Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 6/2005 ХИРУРГИЯ

Новые комбинированные пероральные препараты в лечении болевого синдрома


В.Н.Дроздов

Кафедра геронтологии и гериатрии (зав. – проф. Л.Б.Лазебник) МГМСУ

…Почти парализованный болью, Уинстон повалился на колени, схватившись за локоть. Все вспыхнуло желтым цветом. Немыслимо, немыслимо, чтобы один удар мог причинить такую боль! Желтый свет ушел, и он увидел, что двое смотрят на него сверху. Охранники смеялись над его корчами. Одно по крайней мере стало ясно. Ни за что, ни за что на свете ты не хочешь, чтобы усилилась боль. От боли хочешь только одного: чтобы она кончилась. Нет ничего хуже в жизни, чем физическая боль. Перед лицом боли нет героев, нет героев, снова и снова повторял он про себя и корчился на полу, держась за отбитый левый локоть…

"1984", Дж. Оруэлл.

   Боль – один из самых распространенных симптомов, приносящих больным тяжелые физические и психические страдания. Борьба с болевым синдромом была одной из серьезных проблем медицины от ее зарождения до настоящего времени. Разработанные в настоящее время фармакологические препараты позволяют в большинстве случаев подавить боль, но достигнуть 100% эффективности, отсутствия нежелательных реакций и серьезных побочных осложнений пока не удается. Поэтому врачу, назначающему анальгетическую терапию, всегда приходиться учитывать это.
   Анальгетические препараты делятся на две основные группы: опиоидные (наркотические) анальгетики и неопиоидные (ненаркотические) анальгетики.
   В настоящее время чаще всего для купирования болевого синдрома применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Трудно найти больного, который не получал бы того или иного препарата этой группы хотя бы изредка. НПВП в большинстве случаев обеспечивают более выраженный обезболивающий эффект, особенно если боль вызвана воспалением. Мировая фармакологическая промышленность предоставляет врачам широкий выбор НПВП с различной химической структурой. Для НПВП характерна индивидуальная реакция на препарат, а также достаточно высокая частота побочных проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). До сих пор открытым остается вопрос о недостатках и преимуществах той или иной группы НПВП.
   В настоящее время в класс "традиционных" НПВП входят около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой и энолиоковой кислот и др. К сожалению, "химическая" классификация мало полезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП. В целом "неаспириновые" НПВП столь же эффективны, но более безопасны, чем ацетилсалициловая кислота в эквивалентной дозе. Однако они также не лишены побочных эффектов, поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения НПВП. Все "традиционные" НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в ЖКТ, сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации "свободного" препарата и может обусловливать увеличение токсичности. Продолжительность полужизни НПВП варьируется в широких пределах. Условно НПВП подразделяются на короткоживущие (<6 ч) и длительноживущие (>6 ч). Терапевтический ответ и развитие токсических реакций зависят от многих факторов, в том числе от времени, необходимого для достижения равновесного состояния препарата в плазме крови, и приблизительно соответствуют 3–5-кратному значению продолжительности полужизни. Следует подчеркнуть, что четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме крови и его клинической эффективностью не прослеживается. Это связано с тем, что "короткоживущие" препараты длительно и в высокой концентрации сохраняются в зоне воспаления, например в полости сустава. Поэтому двукратный прием "короткоживующих" препаратов нередко столь же эффективен, как многократный.
   Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Хотя, по данным исследований in vitro, НПВП подавляют синтез ПГ в различной степени (одни препараты очень сильно, другие слабо), прямая связь между выраженностью ингибиции ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью НПВП, с другой, не доказана.
   Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на недавно открытые изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [21]. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории "конститутивных" ("структурных") ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Тем не менее в некоторых тканях (мозг, почки, кости и, вероятно, репродуктивная система у женщин) ЦОГ-2 играет роль "структурного" фермента. К характерным особенностям ЦОГ-2 следует отнести то, что ее экспрессия в отличие от ЦОГ-1 подавляется глюкокортикоидами. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 – развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность "стандартных" НПВП связывают с их низкой селективностью, т.е. способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ. Все эти данные послужили основой для создания новой группы НПВП, которые обладают всеми положительными свойствами "стандартных" НПВП, но менее токсичны [22, 23]. Их определяют как специфические ингибиторы ЦОГ-2 или ЦОГ-1-сберегающие препараты.
   Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, как связанные, так и не связанные с ингибицией ЦОГ. К ним относят подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, центральные антиноцицептивные или даже опиоподобные эффекты. Особое внимание привлечено к НПВП как регуляторам апоптоза (программированная гибель) клеток. Полагают, что поскольку ПГ тормозят апоптоз клеток, то ингибиция их синтеза НПВП может способствовать нормализации жизненного цикла клеток в зоне воспаления и подавлению неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.
   Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в "ответе" на НПВП у отдельно взятых пациентов. У некоторых из них один НПВП значительно более эффективно подавляет боль и воспаление или, напротив, чаще вызывает токсические реакции, чем другой. Причины этого явления до конца не ясны. Обсуждается значение индивидуальных особенностей абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и независимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия. Поскольку НПВП являются рацемическими смесями, различия в эффекте могут зависеть от соотношения лево- и правовращающих энантиомеров, один из которых обладает более выраженной противовоспалительной и анальгетической, а другой – токсической активностью.
   Гастропатия признана одним из самым распространенных серьезных осложнений терапии НПВП. Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию острого гастрита через 1 нед после начала лечения.
   Частота язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ, выявляемая при эндоскопическом исследовании, колеблется от 15 до 30%. Необходимо обратить внимание на отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание на факторы риска тяжелых осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.
   Широкое применение НПВП (в том числе и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, и необходимость их длительного или постоянного приема, с другой стороны, обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании.

Нежелательные реакции (в %) при приеме залдиара и трамадола

Нежелательные реакции

Залдиар

Трамадол

Запор

11

41

Тошнота

18

41

Головная боль

11

31

Головокружение

16

29

Сонливость

12

21

Рвота

6

18

Диспепсия

5

12

Диарея

6

10

Боль в животе

3

10

Сухость во рту

5

9

Снижение аппетита

2

8

Тремор

1

5

Астения

1

14

Депрессия

2

5

Раздражительность

1

5

   Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (ибупрофен в низких дозах, диклофенак), более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение. На фоне применения препаратов, в большей степени блокирующих ЦОГ-1, гастропатии развиваются достоверно чаще, чем при использовании препаратов, более избирательно блокирующих ЦОГ-2 и в меньшей степени – ЦОГ-1.
   Негативное влияние "стандартных" НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со "скрытой" ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений.
   Среди неопиодных анальгетиков широкое применение нашли НПВП – парацетамол (ацетоминофен) и трамадол.
   Трамадол и ацетоминофен имеют общие и различные точки воздействия и их комбинация усиливает анальгетический эффект.
   Анальгетический эффект обусловлен комплексным влиянием трамадола на m-опиоидные рецепторы и ингибированием обратного захвата норадреналина и серотонина и влиянием парацетамола на периферические болевые рецепторы через подавление биосинтеза ПГ. Таким образом, сочетанный прием этих препаратов подавляет боль на уровне центральных и периферических нервных структур.
   Одним из успешных решений вопроса комбинированной анальгетической терапии явилось создание залдиара, включающего 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола в одной таблетке.
   Комбинация трамадола и парацетамола за счет их фармакокинетических особенностей приводит к оптимизации анальгетического эффекта при их совместном действии. У больных быстрее наступает анальгетических эффект, чем при приеме только трамадола, и более длительно сохраняется обезболивание, чем при приеме только парацетамола.
   Благодаря высокой клинической эффективности залдиар может быть использован как анальгетический препарат при различных нозологических формах и клинических ситуациях, когда требуется купировать болевой синдром. Залдиар хорошо зарекомендовал себя при купировании острой боли, особенно в послеоперационном периоде. По результатам клинических испытаний препарата у 1200 больных, которые принимали по 2 таблетки залдиара (трамадол 75 мг, парацетамол 650 мг), эффективное обезболивание в послеоперационном периоде достигнуто у 1197 больных (D.Fletcher и соавт., 2003).
   При длительном приеме залдиара не возникает снижения анальгетического эффекта, что позволяет применять его для лечения хронического болевого синдрома. Результаты клинических испытаний эффективности залдиара показали его высокую эффективность.
   По данным многочисленных клинических наблюдений, нежелательные эффекты при приеме залдиара отмечены не более чем у 5% больных, принимавших препарат. Сочетание парацетамола и трамадола способствовало уменьшению числа нежелательных реакций, развивающихся при приеме одного трамадола. В таблице приведены наиболее часто встречающие нежелательные эффекты при приеме трамадола и залдиара, в большинстве случаев они не требуют отмены препарата и назначения дополнительной терапии.
   На фоне приема залдиара не возникает эррозивно-язвенных поражений ЖКТ в отличие от случаев систематического приема НПВП. При мониторировании артериального давления у больных, принимающих трамадол и залдиар, показатели суточного профиля артериального давления достоверно не изменяются.
   Результаты клинического наблюдения за больными, принимающими залдиар, свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии серьезных нежелательных реакций.
   Новый комбинированный анальгетик залдиар отличается хорошей эффективностью как при острой, так и при хронической боли при хорошей переносимости. Его применение не приводит к развитию серьезных побочных реакций.



В начало
/media/consilium/05_06/490.shtml :: Sunday, 23-Oct-2005 19:41:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster