Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 7/2005 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКОЙ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике


А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, С.В.Акиньшина

Московская медицинская академия И.М.Сеченова

Колоссальным открытием последней декады XX века явилось признание роли наследственных тромбофилий и антифосфолипидного синдрома (АФС) в развитии осложнений беременности: привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода, преждевременная отслойка плаценты (рис. 1). На сегодня известно, что причиной развития акушерской патологии в 70–75% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза. Ключевую роль свертывающая система крови играет и в патогенезе онкологических заболеваний. Последние исследования свидетельствуют о том, что наиболее частой причиной смерти раковых больных являются тромбоэмболические осложнения. Развитие представлений о роли системы гемостаза в патогенезе заболеваний человека обусловливает огромное значение антикоагулянтной терапии и прежде всего применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) для лечения и профилактики тромбозов и осложнений беременности.
   Роль генетических и приобретенных тромбофилий в развитии акушерской патологии
   В условиях нормы система гемостаза находится в состоянии равновесия, обеспечиваемого слабой активацией коагуляционного каскада и противостоящей ей активностью естественной антикоагулянтной и фибринолитической систем, что предотвращает развитие спонтанных тромбозов. Беременность сама по себе является состоянием, в 5–6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов. Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной активности (антитромбин III, протеин S). Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично – снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности. Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. А при предсуществующей тромбофилии (генетической и/или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается в десятки и сотни раз. Наличие же дополнительных факторов риска тромбозов может потенцировать эффекты тромбофилии у беременных (табл. 1).
   Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестирует именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений.
   Таким образом, АФС и генетические формы тромбофилии заняли главенствующие позиции в акушерской патологии: это и гестозы, и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, и неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и, конечно, синдром потери плода (рис. 2). При этом в клинической практике возможны сочетания различных форм тромбофилии: как циркуляции АФА, так и сочетания с одним или несколькими дефектами гемостаза, а также ятрогенные формы.
   С точки зрения общности патогенетических механизмов в последнее время в медицинскую практику внедрился термин "синдром потери плода" (СПП), который включает неразвивающуюся беременность, мертворождаемость, неонатальную смертность как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности. Изучение причин и патогенеза более общего синдрома потери плода по сравнению с привычным невынашиванием позволяет глобальное подойти к данной проблеме, разработать основные меры профилактики осложнений этого синдрома у женщин репродуктивного возраста.
   Рассматриваются два основных механизма развития СПП при дефектах системы гемостаза: нарушения с тенденцией к геморрагиям и нарушения с тромботической тенденцией. Геморрагические дефекты, связанные с СПП, встречаются довольно редко. Они, как правило, связаны с нарушением образования фибрина, что препятствует адекватной имплантации оплодотворенной яйцеклетки в толщу эндометрия. К таким дефектам относятся дефицит фактора XIII, фактора Х, фактора VII, фактора V, фактора II (протромбина), синдром фон Виллебрандта, дефекты фибриногена, гемофилия, а также дисфибриногенемии, связанные с геморрагиями.
   Ведущими причинами тромботических расстройств является АФС и наследственные тромбофилии.
   Дискутабелен вопрос о том, какой тип потерь плода характерен для АФС – неразвивающаяся беременность, прерывание беременности после 10 нед или потеря эмбриона в начале I триместра. Более значимыми в качестве диагностического критерия для постановки диагноза АФС нам представляются потери плода в сроке более 10 нед беременности (8 нед эмбрионального развития), когда практически нивелируется влияние возможных исходных нарушений в генетической программе развития, а также гормональных нарушений в репродуктивной системе женщины, и патогенетическая роль антифосфолипидных антител (АФА) становиться очевидной.
   До сих пор остается до конца не решенным вопрос, нуждаются ли в лечении или тщательном контроле такие женщины, у которых ВА и/или АФА выявлены без отягощающего анамнеза и нарушений при данной беременности. Однако, принимая во внимание, что, по статистическим данным, риск потери плода у данной категории может достигать 28%, в отличие от 7% в общей популяции, предпочтительно активное ведение такой беременности.
   Появилось большое количество доказательств того, что АФА являются ключевым звеном в патогенезе тромботических и акушерских осложнений. Взаимодействие АФА с соответствующими антигенами на фосфолипидной поверхности приводит к протромботическому состоянию. В конце 1990-х годов было выяснено, что АФА не распознают анионные фосфолипиды, как считалось ранее, но направлены к протеинам плазмы, которые располагаются на анионных поверхностях фосфолипидов. Среди них b2-гликопротеин I и протромбин – самые распространенные и наиболее исследованные антигенные мишени. Антитела к этим факторам тормозят инактивацию фактора Vа системой протеина С. Другие антигенные мишени АФА представлены в табл. 2:
   Антитела к этим протеинам снижают их доступность или нарушают их функцию и воздействуют на про- и антикоагулянтный баланс, приводя к увеличению риска тромбозов у пациентов с АФА.
   АФА в присутствии b2-гликопротеина I нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина V. При этом возможны следующие механизмы снижения поверхностной концентрации аннексина V: 1) АФА блокируют транспорт аннексина V на поверхность апикальной мембраны трофобласта; 2) АФА удаляют аннексин V с поверхности трофобласта с последующим его протеолитическим разрушением. Казалось бы, возникает парадокс – если АФА могут удалять и ингибировать связывание с отрицательно заряженными фосфолипидами аннексина V, почему они не оказывают аналогичное действие на связывание фосфолипидов с протромбином и FXa. По всей видимости, молекулы аннексина V образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу "ковра". АФА нарушают эти связи и удаляют аннексин V с гораздо большей поверхности, чем способны покрыть сами, оставляя места для связывания с протромбином.
   Последние исследования с использованием моноклональных антител к фосфолипидам показали, что АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс также нарушается при наличии АФА. В эксперименте человеческие поликлональные АФА ингибируют выделение хорионического гонадотропина из эксплантов плаценты. Таким образом, АФА непосредственно могут влиять на секрецию гормонов эмбриона и плаценты. Поверхность эмбриона должна обладать определенным зарядом и специфической конфигурацией поверхностных гликопротеидов (лектин-конканавалина А), что обеспечивает его частичную адгезивность. АФА же могут изменять поверхностные характеристики предимплантационного эмбриона: как заряд, так и конфигурацию.
   Повреждающее действие может осуществляться АФА несколькими путями:
   • изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона,
   • нарушается слияние синцития,
   • снижается глубина инвазии трофобласта,
   • подавляется продукция хорионического гонадотропина,
   • усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.
   Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков.
   Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА.
   Возвращаясь к роли различных форм тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений, наиболее важным представляется мультифакторный генез и полиморфизм генетических форм тромбофилии. Суть заключается в том, что тромбофилия как конечный результат может быть следствием: 1) дефектов различных компонентов системы гемостаза; 2) различных дефектов (различных точечных мутаций) одного и того же компонента; 3) варьировать по степени выраженности в зависимости от гетеро- или гомозиготной формы мутации; 4) сочетаться с другими генетическими или приобретенными дефектами и/или факторами риска.
   В целом же тромбофилия является результатом:
   а) снижения естественной противотромботической защиты,
   б) активации протромботических механизмов или сочетания этих факторов (рис. 3).
   Долгое время эти осложнения беременности рассматривались с позиции тромбирования сосудов плаценты. В последние годы стали известны новые механизмы физиологии и патологии системы гемостаза в процессах имплантации, инвазии трофобласта и плацентации.
   Успех беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод, которые нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических тромбофилий.
   После оплодотворения зигота активно делится, на 6-й день после овуляции происходит первый контакт образовавшейся бластоцисты с эпителием матки, на 7-й день начинается прикрепление и инвазия. Между 10 и 13-й днями после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем будут увеличиваться, сливаться и преобразовываться в межворсинчатое пространство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой матери, а значит и циркулирующими АФА.
   В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), тканевого фактора (ТF) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов (t-PA и u-PA), металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта.
   Со своей стороны эмбрион синтезирует t-PA и u-PA и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их синтез ингибируется хорионическим гонадотропином. Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы "отдвигаются" посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Эта фаза процесса имплантации носит название "аваскулярной", или, иначе, "гистиотрофной". Следует отметить, что это наиболее уязвимая фаза имплантации: часто такие факторы, как вирусы, токсины, антитела и пр., могут непосредственно влиять на полноценность имплантации. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм-1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI-1 и гиперфибриногенемией и АФА
   Особенностью плацентации у человека является прямой контакт клеток трофобласта с материнской кровью. Второй немаловажной особенностью плацентации является принятие клетками трофобласта эндотелиального фенотипа – феномен "эндотелиальной мимикрии". Такая эпителиально-эндотелиальная трансформация изначально неэндотелиальных клеток является генетически запрограммированной и необходима для успешной инвазии трофобласта в кровеносные сосуды матки.
   Таким образом, не только эндотелиальные клетки материнских сосудов, но и эндотелиальноподобные клетки трофобласта участвуют в поддержании внутрисосудистого гемо- и гомеостаза, поскольку экспрессируют целый ряд генов, участвующих как в регуляции свертывания крови (тромбомодулин ТМ, эндотелиальные рецепторы протеина С EPCR, ингибитор внешнего пути свертывания крови TFPI, аннексин V, активируемые протеазами рецепторы PAR-1, 2, 4), так и в регуляции сосудистого тонуса, процессов воспаления и взаимодействие клеток – лейкоцитов и тромбоцитов как с эндотелием, так и между собой (Е-селектин, индуцируемая NO-синтетаза i-NOS, простациклин-синтетаза, циклооксигеназа-2 – СОХ-2).
   Клетки трофобласта продуцируют основной инициатор свертывания крови – тканевый фактор TF независимо от степени дифференцировки трофобласта; и ингибиторы свертывания (TFPI и ТМ) – по мере дифференцировки стволовых клеток трофобласта в различные его производные. Следовательно, для более ранних сроков беременности, на этапе слабой дифференцировки стволовых клеток превалируют прокоагуляционные свойства, в то время как позднее уже дифференцированные клетки трофобласта проявляют антикоагуляционные свойства.
   Как на недифференцированных (стволовых), так и на дифференцированных клетках трофобласта представлены рецепторы протеаз (протеаза-активируемые рецепторы), PAR-1, PAR-2 и PAR-4, а также рецепторы активированного протеина С (EPCR). PAR-1 и PAR-4 активируются после взаимодействия с тромбином, а PAR-2 – после взаимодействия с активной формой комплекса TF-FVII-FXa, инициирующего внешний путь свертывания крови.
   Тромбин может взаимодействовать с PAR-1 прямо или опосредованно, через активированный протеин С. Увеличение активности PAR-1 обеспечивает потенциальный механизм, благодаря которому система TM-PC-EPCR осуществляет протективный клеточный эффект. В частности, активация PAR-1 усиливает пролиферацию клеток трофобласта, в то время как активация PAR-2 и PAR-4 вызывает снижение пролиферации клеток трофобласта.
   Процесс дифференцировки трофобласта сопровождается длительным экспонированием на наружную мембрану клеток отрицательно заряженных фосфолипидов, в частности фосфатидилсерина (ФС). ФС является матрицей для активации протромбиназного комплекса и протромбина.
   Возникает вопрос, почему тромбообразование не происходит на протяжении всей физиологической беременности?
   I. Согласно гипотезе "аннексинового щита" в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией ФС (переход ФС на наружную поверхность клеточной мембраны) происходит выработка аннексина V, естественного антикоагулянта, характеризующегося высокой специфичностью связывания с ФС. Сродство аннексина V к отрицательно заряженным ФЛ в 1000 раз сильнее, чем протромбина или фактора Xa. Он покрывает ФС, вытесняя факторы свертывания, по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект.
   II. В последние годы роль системы протеина С или, иначе, системы TM-PC-EPCR (тромбомодулин-протеин С-эндотелиальный рецептор протеина С) активно изучается в связи не только с хорошо известной антикоагулянтной функцией этой системы, но и с участием ее в целом ряде других биологических процессов (например, воспаление, пролиферация и пр.).
   Экспрессия ТМ именно в плаценте, но не в эндотелии материнских сосудов, является необходимым условием для роста эмбриона. Так, в эксперименте было показано, что дефицит ТМ либо EPCR вызывает гибель эмбрионов мышей на ранних сроках беременности. Характерно, что гибель эмбрионов мышей, лишенных ТМ, не ассоциируется с образованием сгустка или повышенной депозицией фибрина в плаценте, что опровергает в качестве причины повышенное свертывание крови. Предполагается важная роль системы TM-PC-EPCR в регуляции роста и пролиферации. Однако даже для осуществления этих процессов необходим контакт с материнской кровью, поскольку данная система "запускается" только после взаимодействия с TF-зависимым тромбином, образующимся в результате TF-зависимой активации крови в материнских сосудах.
   К неантикоагулянтным эффектам ТМ относится противоапоптозный эффект в отношении клеток трофобласта. Крайне важно отметить, что in vitro и in vivo исследования демонстрируют проапоптозные эффекты продуктов деградации фибрина (но не фибрина или фибриногена). Так, in vivo отсутствие фибриногена или подавление образования фибриногена (гепарином) так же, как и подавление деградации фибрина (транексамовой кислотой), подавляет и процесс ускоренной резорбции эмбриона, и апоптоз гигантских клеток трофобласта. ТМ ингибирует образование продуктов деградации фибрина посредством подавления фибринолиза через активацию TAFI.
   Согласно нашему исследованию роль тромбофилии, в том числе различных ее форм, неодинакова в патогенезе и структуре репродуктивных потерь в рамках СПП.
   Так, циркуляция АФА чаще обнаруживается у пациенток в группе ранних выкидышей – 43,1%, в группе поздних выкидышей – у 22,4% и в группе ранних преэмбрионических потерь – у 35,7%.
   В то же время мутации FV Leiden чаще имеют место у пациенток с поздними выкидышами (15%). Мутация протромбина G20210A встречается достоверно реже во всех группах репродуктивных потерь (по сравнению с АФА, FV Leiden и MTHFR С677Т) и составляет 4,2 и 3% в группах ранних и поздних выкидышей соответственно.
   Одним из наиболее важных результатов исследования является обнаружение высокой частоты мультигенных форм тромбофилии (два дефекта и более) у обследованных пациенток с СПП. Суммарно мультигенная тромбофилия у всех пациенток с СПП составляет 55,7%: в группе ранних выкидышей – 55,6%, в группе поздних выкидышей – 62,3%, в группе ранних преэмбриональных потерь – 39,3%.
   Что касается СПП, то здесь наиболее яркой моделью для изучения нетромботических эффектов тромбофилии являются ранние преэмбрионические потери. В этой группе пациенток нами были получены крайне интересные результаты. Характерно, что большинство женщин этой группы изначально лечились от бесплодия, при этом у 15 были неоднократные неудачные попытки ЭКО. Анализ тромбофилии показал, что у 60,7% пациенток имела место тромбофилия. При этом наиболее часто обнаруживался полиморфизм PAI-1 (50,0%), в том числе в сочетании с дисфибриногенемией и/или полиморфизмом АПФ "I/D", а также мутация MTHFR С677Т (35,7%), АФА (35,7%) и мультигенные формы тромбофилии (39,3%).
   Возвращаясь к нетромботическим биологическим эффектам тромбофилии в патогенезе СПП, следует отметить, что наиболее ярким примером является повышение уровня PAI-1 (вследствие полиморфизма PAI-1 или метаболического синдрома) и как следствие снижение фибринолитической активности. Как интра-, так и экстраваскулярная депозиция фибрина является частью физиологического процесса при имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в области плацентарного ложа. Однако результаты недавних исследований показали, что клетки трофобласта ответственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина в области плацентарного ложа, но и за повышенную депозицию фибрина, которая наблюдается при осложненном течении беременности. Важно отметить, что снижение фибринолитической активности в маточном кровотоке влияет и на состояние свертывающей системы в периферическом кровотоке у беременной.
   Процесс регуляции фибринолиза зависит в первую очередь от активности активаторов плазминогена (t-PA, u-PA), уровня синтеза и секреции ингибитора активации плазминогена и их взаимодействия. По меньшей мере два известных ныне PAI играют важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности: PAI-1 и PAI-2. При этом PAI-1 в основном локализован в сосудистом эндотелии, а PAI-2 – в клетках трофобласта плаценты и в области плацентарного ложа, хотя последние способны к продукции как PAI-2, так и PAI-1. Долгое время считалось, что клетки трофобласта, выстилающие интиму децидуальных спиральных артерий в поздние сроки беременности обладают сниженной фибринолитической активностью. Хотя это связывалось в основном с эффектом PAI-2, имеющим плацентарное происхождение, недавние исследования показали, что PAI-1 является более важным в маточно-плацентарной циркуляции. Кроме того, выяснилось, что дисбаланс маточно-плацентарного фибринолитического контроля при ВЗРП и гестозе в результате повышенной продукции PAI-1 ответственен не только за повышение депозиции фибрина в маточных сосудах и снижение маточно-плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и ВЗРП.   

Принципы профилактики акушерских осложнений у беременных  с тромбофилиями
   
Учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений.
   В табл. 3 представлены основные принципы профилактики акушерских осложнений у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии.

Свойства НМГ и область его применения
   
В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе СПП профилактика этого осложнения подразумевает применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы. Препаратами выбора на сегодняшний день в мире являются препараты из группы НМГ. Оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по определению анти-Ха-активности (эффект предотвращения образования Ха-фактора). С ним соприкасается и другой чрезвычайно важный эффект ингибиции внешнего пути свертывания, опосредованный высвобождением TFPI.
   Низкие дозы НМГ (эквивалентные 0,1–0,2 МЕ/мл анти-фактор Ха активности) обладают достаточным антикоагулянтным эффектом для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в общей хирургии, акушерстве, травматологии и характеризуются отсутствием послеоперационных и послеродовых кровотечений. Кроме того, одним из определяющих факторов применения гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту.
   Механизм влияния НМГ на систему гемостаза аналогичен таковому нефракционированного гепарина. Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антитромбина III, что приводит к эффективному ингибированию тромбина, фактора X и IX. В достаточно высоких концентрациях гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин через гепарин-кофактор II. Эффективность применения гепарина у пациентов с АФС обусловлена не только его воздействием на систему гемостаза, но и способностью адсорбировать АФА, предотвращать их связывание с клетками-мишенями и ингибировать активность комплемента.
   Противотромботическую активность НМГ длительно связывали исключительно с преобладанием анти-Xa-активностью над антитромбиновой активностью. Позднее выяснилось, что только 30% противотромботической активности НМГ осуществляется через АТ III и на 70% через эффекты, связанные с эндотелием, в частности с высвобождением естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. Активация тканевого фактора является ключевым этапом развития коагуляции и воспаления и является важной частью патогенеза гнойно-септических заболеваний, при КАФС, ДВС-синдроме, гестозах, что объясняет эффективность применения НМГ при этих состояниях. В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления и возможность его применения для лечения различных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания. Так, НМГ обладает способностью ингибировать лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия, являющиеся ключевым звеном процессов воспаления. НМГ обладает также антицитокиновым свойством вследствие подавления продукции важнейшего провоспалительного цитокина TNF-a.
   НМГ обладают рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином:
   • Хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении.
   • Более предсказуемое антикоагулянтное действие.
   • Отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения.
   • Длительность действия и возможность подкожного введения 1–2 раза в сутки.
   • Минимальный риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, так как НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором 4 тромбоцитов.
   Каждый из НМГ имеет свои биологические, фармакокинетические и терапевтические особенности – эти препараты не взаимозаменяемы.
   Дальтепарин имеет молекулярную массу 4–6 тыс. Дальтон. Активным веществом является дальтепарин натрия, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации гепарина азотистой кислотой. Основным свойством дальтепарина является выраженное влияние на Ха-фактор при слабом влиянии на тромбин. Дальтепарин выпускается в одноразовых шприцах по 2500 МЕ, 5000 МЕ и 10 000 МЕ. Дальтепарин назначают в дозе из расчета 100–200 анти-Ха/кг 1–2 раза в сутки подкожно. С профилактической целью дальтепарин назначается в дозе 2500–5000 МЕ 1 раз в сутки.
   Эноксапарин натрия является НМГ с высокой активностью в отношении Ха-фактора свертываемости (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении фактора IIа (тромбин). В 1 мг эноксапарина натрия содержится 100 анти-Ха-единиц (по международному стандарту НМГ). При подкожном введении эноксапарина натрия быстро и практически полностью всасывается. Антитромботическая активность эноксапарина сохраняется на протяжении 24 часов, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки. В дозах, используемых для профилактики венозных тромбозов, практически не влияет на время кровотечения, время свертываемости, агрегацию тромбоцитов. Профилактическая доза эноксапарина натрия составляет 40 мг в сутки подкожно, а максимальная доза – 80–100 мг/сут.
   Надропарин кальций выпускается в одноразовых шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха), 0,4 мл (3800 МЕ анти-Ха), 0,6 мл (5700 МЕ анти-Ха), 0,8 мл (7600 МЕ анти-Ха), 1 мл (9500 МЕ анти-Ха), 0,6 мл форте (11400 МЕ анти-Ха). Надропарин кальций 1 мл эквивалентен 9500 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина кальция. Надропарин кальций представляет собой НМГ, который характеризуется более высокой анти-Xа-факторной активностью по сравнению с анти-IIa-факторной или антитромботической активностью. Анти-Xа активностьси-IIa-факторной или антитромботической активностью. Анти-Xа активностьсохраняется в течение 18 ч. Отношение между этими видами активности для надропарина кальция находится в пределах 2,5–4. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ. При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1,4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция. Таким образом, в качестве базисного терапевтического агента используется надропарин кальций в дозах 0,3–1 мл (150–250 ICU/кг) в зависимости от выраженности тромбофилии. Начиная с фертильного цикла, рекомендуется применение аспирина в дозе 75–81 мг. Дополнительная терапия включает полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3), витамины для беременных, фолиевую кислоту 4 мг в сутки и витамины группы В – у пациенток с мутацией MTHFR C677T.
   Риск развития геморрагических осложнений при использовании НМГ значительно ниже, чем при использовании нефракционированного гепарина с целью профилактики тромбозов и тромбоэмболий. При лечении острых тромбозов и тромбоэмболий терапевтические дозы НМГ подбираются в зависимости от массы тела: при этом по меньшей мере они так же эффективны, как и внутривенно вводимый гепарин в постоянном режиме, и в то же время риск развития геморрагий практически отсутствует. Поскольку кроме этого нет необходимости в постоянном лабораторном мониторинге, НМГ могут применяться амбулаторно, чаще всего инъекциям обучаются сами пациенты, когда необходима длительная терапия. Так, благодаря удобству применения препаратов НМГ: во-первых, инъекция делается подкожно, во-вторых, 1 раз в сутки, в-третьих, препарат расфасован в готовые шприцы, беременные с тромбофилией самостоятельно проводят инъекции НМГ в течение всей беременности.
   Спектр заболеваний и патологических состояний, при которых НМГ эффективны, чрезвычайно широк.
   Низкомолекулярные гепарины рекомендованы к применению при тромбофилических сосотояниях у беременных многими международными научными обществами [6] и стали de facto стандартом антитромботической профилактики при беременности.
   Недавно были опубликованы результаты исследования LIVE-ENOX [7]. Применение эноксапарина у 180 беременных женщин с тромбофилией и СПП в анамнезе было эффективным (рождение живых детей) в 84 % случаев при использовании дозы 40 мг/день. Не было отмечено ни одного случая тромбоза, ни одного клинически значимого кровотечения или эпизода тромбоцитопении.
   Проведенные нами исследования также свидетельствуют, что на сегодняшний день НМГ являются препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяют предупредить развитие не только тромбоэмболических осложнений, но и основных акушерских, к каковым относится невынашивание беременности, гестозы, ПОНРП, внутриутробная задержка развития плода, антенатальная гибель плода, фетоплацентарная недостаточность.
   В настоящее время НМГ широко применяются в клинической практике для профилактики венозных тромбозов, тромбоэмболий и в лечении их.
   Профилактика фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) подразумевает: а) вторичную профилактику, что включает раннее выявление и лечение субклинических венозных тромбозов; б) первичную профилактику тромбоза глубоких вен (ТГВ). Конечно, первичная профилактика является наиболее предпочтительной и в первую очередь должна осуществляться в ситуациях высокого риска развития ТГВ. НМГ является препаратом выбора при профилактике ТГВ. При этом профилактические дозы обычно не превышают 3400 анти-Ха МЕ и вводятся подкожно 1 раз в сутки.
   Согласно нашему опыту НМГ является препаратом выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эта группа больных требует длительного применения антикоагулянтов. Мы применяли препараты НМГ (эноксапарин, дальтепарин, надропарин) при гестозах, протекающих с хроническим ДВС-синдромом; при АФС и СПП; у больных с тромбозом в анамнезе и генетическими формами тромбофилии, а также для профилактики тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения. Во всех случаях эффект благодаря применению НМГ с ранних сроков беременности удалось пролонгировать беременность и своевременно родоразрешить пациенток.
   Что касается дозы НМГ, в зависимости от выраженности тромбофилии она не всегда одинакова и зависит от уровня маркеров тромбофилии ТАТ, ПДФ, Д-димер, так как помимо риска потери плода присутствует и риск тромбозов, особенно в III триместре беременности и в послеродовом/послеоперационном периоде. Тем не менее при использовании высоких терапевтических доз препаратов следует учитывать, что во избежание геморрагических осложнений доза НМГ не должна превышать 1 МЕ/мл анти-фактор Ха-активности.
   Анти-Ха-активность НМГ чаще всего измеряется в анти-Ха-единицах института ШОЭ. 1 единица института ШОЭ (ICU) соответствует 0,41 международной единице (IU) анти-Ха.
   В качестве профилактической мы использовали дозу 150 ICU/кг; при искусственных клапанах сердца – 250 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно.
   Оценка эффективности длительного применения НМГ должна проводиться с учетом как клинических, так и лабораторных критериев. Об эффективной профилактике свидетельствовали как пролонгирование беременности до сроков доношенной беременности, так и отсутствие задержки внутриутробного развития плода, по данным УЗИ, отсутствие внутриутробного страдания плода, по данным допплерометрии и кардиотокографии.
   В процессе ведения беременности мы считаем необходимым исследование молекулярных маркеров тромбофилии, таких как комплексы ТАТ, F1+2 фрагменты протромбина, так как они позволяют:
   • установить наличие тромбофилии,
   • обосновать противотромботическую профилактику,
   • осуществлять контроль эффективности противотромботической профилактики,
   • осуществлять коррекцию дозы препарата.
   К важнейшим лабораторным критериям эффективности проводимой профилактики относится снижение вплоть до полной нормализации молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер) и нормализация агрегационной активности тромбоцитов (табл. 4).   

Применение НМГ в онкологической практике
   
Отдельную большую проблему представляет применение антикоагулянтов, прежде всего НМГ, для профилактики тромбозов у онкологических больных.
   Тромбоэмболические осложнения являются ведущей причиной смертности у пациентов с онкологическими заболеваниями. Впервые предрасположенность пациентов с онкологическими заболеваниями к тромбоэмболиям и геморрагическим осложнениям установлена с тех пор, как Труссо выявил связь между тромбозом и висцеральным раком в1865 г.
   Патологоанатомические исследования свидетельствуют о том, что легочная эмболия является основной причиной смерти у 8–35% раковых больных. Смертность при тромбоэмболических осложнениях у раковых пациентов в 3 раза превышает таковую у пациентов без онкологических заболеваний. У пациентов с онкологическими заболеваниями чаще развивается рецидив тромбозов. Pardoni и соавт. свидетельствуют о том, что риск рецидива тромбозов у раковых больных в 1,72 раза выше по сравнению с пациентами, не страдающими опухолевыми заболеваниями.
   Ряд исследований свидетельствует о повышении риска возникновения осложнений со стороны свертывающей системы при прогрессировании заболевания. Однако следует отметить, что 60% пациентов, погибающих от тромбоэмболических осложнений, имеют начальные стадии опухолевого процесса. Таким образом, тромбозы существенно сокращают жизнь онкологических больных.
   Геморрагические проявления могут колебаться от минимальных подкожных кровоизлияний до массивных гастроинтестинальных, легочных или внутричерепных кровотечений; частота их колеблется от 6 до 40%.
   Хотя опухоли яичников, желудка, внепеченочных желчных протоков чаще сочетаются с тромбоэмболическими осложнениями, а опухоль предстательной железы с геморрагическими, следует помнить, что опухоль любой локализации может сопровождаться клиническими признаками нарушения гемостаза. Кроме того, у одного и того же пациента могут возникать в разное время как геморрагические, так и тромботические осложнения. Так, у пациентов с опухолями гораздо чаще по сравнению с общей популяцией развиваются геморрагические осложнения на фоне антикоагулянтной терапии, что значительно осложняет применение антикоагулянтов для профилактики тромботических осложнений у этой группы пациентов.
   Достаточно часто тромбозы предшествуют клиническому распознаванию опухоли. При необъяснимых тромбофлебитах, особенно нетипичной локализации (в верхних конечностях, печеночных венах) или у пациентов с мигрирующим возвратным тромбофлебитом, особенно у пациентов моложе 50 лет, рекомендуется проводить тщательное обследование на наличие онкологических заболеваний.

Рис. 1. Основные причины тромбофилических состояний.

Таблица 1. Основные факторы риска развития тромбоэмболических осложнений в акушерской практике

1.

АФС

2.

Генетически обусловленная тромбофилия

3.

Эндотоксемия, вирусные инфекции, септические осложнения

4.

Системные аутоиммунные заболевания

5.

Оперативное вмешательство (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение акушерских щипцов)

6.

Осложненное течение беременности, родов и послеродового периода, обусловленное заболеваниями, протекающими с синдромом ДВС: а) ревматические пороки сердца; застойная сердечная недостаточность; искусственные клапаны сердца; б) заболевания почек, артериальная гипертензия; в) гестоз; г) гнойно-септические заболевания

7.

Возраст беременных старше 35 лет, а также многорожавшие

8.

Ожирение, сахарный диабет

9.

Длительные госпитализация и иммобилизация (например, при длительном токолизе)

10.

Подавление лактации с применением эстрогенов

11.

Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе (в том числе в связи с беременностью или приемом оральных контрацептивов)

Рис. 2. Роль тромбофилии в акушерско-гинекологической практике.

Таблица 2. Антигенные мишени АФА

b2-Гликопротеин I
(Человеческий) протромбин
(Активированный) протеин С
Протеин S
Тканевый тип активатора плазминогена
Аннексин V
Тромбомодулин
Окисленные липопротеиды низкой плотности
Фактор XII
Высоко- и низкомолекулярные кининогены
Фактор VII/VIIa
Компоненты комплемента Н и С4b
Рецепторы эндотелиального протеина С (EPCR)

 Рис. 3. Основные механизмы развития тромбофилии.

 

 

Таблица 3. Основные принципы профилактики акушерских осложнений у беременных с тромбофилией

Фертильный цикл

I триместр

II–III триместр

Послеродовый период

НМГ (+/-)

НМГ (+/-)

То же +

НМГ 30 дней

Аспирин 50–81 мг

Аспирин 50–81 мг

Препараты железа (+/-)

Поливитамины

Полиненасыщенные жирные кислоты

Антиоксиданты

Коррекция дозы НМГ

Варфарин (+/-)

Антиоксиданты
Фолиевая кислота до 4 мг
Витамины В6, В12 (+/-)
Гирудотерапия (+/-)

Фолиевая кислота до 4 мг

 

Таблица 4. Критерии эффективности длительной терапии НМГ

Клинические

Лабораторные

Отсутствие признаков СПП

Снижение уровней маркеров

Позитивная динамика при

тромбофилии (ТАТ, D-димер)

допплерометрическом исследовании

Нормализация функции тромбоцитов

Отсутствие тромботических осложнений

 

Отсутствие задержки развития плода

 

   При опухолевых заболеваниях, как правило, наблюдается гиперкоагуляция, обусловленная развитием синдрома ДВС. По данным Levi и соавт. (2001 г.), признаки ДВС-синдрома выявляются у 7–20% онкологических больных, наиболее часто – при аденокарциномах и болезнях крови. У пациентов с опухолевыми заболеваниями может развиваться как острый ДВС-синдром, характеризующийся заметным потреблением и истощением факторов коагуляции и тромбоцитов в сочетании с диффузными тромбозами и геморрагиями, так и чаще хронический ДВС, характеризующийся системной субклинической активацией коагуляции, который может сопровождаться или не сопровождаться клиникой тромбозов и геморрагий.
   Острый декомпенсированный ДВС часто сопровождается тромбоцитопенией, гипофибриногенемией, увеличением ПВ, АЧТВ, ТВ, уровня циркулирующих ПДФ, снижением концентрации антитромбина III. Данные показатели нарушены у 50% онкологических больных и у более 90% больных с выраженными метастазами. Однако у пациентов с хроническим ДВС-синдромом лабораторные признаки могут быть выражены в меньшей степени. Следует помнить, что нормальные показатели гемостазиологических параметров не могут исключить ту или иную степень активации коагуляции. Более специфичными для ДВС тестами, которые выявляются у 90% пациентов с метастазами, являются фибринопептид А, Д-димер, комплексы тромбин-антитромбин ТАТ, комплексы плазмин-a2-антиплазмин, продукты расщепления протеина С и нарушение уровня протеина S.
   Следует быть настороженным при "компенсированном ДВС" у пациента с опухолью, так как любое вмешательство в механизм гемостаза может повлечь за собой тромбоэмболические или геморрагические осложнения; это могут быть хирургические операции, инфекции, иммобилизация, назначение химиотерапии, радиотерапии, установка периферических катетеров. У онкологических пациентов в таких ситуациях тромбозы глубоких вен случаются в 3–4 раза чаще, чем у пациентов без рака. При применении цитостатиков у 70% пациентов отмечается понижение уровня фибриногена, что повышает риск тромбозов. При терапии антиэстрогеном тамоксифеном при раке молочной железы возможно снижение уровня антитромбина III.
   На сегодня определен ряд механизмов развития ДВС при раке. Свертывание могут вызывать продукты синтеза клеток карциномы. Среди них тканевый фактор (TF), который связывает и активирует FVII, и прямой активатор фактора Х, включая специфичные энзимы – цистеиновые протеазы фактора X. Активированный фактор Х затем связывается с FV (или FVa), который соединен с рецепторами на поверхности некоторых опухолевых клеток. В данных условиях активированный фактор Х вызывает локальное образование тромбина. Напрямую коагуляцию могут активировать протеазы гранулоцитов лейкемоидных клеток. Кроме того, клетки карциномы могут поставлять муцин; сиаловый компонент муцина вовлечен в индуцирование тромбоза путем прямой активации фактора X. Также опухолевые клетки продуцируют поверхностные фосфолипиды, которые поддерживают превращение протромбина в тромбин аналогично тромбоцитарным мембранам. Некроз опухолевых клеток может потенцировать образование тромбина путем высвобождения в циркуляцию TF. Также коагуляцию может активировать индуцированная опухолевыми клетками агрегация тромбоцитов. Прокоагулянтную активность могут проявлять и нормальные лейкоциты раковых пациентов благодаря иммунному ответу хозяина на опухолевую ткань.
   Характерным для опухолевых заболеваний является подавление активности системы фибринолиза, что наблюдается, несмотря на продукцию тканевого и урокиназного активатора плазминогена (t-PA и u-PA) опухолевыми клетками, и обусловлено повышением экспрессии РАI-1 (ингибитор активатора плазминогена).
   При неоплазиях наблюдается также подавление активности антикоагулянтной системы: развивается резистентность к активированному протеину С, наблюдается дисбаланс между TF и его естественным ингибитором TFPI. Важно отметить, что наличие у пациентов генетических или приобретенных (АФС) тромбофилий еще больше усугубляет нарушения в системе гемостаза и может обусловливать предрасположенность к развитию тромботических осложнений при онкологических заболеваниях.
   На сегодняшний день все больше данных появляется в пользу участия системы гемостаза в процессах роста и метастазирования опухолей. Тромбин играет важную роль в процессах ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования. Тромбин, связанный с поверхностью опухолевых клеток, способствует их адгезии к тромбоцитам, фибронектину, vWF, эндотелию.
   Большое внимание в настоящее время уделяется изучению роли тканевого фактора в патогенезе онкологических заболеваний. Получены данные о роли TF в процессах не только коагуляции, но и метастазирования и ангиогенеза.
   Активаторы плазминогена, продуцируемые трансформированными или злокачественными клетками, могут регулировать локальную депозицию фибрина в опухолевой строме и продуцировать протеолитические продукты плазминогена и фибриногена, которые являются митогенными и повышают сосудистую проницаемость, способствуя дальнейшей экстравазации фибриногена.
   Тромбоциты играют важную роль в гематогенном метастазировании опухолей. Опухолевые клетки способны вызвать агрегацию тромбоцитов, образуя микроэмболы. Лейкоциты и тромбоциты, связанные с опухолевыми клетками, обеспечивают транспорт опухолевых клеток к месту метастазирования и их взаимодействие с эндотелием. Кроме того, предполагается, что такой механизм обеспечивает ускользание опухолевых клеток от воздействия иммунной системы.
   Все больше данных появляется о роли воспаления в патогенезе опухолевых заболеваний. У онкологических больных выявляется повышение в крови С-реактивного белка, TNFa, TF, что может свидетельствовать о воспалительном генезе тромботических осложнений при опухолях. При онкологических заболеваниях, как и при других состояниях, сопровождающихся явлениями активации системного воспалительного ответа (сепсис, катастрофический АФС), выявляется повышенный уровень NO. Возможно, NO играет важную роль в процессах метастазирования в связи со способностью повышать проницаемость сосудистой стенки.
   В процессах метастазирования участвуют молекулы адгезии Р- и L-селектины. В процессе малигнизации опухолевые клетки начинают активно продуцировать сиализированные и фукозилированные муциноподобные структуры, которые в большом количестве обнаруживаются как на их мембранной поверхности, так и в сыворотке крови. Повышенное содержание этих структур является прогностически неблагоприятным признаком у пациентов в отношении развития метастазов. В своем составе муциноподобные молекулы содержат тетрасахарид sialil Lewis, который обеспечивает их взаимодействие с селектинами. Такое взаимодействие обусловливает связывание опухолевых клеток с тромбоцитами (посредством Р-селектинов), лейкоцитами (с помощью L-селектина) и эндотелием (с помощью Р- и L-селектина). Кроме того, муциноподобные структуры опухолевых клеток, взаимодействуя с Р-селектинами тромбоцитов, способствуют формированию синдрома ДВС и развитию тромбоэмболических осложнений.
   Il-1b, вырабатываемый опухолевыми клетками, может вызывать повреждение эндотелия, выделение тканевого фактора, подавление выделения тромбомодулина, а все это способствует тромбозу. Кроме того, Il-1b способствует адгезии опухолевых клеток к эндотелию и таким образом метастазированию.
   Частота тромбоэмболических осложнений и высокая частота летальных исходов, связанная с тромбозами, обусловливают необходимость разработки эффективных мер профилактики этих осложнений. К группе пациентов, в первую очередь нуждающихся в профилактике тромбозов, относятся больные с опухолями тазовой локализации, головного мозга, подвергающиеся оперативному лечению, химио- и радиотерапии. Особенно велик риск летального исхода при уже перенесенном эпизоде тромбоэмболии. В связи с тем что как оперативное вмешательство, так и опухолевые заболевания являются факторами риска геморрагических осложнений, антикоагулянтная терапия должна подбираться индивидуально, учитывая баланс риска кровотечений и тромбозов.
   Наиболее часто для профилактики тромботических осложнений при онкологических заболеваниях применяется гепарин, НМГ и варфарин.
   В настоящее время предпочтение следует отдавать применению НМГ. Последние рандомизированные исследования свидетельствуют о примерно одинаковой эффективности и риске геморрагических осложнений при применении НМГ и низких доз НГ в профилактике тромботических осложнений у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако НМГ обладает рядом преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином: НМГ применяется подкожно 1 раз в сутки и не требует постоянного контроля параметров гемостаза.
   Кроме того, применение НГ может оказаться неэффективным в отношении профилактики тромботических осложнений у онкологических больных. Особенно это касается женщин, подвергающихся оперативному вмешательству по поводу онкогинекологических заболеваний. Так, частота тромбозов при применении НГ в дозе 5000 ЕД 2 раза в сутки не отличается от таковой в контрольной группе, что обусловливает необходимость применения НГ в более высоких дозах (3 раза в день по 5000 ЕД).
   Эффективным методом предоперационной профилактики является применение эластической компрессии, которая позволяет снизить риск тромбоза глубоких вен нижних конечностей у пациентов с онкологическими заболеваниями с 21 до 12,8%.
   Таким образом, для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных мы рекомендуем применение НМГ как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде в сочетании с эластической компрессией. Единого мнения об оптимальной длительности применения антикоагулянтов на сегодня не существует. В послеоперационном периоде в отсутствии химио- или лучевой терапии НМГ применяется обычно длительно, в течение 3–6 мес.
   Применение химиотерапии связано с необходимостью длительного профилактического приема антикоагулянтов. По данным Levine и соавт. (1994 г.), применение варфарина при поддержании МНО на уровне 1,3–1,9 позволяет на 85% уменьшить риск тромбоэмболических осложнений у пациенток с поздними стадиями рака молочной железы. В связи с простотой применения и отсутствием необходимости постоянного контроля свертывающей системы применение НМГ является оптимальным методом профилактики у пациентов, получающих химио- и лучевую терапию.
   НМГ позволяет предупредить развитие тромбозов и у пациентов с венозными катетерами. При применении НМГ в дозе 2500 ЕД риск тромбозов у таких пациентов снижается с 62 до 6%.
   Что касается вторичной профилактики венозных тромбозов, применение антикоагулянтной терапии позволяет снизить риск летального исхода с 30 до 8%, а дополнительная установка кава-фильтра – до 0,8%. Длительное время при необходимости продолжительной профилактики тромбоэмболических осложнений (при химиотерапии, после перенесенного тромбоза) применялся варфарин. Однако его использование сопряжено с рядом трудностей: узкой терапевтической широтой и необходимостью постоянного контроля показателей свертывающей системы. По данным рандомизированного исследования Pini и соавт., варфарин и НМГ обладают примерно одинаковой эффективностью для вторичной профилактики тромботических осложнений у онкологических больных, однако использование НМГ сопряжено с меньшим риском геморрагических осложнений. Такие же результаты были получены и в недавнем рандомизированном исследовании Hull и соавт. по сравнению эффективности и безопасности применения НМГ в течение 84 дней и НГ в течение первых 5 дней с последующим применением варфарина под контролем МНО на уровне 2,0–3,0 с целью вторичной профилактики венозных тромбозов у онкологических больных. Данные Vallisa и соавт. свидетельствуют об эффективности и безопасности в отношении геморрагических осложнений и при более длительном применении эноксопарина у пациентов с лейкемией.
   Среди онкологических больных можно выделить особые группы риска по частоте развития тромбозов. В первую очередь это обусловлено характером и агрессивностью проводимого лечения. Хирургическое вмешательство, само по себе несущее риск развития венозного тромбоза, в сочетании с онкологическим процессом характеризуется увеличением частоты послеоперационных тромбозов до 67%, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [8]. Другими факторами риска являются химио- и гормонотерапия, длительная иммобилизация пациентов, наличие постоянного венозного катетера.
   Изучению НМГ в онкологической практике были посвящены 2 крупных клинических исследования – ENOXACAN I и ENOXACAN II. Результаты первого исследования [9] позволили с уверенностью утверждать, что эноксапарин эффективен не менее чем нефракционированный гепарин (различия статистически не достоверны, но наблюдается тенденция в пользу преимущества эноксапарин). Учитывая удобство применения – 40 мг 1 раз в день подкожно и отсутствие необходимости контроля АЧТВ, эноксапарин находится в более выигрышной позиции по сравнению с нефракционированным гепарином. Другое исследование ENOXACAN II стало логическим продолжением первого и было посвящено изучению длительной профилактики (в среднем 28 дней после операции), показав преимущества применения эноксапарина в течение 4 нед по сравнению с 1 нед [10].
   Интересно, что этот эффект НМГ не связан с его влиянием на процессы коагуляции. Последние исследования свидетельствуют о способности НМГ связывать с Р- и L-селектинами, препятствуя таким образом процессам метастазирования. По in vitro, данным Vignoli и соавт., НМГ препятствует адгезии опухолевых клеток к активированному под действием Il-1b монослою эндотелиальных клеток. О противовоспалительных свойствах НМГ свидетельствуют также результаты исследования Marchetti и соавт., которые показали, что НМГ препятствует экспрессии TF на эндотелии при инкубации с провоспалительными цитокинами TNFa и IL-1b.
   Таким образом, данные многочисленных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности НМГ для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. К сожалению, нередко практические врачи недооценивают риск тромботических осложнений и важность их профилактики у пациентов с онкологическими заболеваниями. Дальнейшее изучение противоопухолевой и противовоспалительной активности НМГ позволит существенно изменить взгляды на роль антикоагулянтной терапии в лечении онкологических заболеваний.   

Заключение
   
Благодаря успехам молекулярной медицины, углублению знаний о патогенетических механизмах тромботических осложнений в акушерской практике, а также механизму действия НМГ на сегодняшний день появляется все больше данных о том, что применение НМГ является патогенетически оправданным для профилактики и лечения целого ряда патологических процессов. На сегодняшний день НМГ является препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяет предупредить развитие как венозных тромбозов и тромбоэмболий, так и целого ряда акушерских осложнений: невынашивания беременности, гестозов, ПОНРП, внутриутробной задержки развития плода, антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недостаточности. Согласно нашим данным, лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получали терапию с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. НМГ является препаратом выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений у онкологических больных. Возможность столь широкого применения НМГ связана с его влиянием на систему свертывания крови, противовоспалительными, антицитокиновыми свойствами, со способностью подавлять активность системы комплемента, а также с наличием противоопухолевой активности.   

Литература
1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003.
2. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилитические состояния в акушерстве. М.: АдамантЪ, 2002.
3. Brenner B. Inheridited thrombophilia and pregnancy loss. Thrombos Haemostas 1999; 82 (2): 634–41.
4. Levine MN, Lee AEE. Risk assessment and primary VTE Prevention in the cancer patients. Pathophysiol Haemostas Thrombos 2003; 33 (1): 36–42.
5. Levi M. Therapeutic Options in Patients with DIC and cancer. Pathophysiol Haemostas Thrombos 2003; 33 (1): 46–8.
6. American College of Chest Physicians (ACCP), the American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), the Obstetric Medical Group of Australasia (OMGA), the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), and the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).
7. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX study. (Brenner B, Younis J et al, for the LIVE-ENOX Investigators, J Thromb Haemost 2004 1538-7836.2004.01090.x, for February publication.
8. Савельев В. С. Послеоперационные ВТЭО: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? Хирургия, 1999; 6: 60–5.
9. ENOXACAN Study Group (Bergqvist D et al.) Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Brit J of Surg 1997; 84: 1099–103.
10. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Eng J Med 2002; 346: 975–80.



В начало
/media/consilium/05_07/556.shtml :: Sunday, 20-Nov-2005 20:53:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster