Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 6/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Этиологические аспекты терапии хронических панкреатитов


О.Н.Минушкин, Л.В.Масловский

Кафедра гастроэнтерологии УНЦ МЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Хронический панкреатит (ХП) – это группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, характеризующихся:
   • фазовопрогрессирующими сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части;
   • атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью;
   • изменениями в протоковой системе поджелудочной железы (ПЖ) с образованием кист и конкрементов;
   • различной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций ПЖ.
   При построении программы лечебных мероприятий при ХП необходимо учитывать ряд факторов: этиологию, фазу заболевания (обострение и степень его выраженности, ремиссия), клинико-морфологический вариант, стадию заболевания/степень функциональной состоятельности ПЖ, наличие осложнений.
   Обобщение последних данных по этиологии и патогенезу ХП нашло свое отражение в классификации TIGAR-O.
   Классификация ХП TIGAR-O
   Токсико-метаболический

   – алкогольный
   – никотиновый
   – гиперкальциемический
   – гиперлипидемический
   – при хронической почечной недостаточности
   – медикаментозный
   – токсический (органические составляющие)
   Идиопатический
   – раннее начало
   – позднее начало
   – тропический (тропический кальцифицирующий и фиброкалькулезный тропический диабет)
   – другие
   Генетический
   – аутосомно-доминантный
   – аутосомно-рециссивный
   Аутоиммунный
   – изолированный
   – синдромный (ассоциированный с синромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника, первичным билиарным циррозом печени)
   Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит
   – постнекротический (тяжелый острый панкреатит)
   – рецидивирующий острый панкреатит
   – сосудистые заболевания (ишемический)
   – радиационное повреждение
   Обструктивный
   – pancreas divizum
   – дисфункция сфинктера Одди (противоречиво)
   – обструкция протока (например, опухолью)
   – периампулярный дивертикул двенадцатиперстной кишки
   – посттравматическое повреждение панкреатического протока
   Данная классификация ориентирует на понимание причин, вызывающих ХП и, следовательно, на реализацию соответствующей диагностической и лечебной тактики. В этом ее основное достоинство и привлекательность для практики. Нельзя не отметить, что в ней отсутствуют такие формы, как билиарнозависимый и инфекционный панкреатит, представленные в отечественной систематизации ХП (В.Т.Ивашкин и соавт., 1990).   

Алгоритмы лечения хронических панкреатитов
   
Возвращаясь к определению роли этиологических факторов в программе лечебных мероприятий, надо сказать, что понимание этиологии определяет стратегию терапии, в то время как для принятия тактических решений оно имеет меньшее значение. Первичная помощь определяется общими принципами лечения обострения, тем не менее и в исходной терапии могут быть определенные особенности, вызванные этиологическим фактором.
   А. Общие принципы:
   
• купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации, которая переводит процесс из локально-органного в мультиорганно-распространенный;
   • купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита с целью предотвращения развития "хирургических" осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе;
   • стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ и постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам;
   • лечение осложнений острого периода – несостоятельности внешне- и внутрисекреторной функций ПЖ;
   • лечение хирургических осложнений и предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе;
   • реабилитация больных ХП;
   • перспективы лечения ХП.
   Общие принципы лечения ХП предполагают только один (традиционный) вариант патогенеза, когда в основе обострения лежит "острое повреждение" паренхимы ПЖ и феномен "уклонения ферментов".
   Б. Патогенетические особенности и лечение отдельных форм ХП
   Алгоритмы лечения

   I. В основе обострения ХП лежит острое повреждение с повышением давления в крупных протоках ПЖ.
   а) Билиарнозависимый панкреатит
   • Первые 3 дня – голод (по показаниям – парентеральное питание)
   • Октреотид 100 мкг 3 раза в день подкожно 5 дней и более (доза может быть большей в зависимости от исходных тестов воспаления)
   • При недостаточности эффекта добавляют блокаторы желудочной секреции парентерально (лосек 40 мг внутривенно струйно 2 раза в сутки, при отсутствии – фамотидин 40–80 мг каждые 8 ч)
   • При сохраняющихся болях – парентерально 2 мл 50% метамизола с 2 мл 2% раствора папаверина или 5 мл баралгина
   • При купировании болей и тенденции к обратному развитию процесса с 4-го дня – дробное питание
   – полиферментные препараты
   – переход на блокаторы желудочной секреции
    внутрь
   • При сохраняющихся болях и тенденции к нарастанию морфологических признаков воспаления – малоинвазивные хирургические вмешательства:
   – постановка стента
   – дренирование холедоха
   – папиллосфинктеротомия
   – эндоскопическая вирсунготомия
   – дренирование желчного пузыря.
   б) Билиарнозависимый панкреатит, но протекающий с гастро- и дуоденостазом
   • То же лечение (см. пункт "а"), но с проведением:
   – непрерывной аспирации желудочного содержимого с помощью тонкого зонда
   – использование лингвального препарата "Мотилиум" (по 3 таблетки 3–5 раз в день – допустимая доза при неэффективности меньшей)
   в) Билиарнозависимый панкреатит, протекающий с резким уклонением ферментов в кровь, развитием системного воспаления и мультиорганной дисфункции, появлением выпота в левой плевральной полости, малой сальниковой сумке, брюшной полости (левый латеральный канал)
   • Октреотид 100 мкг 3 раза подкожно
   • Антиферментные препараты (ингибиторы протеаз) внутривенно капельно, при наличии выпота – пункция и откачивание содержимого и введение ингибиторов протеаз в плевральную полость; при наличии выпота в малую сальниковую сумку – дренирование ее и также введение ингибиторов протеаз
   • При необходимости – кардиотоники, дыхательные аналептики
   • При недостаточной эффективности – применение сорбентных методов детоксикации (гемо-, лимфо- и плазмосорбции)
   г) Алкогольный панкреатит (тяжелый вариант)
   • Октреотид 100 мкг 3 раза подкожно в сутки (5 дней и более, доза препарата и продолжительность терапии зависят от активности процесса, времени стабилизации процесса и темпов обратного развития).
   • Раствор даларгина подкожно 2 мг 2 раза в сутки или внутривенно на 100 мл физиологического раствора от 5 до 10 дней
   • Блокаторы секреции (ингибиторы протонной помпы – ИПП) в полной дозе (при наличии лосек парентерально 40–80 мг в сутки – до 5 сут с переходом на прием препарата внутрь сразу по окончании внутривенного введения)
   • Внутривенно полиглюкин 400 мл/сут, гемодез 300 мл/сут
   • 5–10% раствор глюкозы 500 мл с адекватным количеством инсулина
   • Анальгетики при наличии болей, если в течение 3–4 ч купирования болей нет, то нейролептики (дроперидол 2,5–5,0 мг + фентанил 0,05–0,1 мг внутривенно) или внутривенно капельно лидокаин 400 мг/сут (4 мл 10% раствора в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия)
   • Полиферментные препараты
   д) Алкогольный панкреатит (легкого и среднетяжелого течения, отечная стадия)
   • Даларгин подкожно 2 мл 2 раза в сутки (первое введение может быть сделано внутривенно на 100 мл физиологического раствора) – 5–10 дней
   • Блокаторы секреции (ИПП) в полной дозе (начиная с внутривенного введения лосека 40–80 мг/сут), затем переход на прием внутрь в полной суточной дозе
   • Полиглюкин до 400 мл, раствор глюкозы 5–10% – до 500 мл с адекватным количеством инсулина
   • Полиферментные препараты
   • Анальгетики (при сохранении болей) – редко более 3–4 дней
   е) Лекарственный панкреатит (тяжелые формы бывают редко, имеются в виду те из них, которые протекают по типу "протокового", наиболее рельефной формой которого является "аспириновый" панкреатит)
   • Отмена лекарственного препарата, предполагаемого в качестве причинного
   • Переливание жидкостей с целью максимально быстрого выведения препарата и дезинтоксикации одновременно либо:
   – блокаторы секреции (ИПП) парентерально до 3–5 дней
   – октреотид 100 мкг каждые 8 ч подкожно
   • Полиферментные препараты
   II. В основе обострения ХП лежит нарастание процессов дистрофии с угнетением внешнесекреторной функции ПЖ и эндокринной дисфункции.
   а) Алкогольный панкреатит
   • Отказ от алкоголя
   • Даларгин 2 мкг 2 раза в сутки, первые сутки внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора, затем подкожно
   • Полиферментные препараты в достаточной дозе, которые несут и восполняющую функцию и обеспечение функционального покоя ПЖ
   • Переливание жидкостей (первые 3–5 сут)
   • Анальгетики только в случаях сохраняющихся достаточно интенсивных болей
   • Блокада желудочной секреции и октреотид у этой группы больных переносится, как правило, плохо
   б) Лекарственный панкреатит (в основе развития которого лежит использование натрийуретиков. Патогенез его мало чем отличается от алкогольного – сгущение секрета и отложение белковых преципитатов в мелких протоках)
   • Отмена натрийуретиков и пересмотр всей терапии у больных с задержкой жидкости с возможным возобновлением ее (при необходимости), но с тщательным контролем за дозами препарата и диуретическим эффектом
   • Переливание жидкостей (с целью устранения эксикоза, в достаточном количестве)
   • Даларгин (парентерально, выбор способа введения в зависимости от клинической ситуации). Продолжительность – 5–10 сут
   • Полиферментные препараты
   • Анальгетики только в случаях сохраняющихся достаточно интенсивных болей
   в) Вирусные панкреатиты
   • У больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом (есть материал по HBV-НСV-инфекции)
   • Вирусные заболевания иной природы (чаще герпетическая инфекция: герпес 1 и 2-го типов, герпангина, ветряная оспа, корь, паротит, предшествующие обострению ОРВИ)
   • При достаточно продолжительном анамнезе рецидивирования вирусных инфекций и репликации вируса в ткани ПЖ начинают фиксироваться:
   – рецидивирующие боли в верхней части живота, иногда только слева или только справа;
   – развитие и прогрессирование внешнесекреторной панкреатической недостаточности;
   – экзокринные расстройства (чаще связанные с гиперинсулинизмом).
   Основой диагностики может служить предлагаемая триада признаков (см. выше). При УЗИ – выраженный фиброз ПЖ и наличие вирусных маркеров.
   I вариант лечения:
   • базисной терапией является введение интерферонов в стандартной дозе (для купирования обострения панкреатита достаточно месячного лечения);
   • вторым компонентом являются полиферментные препараты, так как болезни, как правило, диагностируются на стадии внешнесекреторной несостоятельности);
   • третьим компонентом лечения являются спазмолитики, восстанавливающие пассаж секрета за счет нормализации градиента давления (в месте впадения протоков ПЖ).
   II вариант лечения:
   • полиферментные препараты;
   • спазмолитики (папаверин, дюспаталин), устраняющие спастический компонент и восстанавливающие градиент давления;
   • ацикловир 10 мг/кг в течение 5–10 сут с возможным повторением для закрепления эффекта.
   Гиперкальциемический вариант наблюдается помимо алкогольного и тропического при гиперпаратиреозе. Это достаточно редкая причина хронического панкреатита. Есть данные, что паратиреоидэктомия может привести к положительной динамике в течении ХП [1].
   Гиперлипидемический вариант наблюдается редко и представлен в основном эпизодами острого или рецидивирующего острого панкреатита, редко ХП. Снижение уровня триглицеридов менее 1000 мг/dL эффективно предотвращает рецидивы панкреатита. Поддерживающая терапия включает диетические ограничения и гиполипидемическую терапию (рыбий жир, фибраты) [2]. При обострении панкреатита внутривенное назначение гепарина и инсулина приводит к быстрому снижению уровня триглицеридов и разрешению болевого синдрома [3]. Собственный опыт лечения подобных больных свидетельствует о высокой эффективности каскадного плазмафереза. Использование этой методики приводит к быстрому снижению уровня триглицеридов в крови и купированию симптомов заболевания.
   Идиопатический панкреатит. Примерно в 30% случаев этиология панкреатита остается невыясненной. В этой ситуации термин "идиопатический" является общепринятым. Проведенные в последние годы исследования дают основания предполагать, что в 30–75% случаев причиной панкреатита является билиарный сладж [4, 5]. Более того, было показано, что билиарная сфинктеротомия, как и лечение препаратами урсодезоксихолевой кислоты больных с рецидивирующим идиопатическим панкреатитом были эффективны в 92,5% случаев в течение длительного периода времени [6]. В этой связи предлагается не использовать термин "рецидивирующий идиопатический панкреатит", если не была проведена микроскопия желчи для выявления микрокристаллов в ней [5].
   Генетический (наследственный) вариант панкреатита в настоящее время является доказанным и связан с мутацией трипсиногена, который играет основную роль в его патогенезе [7].
   Аутоиммунный панкреатит был недавно описан. Эта форма характеризуется невыраженными болевыми приступами, нерегулярным сужением панкреатического протока, диффузным увеличением поджелудочной железы, гипергаммаглобулинемией, при гистологическом исследовании выявляется лимфоплазмоцитарная инфильтрация органа [8]. Наиболее эффективным способом терапии является кортикостероидная.
   Предложенными вариантами не ограничивается весь спектр лечения ХП, остались "голодные", "старческие", "тропические", травматические и другие, более редкие, как нам кажется, но они становятся более понятны патогенетически, и есть надежда, что будут выработаны и адекватные методические подходы.
   В предложенных алгоритмах практически не представлено хирургическое лечение. Оно должно проводиться больным для предупреждения прогрессирования ХП (там, где фармакологическая коррекция не приносит успеха) – у больных с желчнокаменной болезнью, калькулезным холециститом с приступами "желчной колики"; у больных с патологией большого дуоденального сосочка; у больных с обострением ХП при симптомокомплексе "острого живота", при сопутствующем остром холецистите, при панкреонекрозе; у больных с осложнениями ХП (псевдокисты, свищи ПЖ, стеноз общего желчного протока, "панкреатический" асцит и плеврит, гнойные осложнения).   

Новые лекарственные препараты в лечении хронического панкреатита
   
Как видно из приведенных выше данных, в рекомендованных алгоритмах лечения обострений панкреатита широко использованы возможности отечественного аналога соматостатина (октреотида), который оказывает прямое угнетающее действие на экзокринную секрецию ПЖ через специфические мембранные рецепторы. Кроме того, известны несколько непрямых механизмов снижения секреции панкреатических ферментов – через угнетение высвобождения ацетилхолина, холецистокинина, нейротензина, гастрина, соляной кислоты, секретина и ослабление их эффектов [9]. Препарат также обладает противовоспалительным действием, которое связано со стабилизацией клеточных мембран, блокадой цитокиногенеза и продукции простагландинов, антиоксидантной активностью [10, 11]. Указанные свойства октреотида позволяют использовать его при остром и обострении ХП с целью уменьшения феномена уклонения ферментов в кровоток и для борьбы с болевым синдромом, путем снижения внутрипротоковой гипертензии. Однако результаты клинических исследований по изучению эффективности октреотида при панкреатитах противоречивы. Так, результаты метаанализа клинических исследований эффективности октреотида при остром панкреатите показали, что применение препарата снижает смертность, но не влияет на количество осложнений и потребность в хирургическом лечении [12]. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования по эффективности октреотида у 302 больных с умеренно выраженным и тяжелым острым панкреатитом показали, что применение октреотида не сопровождалось снижением смертности и количества осложнений, потребности в хирургическом лечении и продолжительности госпитализации по сравнению с плацебо [13]. С другой стороны, имеются рекомендации к применению октреотида для лечения болей, резистентных к ферментным препаратам [14]. Показано, что применение препарата в ранние сроки оказывает несомненный клинический эффект, уменьшает количество осложнений и смертность, а также продолжительность стационарного лечения у больных с острым и обострением ХП [15–18]. Неоднозначность имеющихся результатов по использованию октреотида при панкреатитах явилась основанием для проведения исследования эффективности данного препарата у 30 пациентов с острым и обострением ХП (17 мужчин и 13 женщин), средний возраст 47,6±6,9 года. Этиологические факторы распределились следующим образом: алкогольный – 22, билиарнозависимый – 6, идиопатический – 2.
   Октреотид назначали в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 5 сут в составе комплексной терапии (дезинтоксикационная терапия, ферментные препараты, анальгетики и спазмолитики,). Из них у 5 больных лечение октреотидом было продолжено на срок 14–21 день, а доза препарата увеличена в связи с отрицательной УЗИ-динамикой или рецидивом болевого синдрома.
   Болевой синдром (интенсивные боли, нередко опоясывающие, купирующиеся анальгетиками, спазмолитиками и ферментными препаратами) наблюдался у 25 (83,3%) из 30 человек. Болевой синдром был полностью купирован к 5-му дню лечения у 13 (52%) больных, из них у 3 пациентов сильные боли были купированы уже в первый день лечения, у остальных пациентов болевой синдром был купирован в среднем на 2–3-й день лечения. Уменьшение болевого синдрома в первые 5 дней терапии отмечено у 9 (36%) больных.
   Сильные боли или незначительная положительная динамика болевого синдрома к 5-му дню лечения отмечались у 3 (12%) пациентов, что потребовало продолжения приема препарата в течение 2–3 нед и привело к исчезновению болей у 2 пациентов, однако у 1 пациента с осложненным течением ХП не было отмечено положительной динамики болевого синдрома. Таким образом, выраженная положительная динамика в первые 5 дней лечения отмечалась у 22 (88%) пациентов. У всех больных были стойко купированы: тошнота-рвота, изжога – на 2–3-й день, тяжесть в животе в среднем на 4–7-й день. Умеренный и слабо выраженный метеоризм сохранялся к концу 5-го дня терапии у 6 из 11 пациентов. При ультразвуковом исследовании положительную динамику к 5-му дню терапии наблюдали у 13 (43,3%) больных, отсутствие динамики – у 12 (40%). Отрицательную динамику наблюдали у 5 больных (переход острого отечного панкреатита в панкреонекроз на фоне лечения – 2, образование нового очага деструкции – 1, формирование псевдокисты – 1, увеличение размера головки – 1), что потребовало увеличения дозы препарата и продолжительности сроков лечения. В одном случае, несмотря на увеличение дозы препарата, развился панкреатогенный перитонит (что потребовало проведения лапаротомии), в 4 случаях продолжение терапии октреотидом привело к остановке процессов деструкции ПЖ к 14–21-му дню лечения.
   Среди побочных эффектов отмечены появление отрыжки воздухом и урчания в животе после инъекций у 2, головокружение и сонливость – у 1, кратковременное головокружение после инъекций – у 4. Учащенный стул (до 3–4 раз в сутки) появился у 2 пациентов, после завершения терапии нормализовался.
   У 8 больных при УЗИ-контроле обнаружена взвесь в желчном пузыре (исходно – у 1) и увеличение его в объеме по сравнению с исходными показателями. У 2 больных на фоне длительного приема октреотида на 19–21-й день сформировались конкременты желчного пузыря. Следует отметить, что нарушение желчеотделения является осложнением ХП, что усугубляет этот побочный эффект препарата.
   У 2 пациентов с ХП и циррозом печени, осложненным кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода, октреотид был применен для остановки и предотвращения рецидивов кровотечения. У 2 пациентов октреотид был назначен после выполнения ЭРХПГ. Во всех случаях удалось избежать осложнений указанных состояний.
   Таким образом, октреотид в дозе 100 мкг 3 раза в сутки эффективно влияет на болевой синдром, препятствует прогрессированию заболевания в деструктивные формы. Сохранение болей и/или отрицательная динамика УЗИ к 5-му дню лечения должны ориентировать врача на увеличение дозы препарата и сроков лечения. Пациентам с факторами риска желчнокаменной болезни, получающим октреотид, необходимо проводить УЗИ-контроль в период лечения, проводить превентивную литолитическую терапию.
   Высокая клиническая эффективность октреотида, универсальность его действия позволяют рекомендовать данный препарат к использованию в максимально ранние сроки при выраженном обострении ХП вне зависимости от этиологии заболевания.   

Литература
1. Smith MD, Pawlak M, Pantanowitz DP. Hyperparathyroidism and chronic pancreatitis. S Afr Surg 1999 Feb; 37 (1): 12–4.
2. Yadav D, Pitchmoni CS. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2003 Jan; 36 (1): 54–62.
3. Henzen C, Rock M, Schnieper C. Heparin and insulin in the treatment of acute hypertriglycerdemia-induced pancreatitis. Schweiz Med Wochenschr 1999 Sep 4; 129 (35): 1242–8.
4. Marrota PG, Gregor JC, Taves DT. Can J Gastroenterol 1996, 10: 385–8.
5. Chebli JM, Ferrari JAP, Silva MR et al. Biliary microcrystals in idiopathic acute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology. Arq Gastoenterol 2000 Apr-Jun; 37 (2): 93–101.
6. Testoni PA, Caporuscio S, Bagnolo F, Lella F. Idiopathic recurrent pancreatitis: long-term results after ERCP, endoscopic sphincterotomy, or ursodeoxycholic acid treatment. Am J Gastroenterol.
7. Whitcomb DC, Somogyi l. Lessons from hereditary pancreatitis. Croat Med J 2001 Aug; 42 (4): 484–7.
8. Hong SP, Park SW, Chung JP et al. Autoimmune pancreatitis with effective steroid therapy. Yonsei Med J 2003 Jun 30; 44 (3): 534–8.
9. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. 2003; 223 с.
10. Ревтович М.Ю. Вариант неспецифической антицитокиновой терапии деструктивных форм острого панкреатита. Белорус. мед. журн. 2003; 3.
11. Леонович С.И. и др. Влияние октреотида на перекисное окисление липидов у больных острым панкреатитом. Рецепт. 2003; 3.
12. Andriulli A, Leandro G, Clemente R et al. Meta-analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1998 Mar; 12 (3): 237–45.
13. Uhl W, Buchler MW, Malfertheiner P et al. A randomised, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis. Gut 1999 Jul; 45 (1): 97–104.
14. Toskes P.P. Update on diagnosis and management of chronic pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 1999; 1 (2): 145–53.
15. Paran H, Mayo A, Paran D et al. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis. Dig Dis Sci 2000; 45 (11): 2247–51.
16. Li-Ling J, Irving M. Somatostatin and octreotide in the prevention of postoperative pancreatic complications and the treatment of enterocutaneous pancreatic fistulas: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Surg 2001; 88 (2): 190–9.
17. Nicou GC et al. The Significance of the dosage adjustment of octreotide in the treatment of acute pancreatitis of moderate severity. Hepatogastroenterol 2001; 48 (42): 1754–7.
18. Karakoyunlar O et al. High dose octreotide in the management of acute pancreatitis. Hepatogastroenterol 1999; 46 (27): 1968–72.



В начало
/media/consilium/05_06/444.shtml :: Sunday, 23-Oct-2005 19:41:51 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster