Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 6/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях


В.М.Бондаренко

ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва

Введение
   
Микроэкологические нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или дисбактериоз кишечника, согласно ОСТу 91500.11.0004–2003 рассматриваются как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями [1]. Дисбактериозами страдают пациенты практически всех клиник и стационаров, жители экологически неблагоприятных регионов, нарушения нормальной микрофлоры которых формируются в результате воздействия на организм физических, химических, радиационных и других факторов [2, 3]. Особое значение имеют нарушения нормального микробиоценоза у новорожденных и детей раннего возраста, беременных женщин, пациентов с иммунодефицитными состоянии и онкологическими заболеваниями [2, 4, 5]. Известно, что этиотропная терапия острых и хронических желудочно-кишечных заболеваний, особенно квадритерапия хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, в 100% случаев ведет к усугублению дисбиотических явлений [6]. Сложившаяся ситуация свидетельствует о необходимости стабилизации или коррекции нарушенной нормальной микрофлоры ЖКТ.
   Для стабилизации нормальной микрофлоры применяются различные препараты, которые принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики [2, 7–11]. Пробиотики – это живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функции его нормальной микрофлоры. Пребиотики – это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиления метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника. Синбиотики – это препараты, полученные в результате рациональной комбинации пробиотиков и пребиотиков. Хилак форте занимает отдельное положение и относится к метаболитным пробиотикам, основу которых составляют биосинтетические вещества четырех видов бактерий: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.
   Цель настоящей проблемной статьи состоит в рассмотрении лечебных свойств и механизма действия хилака форте – одного из первых метаболитных препаратов-пробиотиков, влияющих на обмен веществ через воздействие на колонизационную резистентность ЖКТ.
   Эффект позитивного действия хилака форте определяется комплексом составляющих препарат бактерийных метаболитов и оригинальных добавок, характеризующихся спектром индивидуальных регуляторных функций, что позволяет использовать его как профилактическое и терапевтическое средство при ряде заболеваний ЖКТ с явлениями дисбактериоза. Основные механизмы позитивного действия хилака форте окончательно не установлены, так как они опосредуются целым комплексом разнообразных взаимосвязанных эффектов, включающих нормализацию процессов электролитного обмена и окислительного фосфорилирования, синтеза витаминов В и К, восстановлением нарушенных функций иммунологических реакций, что придает дополнительную сложность оценки его воздействия на организм.
   В настоящее время делается попытка объяснить ряд эффектов, наблюдаемых у бактерий, с позиции понятия "Quorum Sensing" (QS), или "ощущение кворума". Это понятие было предложено для интеграции молекулярных механизмов, контролирующих плотность популяции и зависящих в своей функции от QS-системы [4]. Регуляция экспрессии определенных генов в зависимости от плотности клеточной популяции бактерий на основе принципа аутоиндукции получила широкое развитие в различных областях медицинской микробиологии. Характерным признаком всех регуляторных систем, функционирующих по принципу QS-системы, является наличие двух регуляторных белков: одного сенсорного, ответственного за связывание своего аутоиндуктора, и второго – белка регуляторного ответа. Сигнальные молекулы реагируют с рецепторным доменом сенсорного белка, что приводит к изменению его конформации, посредством чего передающий модуль сенсорного белка проводит сигнал к другому компоненту QS-системы – белку-регулятору ответа. Передача сигнала осуществляется через фосфорилирование белка-регулятора с использованием остатков аминокислот гистидина и аспарагина. Определяющим в основе функции всех регуляторных QS-систем является возрастание концентрации секретируемого аутоиндуктора в зависимости от увеличения плотности клеточной культуры.   

Влияние хилака форте на индигенную микрофлору ЖКТ
   
Известно, что бифидобактерии и лактобациллы составляют основную часть облигатной (индигенной) микрофлоры человека. Это анаэробные бактерии, морфологически представляющие собой крупные грамположительные неспорообразующие палочки. В ЖКТ эти микроорганизмы аналогично многочисленным представителям индигенной микробиоты распределяются как горизонтально – от просвета кишечной стенки до различных слоев слизистой оболочки, так и вертикально – от ротовой полости до дистальных отделов толстой кишки. Большая часть указанных бактерий располагается в толстой кишке, присутствуя в кишечнике на протяжении всей жизни. У женщин лактобациллы и бифидобактерии колонизируют нижние отделы генитального тракта, определяя в совокупности с иммунными факторами защиты организма хозяина устойчивость к патогенным и условно-патогенным (оппортунистическим) микроорганизмам. Следует отметить, что у женщин репродуктивного возраста бифидобактерии сравнительно редко выделяют из влагалища (в 10–15% случаев) и основной микробиоценоз составляют ассоциации молочнокислых бактерий с сапрофитными стрептококками и каталазопродуцирующими коринебактериями и стафилококками [12]. В состав индигенной микрофлоры ЖКТ входят также бактероиды, эубактерии, кишечные палочки, энтерококки, клостридии, сапрофитные стрептококки и стафилококки и многие другие виды факультативной (транзиторной) нормальной микрофлоры [12].
   По основному пути метаболизма входящие в состав нормальной микрофлоры кишечника микроорганизмы подразделяются на сахаролитические (Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus и др.) и протеолитические (Escherichia, Bacteroides, Clostridium и др.). Хилак форте представляет собой концентрат продуктов метаболизма сахаролитических (L.acidophilus, L. helveticus и Enterococcus faecalis) и протеолитических (Escherichia coli) представителей индигенной микрофлоры. В состав препарата входят также биосинтетическая молочная кислота, фосфорная и лимонная кислоты, сорбат калия, сбалансированный состав буферных солей (кислый фосфорнокислый натрий и калий), лактоза и ряд аминокислот. Хилак форте – это капли для приема внутрь во флаконах по 30 и 100 мл. Одна капля препарата соответствует по активности действия биосинтетическим веществам 1010 бактерий. Поддержанию низких значений рН способствует не только молочная кислота, но и буферные соли, поддерживающие рН среды в необходимых значениях [2].
   Следует отметить, что во внутреннюю среду организма поступают потоки как "первичных" питательных веществ, образующихся в результате полостного и мембранного пищеварения, осуществляемого собственными пищеварительными ферментами, так и "вторичных" питательных и биологически активных веществ, которые появляются непосредственно в ЖКТ под воздействием его кишечной микрофлоры (симбионтное пищеварение). В норме под влиянием индигенной микрофлоры кишечника человека в процессе ферментации углеводов и различных нутриентов образуется целый ряд низкомолекулярных метаболитов – короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), выполняющих в организме ряд важных функций, включая стимуляцию функций нормальной симбионтной микрофлоры. К КЖК с их изомерами относят уксусную (С2), пропионовую (С3), изомасляную (изоС4), масляную (С4), изовалериановую (изоС5), валериановую (С5), изокапроновую (изоС6) и капроновую (С6) кислоты.
   Важно подчеркнуть, что синтез таких мощных нейромедиаторов, как b-аланин, 5-аминовалериановая и g-аминомасляная кислоты, ассоциируется с функцией анаэробной нормальной микрофлоры кишечника [2]. При развитии патологических состояний, ассоциированных с дефицитом основных представителей нормофлоры (Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium, Escherichia, Enterococcus), происходит либо полная элиминация этих соединений, либо снижение их функционального уровня. Более того, нарастание при дисбактериозах кишечника условно-патогенных микроорганизмов обычно сопровождается возрастанием токсических биологически активных веществ, нарушающих метаболические, иммунные и другие адаптационные возможности организма, с возможными негативными последствиями (табл. 1).
   О состоянии нормальной микрофлоры (микробиоты) кишечника обычно судят по микробной карте содержимого толстой кишки. При дисфункции ЖКТ важной является также информация о патологии процессов ферментации и всасывания в ободочной кишке. Как правило, из содержимого ободочной кишки всасываются натрий, хлорид и вода, а в просвет секретируются калий и бикарбонат. Характеристике и локализации процессов транспорта ионов в эпителии ободочной кишки и оценке возможных показателей всасывания посвящено много исследований. Следует отметить, что основными анионами в ободочной кишке являются КЖК, которые образуются в ней под действием анаэробной микрофлоры, в основном из углеводных остатков, в количествах, вероятно, превышающих содержание всех других ее электролитов. Непереваренные остатки оболочек растительных клеток, обычно называемые пищевыми волокнами, служат основным углеводным субстратом, доступным микрофлоре ободочной кишки. Анионы, находящиеся в содержимом ободочной и толстой кишки человека, как правило, представлены уксусной, пропионовой и масляной КЖК, которые легко проникают через эпителиальный пласт в слизистую оболочку ободочной кишки. Суммарная концентрация их варьирует от 60 до 150 мМ при соотношении ацетат:пропионат:бутират, равном 60:25:15. Взятые вместе, они превышают суммарную концентрацию всех других анионов в фекальной жидкости: хлорида (16 мМ), бикарбоната (40 мМ), фосфата (2 мМ), сульфата (2 мМ). Образующиеся ежедневно в ободочной кишке КЖК (в количестве 300 мМ) преимущественно всасываются, и выделение их с фекалиями невелико. В отличие от электролитов (натрий, калий, хлорид и бикарбонат) указанные КЖК представляют собой биологически активные субстраты энергетического обмена колоноцитов ободочной кишки.
   На изолированных колоноцитах ободочной кишки морских свинок показана утилизации трех кислот в последовательности: масляная > пропионовая > уксусная. В опытах на изолированных колоноцитах крыс обнаружено, что КЖК в смесях активированы в той же последовательности, что и в рубце жвачных животных, а именно: бутират > ацетат > пропионат. Основными продуктами метаболизма КЖК в эпителии ободочной кишки являются ацетоуксусная и b-оксимасляная кислоты, СО2 и вода.
   В изолированных колоноцитах человека обнаружен активный обмен масляной кислоты с образованием как СО2, так и ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот (кетоновых тел). Большую значимость в качестве источника энергии в дистальном отделе толстой кишки имеет бутират.
   При анализе связи между бактериальной ферментацией в толстой кишке и системными заболеваниями было показано, что энзиматическое расщепление растворимых волокон и крахмала ведет к усиленному образованию КЖК: ацетата, пропионата, бутирата при соотношении 60:20:20 соответственно. Ферментация углеводов снижает рН в просвете толстой кишки, что способствует переходу аммиака (NH3) в NH4, который всасывается менее активно и используется бактериями для синтеза собственных белков, что таким образом снижает возможность интоксикации организма аммиаком.
   В кишечнике КЖК действуют в качестве слабительного. Бутират, являясь энергетическим продуктом эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки, способен улучшать и стабилизировать функцию слизистой оболочки. Изменение уровня бутирата рассматривается как расстройство энергетической функции толстой кишки. Пропионат участвует в процессах глюконеогенеза и подавлении синтеза холестерина гепатоцитами, что ведет к гипохолестеринемии. В системном кровотоке из КЖК появляется только ацетат. Он ингибирует мобилизацию жирных кислот из жировой ткани и тем самым улучшает толерантность к углеводам, снижая концентрацию свободных жирных кислот и кетоновых тел в сыворотке. Это особенно важно при сахарном диабете. Возможность ферментации в просвете толстой кишки учитывают при назначении диеты при сахарном диабете, а также у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Знание сущности указанных физиологических механизмов и их нарушений при заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза имеет огромное значение в клинике [3, 7, 9].
   По данным многолетних клинических наблюдений за лечебным и профилактическим эффектом пробиотических препаратов, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, показано, что они практически не обладают побочным действием даже при длительном назначении больным с явлениями дисфункции ЖКТ. Оптимальный позитивный эффект пробиотического препарата клиницист будет иметь при условии микроэкологической адекватности его назначения с учетом основного заболевания и клинического проявления дисбактериоза – его фазы, развития, стадии или степени тяжести (табл. 2).
   В зависимости от выраженности нарушений просветной микрофлоры толстой кишки выделяют три степени дисбактериоза кишечника: I степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий, эшерихий на 1–2 порядка, возможно повышение на 1–2 порядка содержания эшерихий; II степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий на 2 порядка и более, повышение содержания гемолитических эшерихий или других условно-патогенных бактерий до концентрации 105–107 КОЕ/г или обнаружение ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов в концентрации 104–105 КОЕ/г; III степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий на 2 порядка и более, обильный рост ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов – 106–107 КОЕ/г и более [13].
   Назначение метаболитного пробиотика при заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза независимо от степени приводит к снижению рН среды, что создает неблагоприятные условия для развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, включая гнилостную и бродильную флору, купирования диарейного синдрома, способствуя восстановлению популяций естественных микроорганизмов, обеспечивая состояние нормобиоценоза.
   Сотрудниками Санкт-Петербургского НИИ особо чистых препаратов детально изучены биологические функции экзометаболитов E. coli M-17, что явилось основой для создания синтетической композиции препаратов-аутостимуляторов, обозначенных как "Актофлор" и "Актофлор-С" [8, 14]. Вначале исследований экзометаболиты по характеру их действия на штамм-продуцент авторы подразделили на аутостимуляторы роста (их активность убывала в ряду: сукцинат > глутамат > метионин > ацетат > лизин), аутоингибиторы роста (аланин, аспартат, гистидин, формиат, цистеин) и соединения, не проявлявшие индивидуальной активности, но изменявшие активность других веществ. Выраженное влияние на рост кишечной палочки оказывали лактат, формиат, сукцинат, ацетат, аланин и валин. Действие ацетата зависело от его концентрации, стадии роста и плотности культуры. В лаг-фазе ацетата в культуральной среде содержалось мало и его дополнительное внесение стимулировало рост бактерий. Если ацетат вносили на более поздних этапах, когда его концентрация превышала 15 мМ, наблюдалось замедление роста и более быстрое наступление стационарной фазы. Это позволило предположить, что ацетат является значимым фактором, влияющим на смену фаз развития культуры. Далее, при исследовании роли экзометаболитов в регуляции роста бактерий в динамике развития периодической культуры Е. coli М-17, было обнаружено, что концентрации экзометаболитов изменялись сразу после засева культуры в свежую среду и зависели от степени ее разбавления (при малых разбавлениях метаболиты выделялись в среду, а при больших, напротив, поглощались). Основным экзометаболитом также являлся ацетат. Рост культуры не начинался, пока его концентрация не достигала порогового значения. На стадии замедления роста происходило интенсивное выделение ацетата и остальных экзометаболитов. Процесс носил взрывной характер цепной химической реакции. Инициировать его могли высокие локальные концентрации метаболитов вокруг наиболее чувствительных к изменению условий роста бактерий. При высокой концентрации клеток сигнал мог передаваться от одной бактерии к другой, в противном случае цепь реакции быстро обрывалась и массового выделения метаболитов не происходило. На стационарной фазе сукцинат, валин и лактат потреблялись бактериями, причем концентрация лактата падала практически до нуля. Концентрации ацетата и цитрата при этом характеризовались практически постоянным значением. Выделение ингибиторов роста формиата и аланина продолжалось до окончания культивирования и являлось сигналом для остановки роста. Выявленные особенности динамики метаболитов свидетельствовали о наличие у сигнальных КЖК индивидуальных регуляторных функций [4].
   Под действием ацетата согласно концепции социального поведения микроорганизмов ("Quorum Sensing", или "чувство кворума") у бактерий индуцируется синтез белка LuxS, что свидетельствует о тесной взаимосвязи соответствующей сенсорной системы (LuxI/LuxR) и концентрации метаболитов во внеклеточной среде. Поскольку собственный регулятор этой системы у Е. coli, по-видимому, не синтезируется, можно предположить, что за "чувство кворума" у кишечных палочек отвечает комплексная система, роль внеклеточного регулятора в которой выполняют "обычные" продукты обмена, а внутриклеточные функции – те же белки, что и у других бактерий. Вполне возможно, что метаболиты актофлора и хилака форте являются неким запасным регулятором и при его дефиците при дисбактериозе кишечника выполняют его функции. По-видимому, метаболиты пробиотических штаммов в отличие от специфических регуляторов LuxI/LuxR-системы могут играть заметную роль в поддержании симбиотических отношений между микрофлорой и макроорганизмом, поскольку способны осуществлять регуляторные функции и на том, и на другом уровнях. КЖК обеспечивают часть энергетических потребностей эпителия толстой кишки человека, в то время как дикарбоновые кислоты и аминокислоты (в частности, янтарная и глутаминовая) выступают в роли регуляторов ряда процессов в организме хозяина [2].
   Подытоживая этот раздел, следует отметить, что ацетат, сукцинат и лактат могут выполнять регуляторную функцию. Эти соединения синтезируются самими бактериями, и их функцию следует рассматривать с позиции "Quorum Sensing". Роль ацетата как стимулятора роста обычно связывают с подавлением развития продуцирующего их штамма. Аналогичным продуктом, однако, является и углекислый газ, также стимулирующий рост Е. соli в низких концентрациях и подавляющий его при более высоком парциальном давлении. С точки зрения ауторегуляции, таким образом, ацетат и углекислый газ выполняют сходные функции. Как и следовало ожидать, композиционные ингредиенты препарата "Актофлор-С" в опытах in vitro обладали высокой стимулирующей активностью в отношении ряда микроорганизмов нормальной микрофлоры. В условиях же in vivo на модели антибиотикового дисбактериоза у белых мышей препарат способствовал нормализации нарушенной нормальной микрофлоры кишечника. По-видимому, назначение пробиотических препаратов, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, вырабатываемых симбионтной микрофлорой кишечника, обеспечивает питание клеток кишечного эпителия, стимулируя их регенерацию и компенсируя недостаточное поступление бактериальных метаболитов при дисбиотическом состоянии. С нашей точки зрения, механизм действия хилака форте аналогичен таковому препарата-аутоиндуктора "Актофлор-С" (см. рисунок).   

Клинический эффект препарата "Хилак форте"
   
Опубликованы работы, посвященные использованию препарата "Хилак форте" в практической медицине как у нас в стране, так и зарубежом [3, 5, 10, 13, 15, 19]. Так, Г.П.Кудряшова и соавт. (2001 г.) применили хилак форте для коррекции нарушенной нормофлоры кишечника у 20 больных в возрасте от 23 до 60 лет с дисбактериозом I–III степени. Оказалось, что препарат обладал высокой эффективностью в качестве монопрепарата при дисбиотических расстройствах II степени, тогда как при дисбактериозе III степени необходимо его сочетание с пробиотиками. Применяя хилак форте при патологии пищеварительного тракта у 86 детей с атопическим дерматитом, С.К.Фавстова и соавт. (2001 г.) показали, что после 3 нед лечения хорошие результаты получены у 86,5% пациентов, что согласуется с данными F.Hrusovska и соавт. [19]. По наблюдениям указанных авторов, хилак форте оказывал благоприятное влияние на динамику клинических симптомов как заболеваний пищеварительного тракта, так и кожных проявлений аллергии. В.А.Петухов наблюдал тенденцию к нормализации нарушенной функции печени с явлениями дисбактериоза при липидном дистресс-синдроме Савельева при назначении хилака форте [16]. H.Florkiewicz и соавт. рекомендуют хилак форте для профилактики дисбактериоза кишечника при пероральном назначении антибиотиков [18]. Имеется интересная информация Z.Rudkowski и соавт. о снижении длительности срока бактерионосительства сальмонелл у больных детей при назначении хилака форте [20].
   Специалистами НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского проведена клинико-лабораторная оценка эффективности хилака форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ) и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника. Продемонстрирован позитивный эффект препарата "Хилак форте" на клиническое состояние и процессы репарации в слизистой оболочке толстой кишки у наблюдаемых больных [15]. Группу обследованных составили 60 взрослых больных мужчин и женщин в возрасте от 20 до 50 лет с ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ: гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в периоде ремиссии с явлениями дисбактериоза кишечника. Из них 30 наблюдавшихся пациентов (опытная группа) в комплексной терапии получали хилак форте, который больным ОКИ назначали по 40–60 капель 3 раза в день в течение 7–10 дней, а больным хроническими заболеваниями ЖКТ в тех же дозах в течение 2–3 нед и более. У 20 пациентов (группа сравнения) применяли пробиотики (бифидумбактерин, лактобактерин) в разные сроки с учетом характера заболевания, а 10 пациентов находились на базисной патогенетической терапии (контрольная группа). Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми формами заболеваний, а также лица, у которых применялись антибактериальные препараты. Результаты сравнительного изучения эффекта хилака форте представлены в табл. 3.
   Авторы представили данные о гистологическом, гистохимическом и морфометрическом изучении 26 биоптатов слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки, полученных от 20 больных с хроническим неязвенным колитом. У 6 пациентов биоптаты исследовали в динамике – до и после лечения хилаком форте, а у 6 – в качестве контрольных при адаптационной норме. Группу сравнения составили 3 биоптата, полученных от аналогичного числа больных также с хроническим неязвенным колитом. До лечения препаратом "Хилак форте" у всех наблюдавшихся больных с хроническим неязвенным колитом в слизистой оболочке выявлялся хронический катаральный колит с умеренной активностью патологического процесса и минимальной атрофией кишечных желез. При этом 25% учитываемых морфометрических показателей отличались от таковых при адаптационной норме. Так, у обследуемых пациентов значимо снижались толщина слизистой оболочки и глубина кишечных желез. Атрофические процессы в слизистой оболочке сопровождались снижением высоты поверхностных и железистых эпителиоцитов и ее инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами, свидетельствующие о повреждении эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки у этих пациентов возрастала плотность клеточного инфильтрата за счет увеличения в нем числа лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов, а также эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, являющихся индикаторами активности воспалительного процесса в ней. Следует отметить, что увеличение плотности клеточного инфильтрата в строме слизистой оболочки сопровождалось полной дегрануляцией в последней лаброцитов, что подтверждает активность патологического процесса в ней. При оценке эффекта хилака форте на слизистую оболочку толстой кишки у больных хроническим неязвенным колитом была установлена тенденция к нормализации морфологической картины, заключающаяся в ликвидации атрофических процессов за счет повышения митотической активности эпителия кишечных желез и снижения степени инфильтрации поверхностного и железистого эпителия нейтрофильными гранулоцитами, свидетельствующими о восстановлении его специфической функции. В строме также уменьшалось число эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, отражающих снижение степени активности патологического процесса в ней [15]. Анализируя результаты исследования, проведенного под руководством Н.М.Грачевой, можно констатировать, что хилак форте эффективен при лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника, включая пациентов с хроническим неязвенным колитом. Позитивные изменения на фоне лечения хилаком форте аргументированы на основании положительной динамики сроков исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализации стула по сравнению с пациентами, получавшими бифидумбактерин и лактобактерин. Применение хилака форте в комплексной терапии указанных заболеваний ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника способствовало более выраженному по сравнению с указанными пробиотиками снижению дисбиотических изменений микрофлоры кишечника, стимулировало рост индигенной микрофлоры кишечника, оказывало санирующий эффект на условно-патогенные бактерии. Благоприятное действие препарата подтверждено данными морфометрических показателей состояния слизистой оболочки толстой кишки, свидетельствующих в пользу ускорения процесса обновления эпителиального пласта и снижения степени выраженности воспаления. Морфометрические исследования показали, что назначение хилака форте в комплексную терапию больным приводило к устранению атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновению дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлению его функциональной способности, а также снижению степени активности патологического процесса в ней, в то время как у всех наблюдавшихся больных до лечения обнаруживали воспалительные явления с умеренной активностью патологического процесса. По данным бактериологического анализа и ГЖХА фекалий на наличие КЖК, препарат оказывал корригирующее влияние на микрофлору кишечника при ее дисбиотических нарушениях, что подтверждалось микробной картой нормофлоры фекалий и показателями нормализации уровней и соотношений спектра КЖК относительно группы сравнения.
   Л.Н.Мазанкова и соавт. провели оценку клинико-лабораторной эффективности препарата "Хилак форте" у детей c ротавирусным гастроэнтеритом в острый период болезни и его влияния на метаболитный статус фекалий, контролируемый методом ГЖХА [17]. Под наблюдением находились 24 ребенка обоего пола с легким и среднетяжелым течением острых кишечных инфекций, включенных в основную группу, и 20 детей, составивших группу сравнения. Все дети, вошедшие в исследование, были сопоставимы для статистической обработки полученных результатов по возрасту (1–3 года), патогенезу развития диарейного синдрома (осмотический тип диареи) и топике поражения ЖКТ. Из исследования были исключены больные с тяжелыми формами заболевания, а также пациенты, в терапии которых использовали антибиотики. Все дети были госпитализированы в стационар не позднее вторых суток болезни; амбулаторно до момента госпитализации получали симптоматическую терапию: жаропонижающие, спазмолитики, противорвотные средства. С первых суток пребывания в стационаре всем детям проводили базисную терапию, включающую в себя соответствующую диету, регидратационную терапию в зависимости от наличия и степени тяжести эксикоза (оральная регидратация или внутривенная инфузионная терапия), симптоматическую терапию по показаниям. Хилак форте назначали детям основной группы по 20–30 капель 3 раза в день. Продолжительность терапии препаратом составила 7 дней. В группе сравнения дети получали бифидумбактерин по 5 доз 3 раза в день.
   В острый период болезни у 100% детей отмечены изменения в количественном и качественном составе кишечной микрофлоры, соответствующие I–II степени дисбактериоза, которые проявлялись в основном пониженным уровнем лакто- и бифидобактерий, снижением общего количества эшерихий, сопровождающиеся ростом E. coli с измененными ферментативными свойствами. На этом фоне отмечался рост популяций условно-патогенной микрофлоры, чаще всего в ассоциациях (стафилококки, протей, клебсиеллы, Candida). Параллельно проводили оценку функциональной активности кишечной микрофлоры по совокупности показателей уровней и спектров КЖК. У всех детей, включенных в исследование, выявлен как исходно низкий общий уровень метаболитов (суммарная концентрация КЖК) и угнетение анаэробных популяций (анаэробный индекс), особенно в группе детей со среднетяжелым течением ОКИ, так и изменения в спектрах отдельных КЖК (С2, СЗ, С4 и их изоформ) с нарушением их соотношений, отражающих нарушения в структуре анаэробной популяции. На фоне 7-дневного курса терапии хилаком форте, несмотря на отсутствие существенных изменений в микробной карте фекалий, отмечали улучшение в метаболитном статусе, и в первую очередь отмечена тенденция к нормализации общего уровня КЖК и их соотношений, указывающая на улучшение функционального состояния анаэробной популяции. ГЖХА фекалий по уровням и спектрам КЖК дал возможность оценить не только структурные, но и функциональные изменения микрофлоры в процессе терапии хилаком форте. На основании изменения спектра КЖК авторы сделали заключение об эффективности назначения хилака форте при ротавирусной диарее у детей [17].

Таблица 1. Отрицательные проявления дисбиозной условно-патогенной микрофлоры [2]

Негативная активность условно-патогенной микрофлоры

Механизм реализации

Стимуляция образования медиаторов воспаления протеолитическими ферментами оппортунистических микроорганизмов

Увеличение проницаемости клеточных мембран, гипоксия тканей, повреждение, нарушение микроциркуляции и свертываемости крови, ведущие к снижению барьерной функции слизистых оболочек

Источник инфекции

Гнойно-септические процессы различной локализации

Генетический обмен геномными "островами" патогенности и маркерами лекарственной устойчивости

Формирование патогенных клонов путем конъюгации, трансдукции и трансформации

Сенсибилизирующая

Аллергические проявления (аллегодерматозы, нейродермиты и др.)

Мутагенная и канцерогенная

Возникновение и развитие опухолей

Таблица 2. Фазы и стадии дисбактериоза кишечника [2]

Фаза

Стадии

Латентная (субклиническая)

Компенсированная

Клиническая

Субкомпенсированная

Клиническая

Декомпенсированная

Механизм действия метаболитного пробиотика.

 

 

 

Таблица 3.Сроки исчезновения клинических проявлений у больных, получавших различные виды терапии [15]

Клинические симптомы

Сравниваемые лекарственные препараты

Число больных

Сроки исчезновения симптомов, дни

Исчезновение симптомов интоксикации

Хилак форте

30

2,3±0,08

 

Бифидобактерин, лактобактерин

20

2,5 ± 0,15

 

Базисные средства

10

2,6±0,3

Прекращение болей, урчания в животе и других жалоб

Хилак форте

30

2,7±0,08

 

Бифидобактерин, лактобактерин

20

2,9±0,3

 

Базисные средства

10

3,2±0,4

Нормализация стула

Хилак форте

30

2,8±0,14

 

Бифидобактерин, лактобактерин

20

3,2±0,3

 

Базисные средства

10

3,6±0,5

Таблица 4. Результаты изучения абсолютного содержания С2–С6 кислот (мг/г) и относительного содержания С2–С4 в фекалиях у больных гемобластозами на фоне цитостатической, комплексной цитостатической и антибактериальной терапии и коррекционной терапии хилаком форте

Группа

С2–С6

С2

С3

С4

Норма

10,51±2,50

0,634±0,004

0,189±0,001

0,176±0,004

Общая группа (до лечения), n=105

6,85±2,52

0,564±0,012*

0,234±0,011*

0,202±0,012*

ПХТ (до лечения), n=25

7,11±2,52

0,571±0,005*

0,229±0,007*

0,186±0,005

ПХТ (после лечения), n=25

7,48±2,50

0,532±0,005**

0,237±0,005**

0,231±0,004**

ПХТ+АБТ (до лечения), n=26

6,24±2,52

0,562±0,002*

0,226±0,007*

0,212±0,005*

ПХТ+АБТ+хилак форте (до лечения), n=27

6,26±2,52

0,557±0,007*

0,240±0,004*

0,203±0,005*

ПХТ+АБТ+хилак форте (после леч.), n=27

8,23±2,50

0,610±0,007**

0,221±0,005**

0,169±0,007**

Примечание. ПХТ – полихимиотерапия, АБТ – атибиотикотерапия.* – М±m для p<0,05 – достоверность данных при сравнении с нормой.** – М±m для p<0,05 – достоверность данных при сравнении с данными до лечения.

   В Санкт-Петербурге Ю.В.Лобзин и соавт. рекомендуют назначать хилак форте всем пациентам инфекционной клиники на всех этапах лечения: в ходе обследования (до выяснения характера нарушений флоры) – с целью стабилизации клинических проявлений, в дальнейшем – на фоне приема классических пробиотиков, а также при проведении коррекции, поддерживающих курсов, при необходимости антибактериальной химиотерапии [3]. При наличии у больных выраженной диареи хилак форте в течение 3–5 дней назначали по 40 капель на прием (в соответствии с инструкцией). При субкомпенсированном и компенсированном течении заболевания – по 20 капель 3 раза в день, в начале приема пищи, в 20–30 мл кипяченой воды. Разовая доза варьировала в зависимости от индивидуальных особенностей от 15 до 25 капель на прием, при значительном повышении секреции желудочного сока – от 5 до 10 капель (иногда с разведением в объеме до 50–100 мл). Из наблюдавшихся в клинике инфекционных болезней 114 больных принимали хилак форте регулярно, т.е. на фоне основных лечебных и поддерживающих курсов, 107 – эпизодически, с акцентом на прием в период бифидотерапии и при необходимости лечения антибиотиками. Побочные реакции отмечены у 2 пациенток средних лет: в одном случае – пятнисто-папулезная аллергическая сыпь, в другом – боли в эпигастрии и тошнота. Остальные больные хорошо переносили прием препарата и отмечали позитивные изменения самочувствия, уменьшение метеоризма, улучшение консистенции стула [3]. Препарат был эффективен при дисбактериозах кишечника различного генеза, воспалительных процессах желчевыводящих путей, во время и после лечения антибиотиками, синдроме недостаточности пищеварения, гастроэнтеритах, колитах, гипо- и анацидных состояниях, аллергодерматозах, при долечивании пациентов в реконвалесцентный период после ОКИ различной этиологии [3].
   Как отмечено, дисбактериоз кишечника сопровождается не только изменениями в микрофлоре, но и развитием аллергического компонента в организме, нарушением витаминного баланса, иммунного статуса, появлением воспалительных изменений в различных органах и системах. Поэтому проведение лечебных мероприятий у таких больных требует комплексного подхода с учетом развивающихся нарушений. Содержащиеся в препарате КЖК способствуют нормализации кишечного микробиоценоза, что в свою очередь обеспечивает регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают водно-электролитный баланс в просвете кишки.
   И.К.Максимовым проведено обследование 105 пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови, которые разделены на 3 группы [5, 13]. В группе 1 больные (n=25) получали только цитостатическую терапию. Больные групп 2 (n=26) и 3 (n=27) получали комбинированную цитостатиками и антибактериальными препаратами терапию. Наравне с комбинированной цитостатическими и антибактериальными препаратами терапией больные группы 3 (n=27) дополнительно получали препарат "Хилак форте" в дозе 60 капель 3 раза в сутки. Критериями оценки воздействия проводимой терапии на микрофлору кишечника явилось исследование КЖК в фекалиях методом ГЖХА. Результаты показали, что на фоне цитостатического и комбинированного лечения происходит усугубление дисбаланса между анаэробно/аэробными популяциями, проявляющееся изменением спектра КЖК. В табл. 4 представлены суммированные нами данные, опубликованные в работе И.К.Максимова [5, 13].
   Таким образом, использование препарата "Хилак форте" приводит к улучшению состояния микрофлоры или предотвращению усугубления ее нарушений, вызванных терапией основного заболевания, что выражается стабилизацией или нормализацией профиля КЖК в фекалиях.
   В заключение следует отметить, что разработка новых лечебных препаратов-пробиотиков, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, вырабатываемых симбионтной нормальной микрофлорой человека, способных оптимизировать собственную кишечную микрофлору, весьма перспективна. Правомерно мнение клиницистов о том, что пробиотики метаболитного типа представляют типичную заместительную терапию, которая физиологична и практически сводит к минимуму возможность побочных эффектов от лечения. Метаболитные пробиотики осуществляют регулирующее влияние на симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры, корригируя нарушенный микробиоценоз кишечника, помогая защитным силам организма больного справиться с заболеванием. Такие препараты лишены побочного действия химиотерапевтических средств. Они обеспечивают поддержание рН среды в границах физиологической нормы, способствуя подавлению роста и развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; улучшают физиологические функции кишечника (регулируют моторику и нормализуют при этом стул и газообразование) и восстанавливают нарушенную нормальную микрофлоры.
   Представленные данные позволяют полагать, что функциональная активность микробиоценоза во многом определяется системой метаболической регуляции. В отличие от классического "чувства кворума" метаболическая регуляция пробиотиками метаболитного типа осуществляет последовательную и плавную регуляцию роста и развития популяции важных для организма микроорганизмов, определяет межвидовые контакты бактерий и, по-видимому, не нуждается в наличии специализированного регулятора. Приведенные результаты являются научной основой для применения метаболитов бактерий при лечебной коррекции микробиоценоза человека и указывают на то, что функциональная целостность макроорганизма (как симбиотической системы) определяется наличием интегративных регуляторных и трофических связей между организмом хозяина и его нормальной микрофлорой.   

Литература
1. Отраслевой Стандарт "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника" (ОСТ 91500.11.0004–2003, Приказ Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003).
2. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003.
3. Лобзин Ю.В., Макарова В.Г., Корвякова Е.Р., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение). СПб., 2003.
4. Гинцбург А.Л., Ильина Т.С., Романова Ю.М. "Quorum sensing" или социальное поведение бактерий. Журн. микробиол. 2003; 5: 86–93.
5. Максимов И.К. Изменение микрофлоры кишечника и способы ее коррекции у больных опухолевыми заболеваниями системы крови при проведении полихимиотерапии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2004.
6. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. Тверь: Триада, 2004.
7. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Аладышева Ж.И., Мацулевич Т.В. Пробиотики и механизмы их лечебного действия. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2004; 3: 83–7.
8. Вахитов Т.Я., Момот Е.Н., Шалаева О.Н.и др. Состав и биологическая активность экзометаболитов Escherichia coli M-17. Журн. микробиол. 2003; 6: 20–5.
9. Грачева Н.М., Бондаренко В.М. Пробиотические препараты в терапии и профилактике дисбактериоза кишечника. Инфекц. бол. 2004; 2: 53–8.
10. Collins MD, Gibson GR. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999; 69 (5): 1052–7.
11. Tannock GW (ed). Probiotics. A Critical Review. Horizon Sci. Press, Norfolk, England. 1999.
12. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов. Фарматека. 2003; 7: 56–63.
13. Максимов И.К.Нарушение микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции. Фарматека. 2004; 13: 79–84.
14. Вахитов Т.Я., Момот Е.Н., Толпаров Ю.Н. Динамика и функции экзометаболитов в процессе роста периодической культуры Escherichia coli M-17. Журн. микробиол. 2005; 1: 16–21.
15. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Consilium medicum. Гастроэнтерология (Приложение). 2004; 6 (1): 18–21.
16. Петухов В.А. Нарушение функции печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пребиотиком хилак форте. Рус. мед. журнал. 2002; 10 (4): 158–63.
17. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О., Кондракова О.А., и др. Клинико-лабораторная эффективность пробиотика метаболического типа Хилак-форте при острых кишечных инфекциях у детей. Consilium medicum. Педиатрия (Приложение № 2). 2004; с. 34–8.
18. Florkiewicz H, Szurska G. Role of the Hylak forte preparation in the prevention of dysbacteriosis following intraoral antibiotic treatment. Pol Tyg Lek 1963; 18: 1066–8.
19. Hrusovska F, Blanarikova Z, Ondrisova M, Michalickova J. Hylak forte drops in the treatment of atopic eczema in children. Cesk Pediatr 1993; 48 (2): 94–6.
20. Rudkowski Z, Bromirska J. Reduction of the duration of Salmonella excretion in infants with Hylak forte. Padiatr Padol 1991; 26 (2): 111–4.



В начало
/media/consilium/05_06/437.shtml :: Sunday, 23-Oct-2005 19:41:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster