аппетит и снижающие расход энергии, что ведет к нарастанию МТ, и катаболические пути (ПОМК/КАРТ-содержащие нейроны), подавляющие аппетит и усиливающие энергозатраты, что снижает МТ. К "жировым" сигналам насыщения относят инсулин и лептин, рецепторы к которым имеются в акруатных ядрах гипоталамуса.
   Инсулин секретируется b-клетками поджелудочной железы пропорционально размерам принятой пищи. У тучных людей вырабатывается больше инсулина базального (натощак) и в период после еды, чем у лиц с нормальной массой тела [25]. При повышении МТ потребность в инсулине возрастает, что обусловлено увеличением его доставки в структуры мозга. Так, введение инсулина непосредственно в мозговые структуры блокирует синтез и высвобождение орексигенного НПY и стимулирует чувство насыщения – уменьшает потребность в пище и расход энергии, вследствие чего снижается МТ [21].
   Однако положительное действие инсулина в ЦНС – активация катаболических путей (например, ПОМК-содержащих нейронов) – отличается от его неблагоприятных анаболических эффектов на периферии. Развитие компенсаторной гиперинсулинемии в ответ на увеличение МТ приводит к нарушению действия инсулина на уровне периферических клеток, т.е. развивается инсулинорезистентность (ИР). В свою очередь ИР повышает в крови уровни кортизола, гормона роста; изменяет секрецию половых гормонов; снижает активность липопротеидлипазы (ЛПЛ) и нарушает метаболизм липидов.

Таблица 1. Классификация ИМТ и риска развития сопутствующих ожирению заболеваний

ИМТ, кг/м2

ВОЗ

Классификация МТ

Популярное определение

Риск сопутствующих заболеваний в зависимости от ИМТ и ОТ (см)

Международная группа экспертов по ожирению (IOTF)

<102 см у мужчин
<88 см у женщин

>102 см у мужчин
>88 см у женщин

<18,5

Дефицит МТ

Пониженная МТ

Худой

18,5–24,9

Нормальная МТ

Нормальная МТ

Нормальная масса тела

Низкий

Средний

25,0–29,9

Избыточная МТ (предожирение)

I степень (избыточная МТ)

Избыточная масса тела

Повышенный

Высокий

30,0–34,9

I степень ожирения

IIа степень (ожирение)

Ожирение

Высокий

Очень высокий

35,0–39,9

II степень ожирения

IIб степень (выраженное ожирение)

Ожирение

Очень высокий

 

і40,0

III степень ожирения

III степень (резко выраженное ожирение)

Морбидное ожирение

Крайне высокий

 

Таблица 2. Моноамины и нейропептиды, регулирующие аппетит в ЦНС

Орексигенные

Анорексигенные

Норадреналин (a2-рецепторы)

Норадреналин (a1-, b2 -рецепторы)

Нейропептид Y

Серотонин

b-Эндорфин

Кокаин-, амфетаминрегулируемый транскриптор

Агути-родственный пептид

a-Меланоцитостимулирующий гормон

Меланинконцентрируемый гормон

Кортиколиберин

Орексин А и В (гипокретины 1 и 2)

Тиролиберин

Галанин

Вазопрессин

Соматолиберин

Нейротензин

 

Окситоцин

 

Урокортин

Рис. 1. Основные структуры гипоталамуса, нейропептиды и гормоны, регулирующие пищевое поведение и МТ.

Рис. 2. Взаимосвязь "жировых" сигналов насыщения с ЦНС.


   Топографические (хорошая иннервация, широкая сеть капилляров и непосредственное сообщение с портальной системой) и метаболические характеристики висцеральной ЖТ определяют развитие ИР при ожирении [26].
   Открытие в 1994 г. нового гормона ЖТ лептина (продукта гена ожирения – ob gene), казалось, изменило взгляд на проблему ожирения [27]. Лептин секретируется адипоцитами белой ЖТ пропорционально массе ЖТ. Ведущей функцией лептина является защита периферических тканей от накопления жира (липидов) – регуляция гомеостаза жирных кислот (ЖК) [28]. Лептин в ЦНС играет более важную роль в регуляции энергетического гомеостаза, чем инсулин. Лептин, проникая через гематоэнцефалический барьер, взаимодействует с рецептором ob-Rb (длинный рецептор лептина), локализованном в центре насыщения – вентромедиальном ядре гипоталамуса, а также в аркуатном, дорсомедиальном и паравентрикулярном ядрах. Лептин, проникнув в гипоталамус, своевременно сигнализирует структурам головного мозга о запасах ЖТ и возможном риске голода, подавляет выработку орексигенных НПY и АГРП и в то же время стимулирует выделение нейронами в синаптическую щель ПОМК (меланокортина), угнетающего аппетит.
   Итак, лептин через гипоталамус, ствол мозга и лимбическую систему регулирует пищевое поведение – снижает потребность в пище, подавляет аппетит и увеличивает расход энергии, активируя СНС [29]. Прием пищи повышает секрецию лептина; чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. Во время голодания и при активной физической нагрузке уровень лептина в крови снижается. Наибольшее содержание лептина в крови наблюдается в ночное время. У женщин концентрация лептина значительно выше, чем у мужчин.
   Существует точка зрения, что в генезе ожирения играет роль дефицит лептина. Показано, что введение лептина в структуры головного мозга экспериментальным животным приводило к дозозависимому эффекту в виде снижения потребности в пище, увеличения расхода энергии и уменьшения МТ [21].
   Уровень лептина прямо коррелирует с ИМТ, уровнем артериального давления (АД) и частотой сердечных сокращений (ЧСС) [31]. Показано, что в печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора в мышечной ткани [32]. В ЖТ лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы. Имеются сообщения о том, что лептин способен усиливать захват глюкозы жировыми и мышечными клетками. При ИР уровень лептина в крови повышен.
   Недавно установлено, что лептин может увеличивать обратный захват серотонина и отчасти эффекты лептина в снижении МТ опосредуются через серотонинергическую систему мозга [33]. В то же время у мышей, лишенных серотонинергических рецепторов 5-ГТ2С, лептин может вызывать анорексию, что указывает на способность лептина снижать поглощение пищи без участия данных рецепторов.
   ЖТ организма подразделяется на белую ЖТ и бурую (коричневую) ЖТ. Белая ЖТ сохраняет энергию в виде триглицеридов (ТГ), что является одной из ее жизненно важных функций, особенно при ограничении поступления энергии. Бурая ЖТ имеет особое значение в производстве тепла, защищает от холода и обеспечивает регуляцию баланса энергии. Митохондрии адипоцитов бурой ЖТ, присутствующие в ней в большом количестве, богаты цитохромом и эффективно окисляют ЖК и глюкозу [10].
   Доказано, что ЖТ выполняет ряд эндокринных, паракринных и аутокринных функций: активно секретирует эстрогены (ароматаза адипоцитов способствует синтезу эстрогенов из надпочечниковых андрогенов), ангиотензиноген, простагландины, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин, резистин, адипонектин, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), ингибитор активатора плазминогена I (ИТАП-I). Некоторые их этих биологически активных факторов контролируют МТ, регулируя потребление пищи и поддерживая энергетический баланс.
   Адипонектин (открыт в 1985 г.) синтезируется и секретируется белой ЖТ (преимущественно адипоцитами висцеральной области) [34]. При ожирении отмечается снижение активности и количества адипонектина в крови. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его возможное влияние на регуляцию жировой МТ. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе ЖТ и показателю ОТ/ОБ.
   В 2001 г. выделен новый гормон адипоцитов – резистин [37]. Он секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами абдоминальной локализации. У мышей с ожирением концентрация резистина в сыворотке крови значительно повышена. Полагают, что резистин может снижать чувствительность периферических тканей к инсулину [38]. Резистин – это гормон, обладающий действием, противоположным адипонектину.
   Эфферентная система. В последние годы установлено, что ВНС имеет влияние на многие фундаментальные процессы метаболизма, такие как липолиз, секреция инсулина и глюкагона поджелудочной железой, синтез глюкозы и ее секрецию печенью. Симпатические нервные окончания и катехоламины (КА) надпочечников участвуют в адаптации метаболических процессов при ограничении или избыточном поступлении энергии в организм. Прямые эффекты КА опосредуются через нервные окончания, а непрямые гуморальные – при высвобождении адреналина и норадреналина в кровоток. При избыточном поступлении энергии с пищей в организм у лиц с нормальной МТ метаболизм и разрушение норадреналина ускоряется, а у тучных людей биотрансформация КА происходит с прежней скоростью. СНС усиливает термогенез после еды. Повышение потребления пищи у лиц без склонности к ожирению сопровождается повышением активности СНС, чего не наблюдается при склонности к ожирению. Ожирение часто сопровождается низкой скоростью основного обмена, сниженным теплообразованием и низкой активностью СНС, что предрасполагает к прогрессированию ожирения. Расход энергии в тканях с участием СНС реализуется через b-адренорецепторы. Чувствительность рецепторов СНС к КА при ожирении снижена. Полагают, что причиной этого могут быть мутации в генах, кодирующих b-адренорецепторы.   

Подходы к лечению ожирения
   
Лечение ожирения представляет собой не менее сложную задачу, чем лечение любого другого хронического заболевания. Успех лечения ожирения во многом определяется упорством в достижении цели не только самого больного, но и врача. Основная задача – это постепенное изменение неправильного образа жизни пациента, исправление нарушенного пищевого стеореотипа, снижение доминирующей роли пищевой мотивации, ликвидация неправильных связей между эмоциональным дискомфортом и приемом пищи. Очень важно выработать у больного новые долговременные навыки пищевого поведения и ФА, которые должны с ним оставаться на всю жизнь. В качестве первичной цели предлагается снижение МТ на 10% в течение 6 мес, что приводит к уменьшению общей смертности на 10% [39]. Практически в 95% случаев не удается на длительное время снизить МТ, поскольку ожирение воспринимается многими пациентами и, к сожалению, врачами по-прежнему как косметическая, а не медицинская проблема. Вот почему большинство тучных пациентов проводят самолечение. По данным Международной группы по борьбе с ожирением (IOTF), каждый третий пациент, страдающий ожирением, пытается самостоятельно снизить МТ, но без существенного эффекта. Сегодня очевидно, что только умеренное и поэтапное снижение МТ, устранение факторов риска и/или компенсация сопряженных с ожирением заболеваний, индивидуализация терапии на фоне комплексного подхода, включающего нефармакологические и фармакологические методы, позволит добиться долговременных результатов и предотвратить рецидивы.
   Пациентов надо научить различать низко-, умеренно- и высокалорийные продукты. Продукты, рекомендуемые к потреблению без ограничения, должны обеспечить чувство насыщения (нежирные сорта мяса, рыбы), удовлетворить потребности в сладком (ягоды, чай с сахарозаменителем), создать ощущение наполнения желудка (овощи). Рацион питания следует обогащать продуктами с липолитическими свойствами (огурец, ананасы, лимон) и увеличивающими термогенез (зеленый чай, негазированная минеральная вода, морепродукты).
   Показано, что ФА приводит к умеренному повышению энергозатрат и способствует изменению энергетического баланса. Но иногда физические нагрузки при несомненной пользе не дают значительного снижения МТ, что объясняется перераспределением содержания жировой массы (она уменьшается) в сторону возрастания мышечной массы. Однако, несмотря на небольшое общее снижение МТ при повышенной ФА, уменьшается количество висцерального жира, что чрезвычайно важно для снижения риска развития сопутствующей патологии и улучшения прогноза жизни тучных больных.
   Медикаментозная терапия показана при ИМТ>30 кг/м2, если эффективность изменения образа жизни на протяжении 3 мес недостаточная, а также при ИМТ >27 кг/м2 в сочетании с факторами риска (СД, АГ, ДЛП), если в течение 3 мес отсутствует положительное влияние изменения стиля жизни на массу тела пациентов. Фармакотерапия позволяет повысить приверженность к немедикаментозному лечению, достигать более эффективного снижения МТ и удержать сниженную МТ в течение длительного периода. Похудание решает целый ряд проблем, имеющихся у тучного больного, в том числе уменьшает потребность в применении лекарственных средств, в том числе антигипертензивных, гиполипидемических и противодиабетических.
   Основные требования к лекарственным препаратам, используемым для лечения ожирения: препарат должен быть ранее изучен в эксперименте, иметь “открытую” формулу, известный состав и механизм действия, быть эффективным при пероральном приеме и безопасным при длительном применении без эффекта привыкания. Необходимо знать как позитивные, так и негативные свойства препаратов, назначаемых для снижения МТ, и источником такой информации должны быть не рекламные проспекты, а многоцентровые рандомизированные исследования.
   Лечение ожирения является сложной и еще окончательно не решенной проблемой. Оно базируется на следующих стратегиях: воздействие на центры голода и насыщения; блокирование всасывания в ЖКТ нутриентов, в частности пищевого жира как источника наибольшего количества калорий; уменьшение объема принимаемой пищи (усиление периферических сигналов) и повышение термогенеза.
   Сегодня очевидно, что терапевтическая стратегия, направленная только на один процесс регулирования МТ (либо на количество потребляемой пищи, либо не расход энергии), менее эффективна, чем одновременное воздействие на оба процесса. На моделях животных показано, что комбинация малых доз холецистокинина и лептина (или инсулина), контролирующих потребление пищи и энергетический метаболизм, более эффективна в снижение ИМТ, чем монотерапия [21].
   Позитивным свойством сибутрамина, разрешенного для лечения ожирения, с учетом данных по эффективности и безопасности препарата является как раз его действие на оба процесса, контролирующие МТ (насыщение и энергетический расход). Сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптической мембраной. Специфическое действие сибутрамина направлено именно на нейрональные структуры гипоталамуса, что позволяет корректировать пищевое поведение человека. В периферических тканях уровень серотонина при применении сибутрамина не изменяется.
   Восполняя имеющийся при ожирении дефицит серотонина в ЦНС и активируя серотонинергические системы мозга, сибутрамин обеспечивает естественный процесс быстрого наступления насыщения и его продления после приема пищи. Желание промежуточных приемов пищи между тремя основными устраняется. Итак, сибутрамин уменьшает потребность в пище и позволяет откладывать следующий прием пищи.
   Кроме того, сибутрамин может стимулировать термогенез и повышать скорость утилизации энергии за счет стимуляции норадренергических систем мозга и активации b3-адренорецепторов бурой ЖТ, что усиливает липолиз. Это тоже важное действие сибутрамина, поскольку у тучных людей имеется склонность к консервации энергии. Термогенный эффект сибутрамина в эксперименте регистрируется как натощак, так и после приема пищи.
   Эффект сибутрамина на снижение МТ носит дозозависимый характер. По данным многочисленных исследований, на фоне терапии сибутрамином в дозе 10–15 мг в сутки за 12 мес эффективное и клинически значимое снижение МТ (на 5–10%) наблюдалось более чем у 86% больных с ожирением различной степени [40, 41]. Присоединение сибутрамина к стандартной немедикаментозной терапии приводило к значительно большему снижению МТ (на 11,3 кг уже в течение первых 6 мес лечения), чем только модификация образа жизни. При этом благоприятно уменьшалось депо висцерального жира. На фоне терапии сибутрамином улучшался липидный спектр крови со сдвигом его в сторону антиатерогенной направленности (снижались уровни ТГ, НЭЖК и повышался холестерин липопротеидов высокой плотности), а также уменьшалась концентрация глюкозы крови, натощак, уровень инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и повышался уровень адипонектина.
   Применение сибутрамина в дозе 15 мг в сутки у лиц с нормальным АД может сопровождаться некоторым его повышением (на 1–3 мм рт. ст.), что связано с возможной стимуляцией постсинаптических a1- и b1-адренорецепторов и повышением чувствительности этих рецепторов к норадреналину. В то же время наиболее часто применяемая при лечении ожирения доза 10 мг в сутки не влияет на АД. Прием тучными больными, страдающими АГ, сибутрамина в дозе 20 мг в сутки в течение 52 нед на фоне ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (49% больных принимали лизиноприл) или их комбинации с гипотиазидом, напротив, сопровождалось снижением уровня систолического (в среднем на 3,8 мм рт. ст.) и диастолического (на 3 мм рт. ст.) АД.
   Действуя в ЦНС, сибутрамин не влияет на допаминергические системы, не вызывает пристрастия и привыкания и не обладает антидепрессантным действием.
   Сегодня очевидно, что для разработки эффективных и безопасных лекарственных препаратов, направленных на снижение массы тела, необходимо более детальное понимание механизмов контроля МТ у человека. Новые нейрональные пути, открытые в структурах мозга (гипоталамус), а также периферические гормоны, синтезируемые ЖТ и ЖКТ и способные влиять на нейрональные системы мозга, являются потенциальной целью для разработки лекарств, эффективных в лечении ожирения. Очевидно, более перспективными в лечении ожирения будут препараты с двойным механизмом действия (в ЦНС и на периферии), которые могут более эффективно вмешиваться в процессы регуляции пищевого поведения, энергетического обмена и МТ.   

Литература
1. Obesity epidemic puts millions at risk from diseases [press release]. Geneva: World Health Organization; June 12, 1997; 46.
2. RЪssner S. Internat J Obesity 2002; 26 (Suppl. 4): S2–S4.
3. Controlling the global obesity epidemic. World Health Organization. 2002; http://www.who.int/nut/obs.htm.
4. International Obesity Task Force. Obesity in Europe. The case far action. 2002 www.iotf.org.
5. Rankinen T, Perusse L, Weisnagel S et al. Obes Res 2002; 10: 196–243.
6. Петеркова В.А., Ремизов О.В. Ожирение и метаболизм. 2004; 1: 17–23.
7. Prentice AM, Jebb SA. Br Med J 1995; 311: 437–9.
8. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. The evidence report. NIH Publication, No. 98-4083. 1998.
9. Pouliot M, Despres J-P, Lemieux I et al. Am J Cardiol 1994; 73: 460–8.
10. Frayn KN. Metabolic regulation. A human perspective. Blackwell Publishing Company 2nd edition. 2003.
11. Schwartz MW, Wood SC, Porte D Jn et al. Nature 2000; 404: 661–71.
12. Wang X, Day JR, Zhou Y et al. J Endocrinol 2000; 166: 621–30.
13. Stanley BG, Kyrkouli SE, Lampert S, Leibowitz SF. Peptides 1986; 7: 1189–92.
14. Rossi M et al. Endocrinology 1998; 139: 4428–31.
15. Mori Y. Nippon Rinsho 2001; 59: 431–6.
16. Barsh GS, Farooqi IS, O'Rahilly S. Nature 2000; 404: 644–51.
17. Wurtman JJ. Carbohydrate craving a disorder of food intake and mood. The psychobiology of bulimic. Ed. By JI Hudson, HG Pope. Mashington. D.C.A.P.P 1977; 229–39.
18. Park S, Harrolod JA, Widdowson PS, Williams G. Brain Res 1999; 847: 90–7.
19. Wurtman JJ. J Affect Disord 1993; 29: 183–92.
20. Leibowitz S, Roossin P, Rosenn M. Pharmacol Biochem Behav 1984; 21: 801–8.
21. Wood SC, Seeley RJ. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 8–10.
22. Matson C, Ritter R. Am J Physiol 1999; 276: R 1038–45.
23. Bray GA. Proc Nutr Soc 2000; 59: 373–84.
24. Kennedy GC. Proc R Soc Lond 1953; B 140: 579–92.
25. Polosky KS, Given BD, Van Cauter E. J Clin Invest 1988; 81: 442–8.
26. Arner Р. Ann Med 1995; 27: 435–8.
27. Friedman JM, Halaas JL. Nature 1998; 395: 763–70.
28. Unger RH. Annu Rev Med 2002; 53: 319–36.
29. Haynes WC. Curr Hypertens Rep 2000; 2: 311–8.
30. Caro JF. Lancet 1996; 348: 159–61.
31. Sharma AM. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 5–7.
32. Kieffer TJ, Habener JF. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E1–14.
33. Calapai G et al. Clin Invest 1999; 104: 975–82.
34. Chandron M, Phillips SF, Ciaraidi T, Henry RR. Diabetes Care 2003; 26: 2442–50.
35. Бутрова С.А., Дагоева Ф.Х. Ожирение и метаболизм. 2004; 1: 10–6.
36. Lindsay RS, Funahashi T, Habson RL et al. Lancet 2002; 360: 57–8.
37. Steppan C, Bailey S, Bhat S et al. Nature 2002; 409: 307–12.
38. Shuldier A, Yang R, Gong D-W. N Engl J Med 2001; 345: 1345–6.
39. Hubert HB, Feinleib M, Mcnamara PM et al. Circulation 1983; 67: 968–77.
40. James W, Astrup A, Finer N et al. Lancet 2000; 356 (9248): 2119–25.
41. Serrono-Rios M et al. Diabet Med 2002; 19: 119–24.
42. Jackson et al. Br J Pharmacology, 1996; 117: 323.



В начало
/media/consilium/05_05/409.shtml :: Wednesday, 17-Aug-2005 21:31:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster