Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 6/2005 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции


Е.В.Волчкова, Л.Н.Кокорева

Инфекционная клиническая больница №1, Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это потенциально обратимое нарушение функции мозга, обусловленное метаболическими расстройствами и возникающее вследствие острой или хронической печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Синдром ПЭ объединяет комплекс неврологических и психоэмоциональных расстройств, проявляющихся патологическими нервно-мышечными и нейрофизиологическими нарушениями, изменением сознания, поведения, снижением интеллекта, нарушением речи.
   ПЭ является основным признаком острой печеночной недостаточности (ОПН) и наиболее частым осложнением острых и хронических диффузных заболеваний печени с неблагоприятным прогнозом ввиду возможного фатального исхода. ПЭ, ассоциированная с ОПН при вирусных поражениях печени, особенно при вирусных гепатитах В и D, характеризуется высокой летальностью, достигающей без трансплантации печени 80–100%. ПЭ закономерно осложняет развитие цирроза печени независимо от этиологии, причем у большинства больных (50–70%) имеет место латентная ПЭ без выраженных нейропсихических нарушений.
   В ряде случаев проявления ПЭ необратимы. Вследствие органических изменений ЦНС заболевание прогрессирует с развитием деменции, церебральной дегенерации и экстрапирамидных двигательных расстройств. Прогрессирующие церебральные нарушения чаще наблюдаются при тяжелых хронических заболеваниях печени, особенно у пациентов с искусственно созданным портокавальным анастомозом или трансъюгулярным внутрипеченочным шунтированием.
   Многие патогенетические аспекты ПЭ до конца не ясны. Согласно наиболее распространенной гипотезе возникновение острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) обусловлено отеком и функциональными нарушениями астроглии в результате действия эндогенных нейротоксинов и аминокислотного дисбаланса, возникающих вследствие печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Отек и функциональные нарушения астроглии повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, способствуют изменению активности ионных каналов, вызывают нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргическими соединениями.
   Повреждение ЦНС осуществляется через осмотические нарушения астроцитов и расстройства астроцитарно-нейрональных и астроцитарно-эндотелиальных взаимосвязей. Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах способствует развитию гипергидратации клеток, т.е. отеку головного мозга, являющемуся главным звеном патогенеза ПЭ. К гипергидратации астроцитов приводит действие и многих других факторов: гипонатриемия, бензодиазепины, ГАМК-подобные молекулы, диуретики, некоторые цитокины (TNF-a). Действие триггерных факторов развития ПЭ (желудочно-кишечное кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс и др.) также реализуется через отек астроцитов, и именно степень гидратации астроцитов обусловливает тяжесть течения и необратимость церебральных нарушений.
   Развитие ПЭ обусловлено многими нейротоксическими метаболитами, среди которых основным является аммиак. Наибольшее количество аммиака образуется в толстой кишке при гидролизе интестинальной флорой белка и мочевины и в скелетной мускулатуре при физической нагрузке, а также в почках, тонкой кишке, печени.
   Детоксикация аммиака осуществляется посредством синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл) и образования глутамина как в печени, так и вне ее – в мышцах и головном мозге (в астроцитах). Гипераммониемия при заболеваниях печени обусловлена снижением синтеза в ней мочевины и глутамина, а также портосистемным шунтированием крови.
   Нейротоксическое действие аммиака, проникающего через гематоэнцефаличекий барьер в неионизированной форме (1–3% общего количества аммиака в крови), проявляется в снижении синтеза АТФ, стимуляции транспорта ароматических аминокислот в головной мозг, усилении синтеза ложных нейротрансмиттеров и серотонина.
   В патогенезе ПЭ кроме аммиака участвуют и другие эндогенные нейротоксины: меркаптаны, являющиеся причиной печеночного запаха ("foetor hepaticus"), коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы. Эти вещества образуются из соответствующих субстратов в результате бактериального гидролиза в толстой кишке и имеют сходные механизмы действия, обусловленные торможением Na+/K+-АТФазы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты тормозят синтез мочевины в печени, способствуя гипераммониемии.
   При заболеваниях печени функциональные нарушения астроглии обусловлены аминокислотным дисбалансом, который характеризуется увеличением содержания в крови ароматических аминокислот – фенилаланина, триптофана и тирозина – и снижением уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью.
   Данное соотношение аминокислот отражает коэффициент Фишера. Соотношение валин+лейцин+изолейцин/фенилаланин+тирозин+триптофан у здорового человека составляет 3–3,5, тогда как при ПЭ коэффициент Фишера снижается до 1,5–1,0 и ниже.
   Поступление в головной мозг большого количества ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных нейротрансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), который преобразуется в дофамин и норадреналин. Снижение синтеза данных физиологичных веществ приводит к неадекватной нейротрансмиссии. Увеличение в ЦНС ложных нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина, октопамина, тирамина – способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию ПЭ. Существует предположение, что ложные нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только ЦНС, но и микрофлорой кишечника, попадая при печеночной недостаточности или портосистемных анастомозах в ЦНС и вызывая ПЭ.
   В патогенезе ПЭ существенное значение имеет увеличение уровня серотонина, g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и рецепторов к ним в головном мозге. Теория усиленной ГАМКергической передачи основана на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, обусловленном снижением печеночного клиренса ГАМК, образующейся в кишечнике. Избыточное поступление ГАМК в головной мозг в условиях отека астроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ.
   Четкая связь между концентрациями каждого метаболита, участвующего в патогенезе ПЭ, и степенью тяжести энцефалопатии не установлена, поэтому развитие ПЭ следует рассматривать как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и их рецепторов.
   Вариабельность клинической симптоматики ПЭ отражает количество и тип образующихся токсических метаболитов и трансмиттеров. ОПЭ при развитии ОПН часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга. Более характерные для хронической ПЭ сонливость и заторможенность сопутствуют повреждению астроглии.
   Классификация ПЭ основана на особенностях течения и характера нервно-психических нарушений. Принято выделять острую, латентную, клинически выраженную (хроническую, рецидивирующую) ПЭ. К особым формам ПЭ относятся гепатоцеребральная дегенерация и спастический парапарез.   

Диагностика
   Клиническую картину ПЭ
составляют изменения психики и двигательных нарушений. Степень выраженности нейропсихических расстройств варьирует от латентной и легкой (0–I стадия) до комы (IV стадия) – наиболее тяжелой стадии ПЭ, проявляющейся потерей сознания и отсутствием реакции на все раздражители. Стадии ПЭ динамичны, т.е. возможны как прогрессия и сохранение большинства симптомов, появившихся на более ранних стадиях ПЭ, так и редукция церебральных расстройств.
   При латентной ПЭ клинические симптомы отсутствуют, но при дополнительных исследованиях обнаруживается ряд нервно-психических нарушений (ухудшение умственных способностей и утрата тонких моторных навыков, выявляемых только при помощи психометрических тестов).
   Клинические симптомы ПЭ включают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные расстройства.
   Основным критерием ПЭ является нарушение сознания с расстройством сна. В I стадии ПЭ нарушается ритм сна с появлением сонливости днем и бессонницы ночью, во II стадии сонливость нарастает и переходит в летаргию, в III стадии к этим симптомам присоединяется дезориентация во времени и пространстве, нарастает спутанность сознания. Стадия IV (собственно кома) характеризуется отсутствием сознания и реакции на все раздражители. К ранним признакам расстройства сознания у пациентов с ПЭ относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, апатия, заторможенность, краткость ответов. Дальнейшее прогрессирование ПЭ приводит к тому, что больной реагирует только на интенсивные стимулы.
   Изменения личности проявляются ребячливостью, раздражительностью, потерей интереса к семье, повышенной коммуникабельность с облегченными социальными контактами. Изменения личности могут обнаруживаться у больных даже в состоянии ремиссии, что предполагает вовлечение в патологический процесс лобных долей головного мозга.
   Расстройства интеллекта при развитии ПЭ варьируют по степени тяжести от легкого нарушения, выявляемого только при психометрических тестах, до выраженных изменений, сопровождающихся спутанностью сознания и проявляющихся в виде конструктивной апраксии. Признаки конструктивной апраксии оцениваются по почерку, тесту линий или построения сложной фигуры. Речь у больных с ПЭ замедленная и невнятная, а голос – монотонный. В глубоком сопоре выявляется дисфазия, сочетающаяся с персеверациями.
   Диапазон нервно-мышечных расстройств у пациентов с клинически выраженной ПЭ варьирует от нарушений тонкой моторики и изменений почерка до появления "хлопающего" тремора, или астериксиса. Астериксис связан с нарушением поступления афферентных импульсов от суставов и других частей опорно-двигательного аппарата в ретикулярную формацию ствола головного мозга, что приводит к неспособности больного удерживать позу. "Хлопающий" тремор больные демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем. При этом обнаруживаются быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястно-фаланговых и лучезапястных суставах, часто сопровождаемые латеральными движениями пальцев. В некоторых случаях гиперкинез захватывает всю руку, шею, челюсть, высунутый язык, плотно сомкнутые веки; появляется атаксия при ходьбе. Тремор обычно двусторонний, не синхронный, но может быть более выраженным на одной стороне. Астериксис чаще возникает в прекоматозную стадию ПЭ, а во время комы исчезает.
   Двигательные нарушения у больных циррозом печени при ПЭ представлены экстрапирамидными симптомами, наиболее распространенными из них являются дрожание, мышечная ригидность, брадикинезия. Повышение сухожильных рефлексов, патологические знаки, мозжечковая атаксия и дизартрия наблюдаются реже и прогрессируют медленнее. ПЭ у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием может иметь эпизодический характер со спонтанным разрешением или интермиттирующий, длящийся в течение многих месяцев и даже лет.
   ОПЭ у больных острыми вирусными гепатитами при развитии ОПН имеет характерные особенности, отличающие ее от ОПЭ при хронических заболеваниях печени. При острых вирусных гепатитах ОПЭ развивается внезапно и может предшествовать желтухе. Клинические проявления ОПЭ характеризуются возбуждением, изменениями личности, наличием бреда, беспокойства и отличаются от неврологических симптомов у больных хроническими заболеваниями печени. Среди неспецифических начальных симптомов ОПЭ следует обратить внимание на появление головной боли, головокружения, ночных кошмарных сновидений. Кроме того, может отмечаться асоциальное поведение больного или нарушение характерологических особенностей. Развитие делириозного маниакального состояния и судорожного синдрома свидетельствует о стимуляции ретикулярной системы. Развитие делирия характеризуется беспокойством, периоды спутанного сознания часто сочетаются с неадекватным поведением больного. Издаваемые больным пронзительные крики могут быть спонтанными или спровоцированными незначительными стимулами. Поведение таких больных чаще буйное, "хлопающий" тремор может носить временный характер и остаться незамеченным. Основные психоневрологические нарушения, сопровождающие развитие ОПЭ у больных вирусными гепатитами с ОПН, приведены в табл. 1.
   По срокам развития ПЭ выделяют сверхострую, острую и подострую формы печеночной недостаточности, что не только отражает различные клинические варианты течения болезни, но и позволяет прогнозировать ее течение.
   Сверхострое повреждение печени имеет место в том случае, если ПЭ развивается в пределах 7 дней от начала желтухи. Выживаемость при данном варианте течения болезни составляет 36%. Повреждение печени обозначается как острое, если ПЭ развивается в пределах 8–28 дней от начала желтухи. Выживаемость больных в этом случае соcтавляет 7%. О подострой печеночной недостаточности говорят тогда, когда симптомы ПЭ развиваются в сроки от 5 до 26 нед после появления желтухи. Частота развития отека мозга у данной категории пациентов невелика, однако выживаемость составляет всего 14%.
   Исходом ПЭ у больных острой (фульминантной) печеночной недостаточностью является эндогенная (истинная) печеночная кома. Экзогенная (портокавальная, шунтовая, ложная) кома чаще развивается в терминальной стадии хронических заболеваний печени. Кома смешанного генеза возникает при выраженных некрозах в печени на фоне коллатерального кровообращения.
   Помимо психоневрологических симптомов для комы характерны клинические проявления печеночно-клеточной недостаточности (прогрессирующая желтуха, печеночный запах, геморрагический синдром). При массивных некрозах в печени могут возникать сильные боли в правом подреберье, сокращение размеров печени (симптом "пустого" подреберья) с изменениями ее консистенции (мягкий, дряблый край), развитие инфекционных осложнений, сепсиса. Основными причинами летального исхода являются отек мозга и вклинение ствола головного мозга, сепсис и полиорганная недостаточность.
   В табл. 2 представлены характерные особенности течения ОПН у больных вирусными гепатитами в зависимости от сроков ее возникновения. При раннем развитии ОПН признаки ОПЭ появляются очень быстро и иногда не представляется возможным четко дифференцировать I и II стадии ОПЭ, наблюдая лишь симптомы-предвестники ОПЭ. У таких пациентов отмечается раннее сокращение размеров печени, но симптом "пустого" подреберья не успевает развиться до наступления летального исхода.
   Прогноз ПЭ зависит от выраженности печеночно-клеточной недостаточности и менее благоприятен при ОПН, чем при портосистемном венозном шунтировании. У больных циррозом печени прогноз значительно ухудшается при нарастании признаков печеночно-клеточной недостаточности и декомпенсации и улучшается при устранении факторов, провоцирующих развитие ПЭ.
   Критериями неблагоприятного жизненного прогноза у больных с фульминантной печеночной недостаточностью непарацетамоловой этиологии являются: протромбиновое время >100 c, pH<7,3 или сочетание признаков:
   – возраст менее 10 и более 40 лет, серонегативный гепатит ни А ни В ни С ни Е, галотановый и лекарственный;
   – длительность желтухи до развития энцефалопатии более 7 дней;
   – протромбиновое время >50 с;
   – уровень билирубина >300 мкмоль/л.
   К критериям неблагоприятного жизненного прогноза у больных вирусным гепатитом В, осложненным фульминантной печеночной недостаточностью, относятся:
   – фактор V свертывания крови (у больных до 30 лет менее 20% от нормы, старше 30 лет – менее 30% от нормы);
   – энцефалопатия III стадии и выше.
   Выживаемость больных в III–IV стадии ПЭ без трансплантации печени составляет 20%, а при ПЭ I–II стадии – 65%. У больных с ПЭ на фоне ОПН в дальнейшем, как правило, цирроз не развивается, но сохраняются остаточные поражения ствола и коры головного мозга.
   Клиническая диагностика ПЭ дополняется результатами биохимических, энцефалографических исследований, психометрических тестов, оценки визуально индуцированных потенциалов и инструментальными исследованиями.
   К биохимическим проявлениям печеночно-клеточной недостаточности относят снижение концентрации альбуминов, активности холинэстеразы, факторов свертывания крови, повышение активности сывороточных аминотрансфераз, аммиака. Следует отметить, что четкая корреляция концентрации аммиака в крови и степени ПЭ отсутствует, хотя гипераммониемия регистрируется у большинства больных циррозом печени.
   При анализе спинномозговой жидкости отмечено небольшое увеличение белка без изменения давления ликвора, его прозрачности и количества клеток. В некоторых случаях ПЭ наблюдается увеличение уровня глутаминовой кислоты и глутамина.
   Психометрическое тестирование применяется для выявления латентной ПЭ и объективизации психических нарушений при I и II стадии заболевания. С этой целью используют две группы тестов:
   – тест связи чисел и тест число-символ, направленные на определение быстроты познавательной деятельности;
   – тест линии и тест обведения пунктирных фигур, позволяющие определить быстроту и точность тонкой моторики.
   Электроэнцефалография (ЭЭГ) недостаточно специфична для диагностики ПЭ и недостаточно чувствительна для выявления субклинической ПЭ. Чувствительность ЭЭГ в выявлении латентной ПЭ не превышает 30%. Изменения на ЭЭГ при ПЭ характеризуются замедлением основного ритма, появлением медленных волн и регистрацией высокоамплитудных медленных волн, которые становятся доминирующими. В зависимости от стадии ПЭ регистрируются замедление активности a-ритма и появление d- и q-активности. Изменения выявляются в лобной и теменной областях с распространением к затылочной области и свидетельствуют об угнетении деятельности корковых нейронов, а также о вовлечении подкорковых и стволовых структур головного мозга. Поражение мозговых отделов носит симметричный характер и обусловлено действием токсических факторов. У больных с острыми вирусными поражениями печени при ОПЭ I стадии изменения на ЭЭГ не выявляются. ОПЭ II стадии (прекома II) характеризуется появлением q-волн, ОПЭ III стадии (кома I) – наличием медленных q- и d-волн, а при ОПЭ IV (кома II) угасают все виды волн.
   Метод визуально индуцированных потенциалов, регистрируемых после определенного светового раздражения зрительной области коры головного мозга, позволяет оценить характер течения ПЭ.
   Дополнительные инструментальные исследования включают компьютерную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, особенно чувствительную при латентной ПЭ. Компьютерная томография позволяет оценить выраженность отека головного мозга и атрофические изменения коры у больных циррозом печени, в том числе у пациентов с субклинической портосистемной ПЭ.   

Таблица 1. Динамика развития острой печеночной недостаточности у больных вирусными гепатитами

Стадии ОПЭ

Психоневрологические признаки

I (прекома I)

Эмоциональная неустойчивость (эйфория, сменяющаяся апатией), адинамия, обмороки, заторможенность, замедление мышления (замедленные ответы на простые вопросы), головокружение, нарушение ритма сна, провалы памяти, зевота, затруднение речи, ухудшение ориентации

II (прекома II)

Спутанное сознание, тремор, дезориентация во времени, пространстве и собственной личности, психомоторное возбуждение, иногда с бредом, сонливость, астериксис

III (кома I) начальная, неглубокая

Сознание отсутствует, сохранение реакции на сильные раздражения (боль), глотательного, роговичного рефлексов, расширение зрачков, симптом "плавающих" глазных яблок, ригидность конечностей, непроизвольные мочеиспускание и дефекация, патологические рефлексы, судороги

IV (кома II) глубокая

Полная потеря сознания и реакции на все раздражители, арефлексия, паралич сфинктеров

Таблица 2. Варианты течения острой печеночной недостаточности у больных вирусными гепатитами

Признаки развития процесса

Ранняя ОПН

Поздняя (14–20-й день болезни) ОПН

Начало болезни

Острое, с коротким преджелтушным периодом (2–5 дней)

Постепенное, с более продолжительным преджелтушным периодом (14 дней)

Течение болезни

Бурное (молниеносная форма)

Более постепенное

Симптомы интоксикации

Выражены с первых дней желтушного периода, как и симптомы ОПЭ

Незначительны или умеренные, нарастают постепенно по мере прогрессирования болезни

Желтуха

Умеренная

Умеренная или яркая; ее нарастание в течение5–7 дней предшествует развитию ОПЭ

Размеры печени

Раннее сокращение размеров печени; отсутствие симптома "пустотого" правого подреберья

Начало сокращения размеров печени за 5–7 дней до развития ОПЭ; наличие симптома "пустого" правого подреберья

Геморрагический синдром

Резкая выраженность и раннее развитие, нередко предшествующее ОПЭ

Постепенное нарастание
Четкое выделение стадий ОПЭ I и ОПЭ II, их

Психоневрологический статус

Стадия ОПЭ I непродолжительна (симптомы-предвестники) либо не выявляется; внезапное развитие ОПЭ II; психомоторное возбуждение резко выражено, наличие делирия с последующим развитием сопора и комы

медленное развитие; психомоторное возбуждение редко; постепенное развитие коматозной стадии

Лечение
   
Лечение больных ПЭ включает мероприятия, направленные на элиминацию триггерных и отягощающих факторов ПЭ, снижение образования и абсорбции аммиака и других токсических метаболитов, улучшение их детоксикации, а также на использование препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов.
   С целью санации кишечника эффективно применение высоких очистительных клизм. В качестве растворов используют натриево-ацетатный буфер (pH 4,5) или лактулозу (300 мл на 700 мл воды).
   Диетотерапия играет большую роль в предупреждении прогрессирования ПЭ и должна быть направлена на ограничение поступления белка с пищей и увеличение потребления пищевых волокон.
   При латентной ПЭ белок рекомендовано ограничить до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), на I–II стадии ПЭ – до 30 г/сут (0,4 г/кг). На III–IV стадиях ПЭ оптимальным считается перевод больных на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. В рационе пациентов с ПЭ белок должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Растительные белки богаты орнитином и аргинином и содержат меньше метионина и ароматических аминокислот. Длительное и резкое ограничение белка способствует распаду эндогенных протеинов и повышению концентрации азотсодержащих соединений в крови, поэтому после улучшения состояния больного поступление пищевого белка следует увеличивать в среднем на 10 г в три дня. После исчезновения явлений ПЭ количество белка увеличивают до 80–100 г/сут (1–1,5 г/кг).
   Среди средств рациональной фармакокоррекции, применяемых для лечения больных с ПЭ, можно выделить следующие группы препаратов:
   – способствующие уменьшению образования аммиака в кишечнике (лактулоза – дюфалак, лактитол, антибиотики);
   – связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат);
   – усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орнитин-аспартат, орнитин-кетоглутарат, гепасол А);
   – препараты с различным механизмом действия (флумазенил, аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).
   Для подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры назначают антибиотики широкого спектра действия. Неомицин (6–8 г/сут) и паромоцицин (3–4 г/сут) применяют редко вследствие их ото- и нефротоксичности. В последние годы предпочтение отдается препаратам с минимальным побочным действием – фторсодержащим хинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин), назначаемым в течение 5 сут, а также рифаксимину в суточной дозе 1200 мг с длительностью курса 1–2 нед. Показано назначение метронидазола в дозе 250 мг 4 раза в сутки.
   Для уменьшения поступления аммиака и других токсических метаболитов в кровеносное русло, а также с целью коррекции нарушения моторики тонкой кишки, избыточного бактериального роста как основных факторов гипераммониемии применяется неадсорбируемый дисахарид (1,4-b-галактозид-фруктоза) – лактулоза.
   Лактулоза снижает внутрикишечный pH, ингибирует размножение бактерий-аммониепродуцентов, нарушает всасывание аммиака и аминосодержащих соединений, способствует их утилизации и быстрому выведению из кишечника с калом, а также препятствует расщеплению глутамина в слизистой оболочке кишки. Внутрь лактулозу принимают длительно в виде порошка по 20–30 г 3 раза в сутки, в виде сиропа по 15–30 мл 3–5 раз в день после еды или ректально (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2–3 ч до появления послабляющего эффекта. После выхода больного из коматозного состояния лактулозу назначают в дозе 20 г 2–3 раза в день. Препарат дозируется индивидуально, но в качестве доступного критерия оценки эффективности принимается увеличение кратности стула до 2–3 раз в сутки. Это отражает снижение pH толстой кишки <6,0. Побочные эффекты лактулозы включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, вздутие живота, диарею, тенезмы. Лактулоза показана для длительной терапии, может применяться при любой стадии и форме ПЭ и служит средством выбора ее профилактики.
   Лактитол относится ко второму поколению дисахаридов, не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, расщепляется бактериями в толстой кишке. Он применяется в суточной дозе 30 г и в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм.
   Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают токсические метаболиты в кровеносном русле и используются для лечения пациентов с врожденными дефектами ферментов орнитинового цикла. При назначении натрия бензоата аммиак, связанный в виде гиппуровой кислоты, обезвреживается и выводится с мочой в обход нарушенного печеночного цикла мочевины. Следует отметить, что действие данных препаратов непродолжительно.
   К группе промежуточных метаболитов цикла мочевины относятся орнитин-аспартат, орнитин-a-кетоглутарат и аргинин-малат. Механизмы действия этих соединений определяются включением в орнитиновый цикл в качестве субстратов, а также стимуляцией активности ферментов орнитинового цикла. Назначение получившего наибольшее распространение в России L-орнитина-L-аспартата способствует активизации орнитинового цикла детоксикации аммиака. Для лечения ПЭ препарат выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии (5 г активного вещества в ампуле), так и в форме гранулята (3 г активного вещества в одном порошке) для перорального приема. Схемы введения предусматривают внутривенное капельное введение 20–30 г препарата в 500 мл изотонического раствора по 6–10 капель в минуту ежедневно в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием по 9–18 г/сут. Иногда при внутривенном введении возможны тошнота и, редко, рвота, которые имеют преходящий характер и исчезают при уменьшении скорости инфузии. Препарат противопоказан пациентам с признаками выраженной почечной недостаточности.
   В лечении больных на всех стадиях ПЭ показан инфузионный препарат "Гепасол А", в состав которого входят L-аргинин, L-аспарагиновая кислота, L-яблочная кислота, сорбит, витамины группы В. Гепасол А обладает метаболическим, гепатопротекторным и дезинтоксикационным действием.
   Эффект препарата основан на введении в организм важных продуктов метаболизма, участвующих в цикле трикарбоновых кислот, в синтезе мочевины и других биохимических процессах, и прежде всего на влиянии L-аргинина на метаболические процессы. L-аргинин способствует превращению аммиака в мочевину, связыванию токсичных ионов аммония, образующихся при катаболизме белков в печени. L-яблочная кислота участвует в образовании АТФ (цикл Кребса), являясь предшественником аспартата, который активно связывает аммиак. Вместе с сорбитом L-яблочная кислота обеспечивает организм энергией.
   Гепасол А способствует уменьшению интоксикации за счет усиления метаболизма аммиака в печени и в головном мозге, повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови, нормализует показатели интерферонового статуса, обладает умеренным иммуномодулирующим действием. Данные изменения способствуют нормализации биохимической активности в ткани печени, уменьшению клинических проявлений ПЭ и повышению толерантности к белку.
   Гепасол А вводят внутривенно капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель в минуту 2 раза в сутки. Препарат хорошо переносится больными, побочных действий его не установлено. Противопоказаниями для его введения являются непереносимость сорбита, фруктозы, дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы, проявления алкалоза, отравление метанолом, тяжелая почечная недостаточность.
   Положительный клинический эффект инфузий аминокислот с разветвленной цепью связан с уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшении обменных процессов в головном мозге. Аминокислоты с разветвленной цепью являются важным источником белка для пациентов с ПЭ, ограниченным в получении пищевого белка.
   Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга стало основанием для использования в терапии ПЭ антагониста бензодиазепиновых рецепторов – флумазенила. Препарат нала. Препарат назначают внутривенно струйно в дозе 0,2–0,3 мг, затем капельно 5 мг/ч с последующим переходом на пероральный прием в дозе 50 мг/сут. На фоне приема препарата отмечается уменьшение выраженности церебральной дисфункции у больных циррозом печени, но не полный регресс симптомокомплекса ПЭ ограничивает применение данного препарата в терапии ПЭ. При ПЭ, спровоцированной приемом барбитуратов или бензодиазепинов, эффективность препарата выше. Назначение флумазенила для лечения латентной ПЭ не рекомендуется.
   С целью коррекции функционального состояния печени, метаболических расстройств и нормализации деятельности ЦНС в зависимости от стадии ПЭ, состояния гемодинамики печени, наличия портальной гипертензии используют детоксикационный плазмаферез, плазмосорбцию, криоплазмосорбцию, энтеросорбцию.
   Таким образом, существующие способы патогенетической коррекции ПЭ отражают ведущее значение в развитии ПЭ токсического действия нейрометаболитов и особенно гипераммониемии, эндогенных бензодиазепинов и аминокислотного дисбаланса. Поиск новых средств для лечения и профилактики ПЭ активно продолжается.   

Литература
1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: Вести, 2002.
2. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Болезни органов пищевар. 2001; 3: 25–7.
3. Климова Е.А. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 8 (5): 40–4.
4. Надинская М.Ю. Там же. 1998; 2: 25–32.
5. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, инфекционистов. СПб.: СПбГМА, 2003.
6. Шерлок Ш., Дули Дж. В кн.: З.Г.Апросина, Н.А.Мухина (ред.). Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. М.: ГЕОТАР-Медицина, 1999.
7. Шувалова Е.П., Рахманова А.Г. Печеночная недостаточность при вирусном гепатите. Л.: Медицина, 1986.
8. Gregory Fitz J. Feldman: Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 7th ed. 2002; 1543–9.
9. Riordan S, Williams R. Liver Transplant. Surg 1999; 5 (1): 86–9.



В начало
/media/consilium/05_06/451.shtml :: Sunday, 23-Oct-2005 19:41:53 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster