Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 7/2005 ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКОЙ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ

БОЛЕЗНИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Первые результаты применения липидостеролового экстракта Serenoa repens у больных хроническим абактериальным простатитом


А.В.Сивков, В.Н.Ощепков, А.М.Медведев

Научно-исследовательский институт урологии (дир. – акад. РАМН Н.А.Лопаткин) Росздрава, Москва

Введение
   
Вопрос о противовоспалительном действии пермиксона – липидостеролового экстракта американской вееролистной пальмы Serenoa repens обсуждается в течение длительного времени. Многие специалисты эмпирически назначают препарат пациентам с хроническим простатитом (ХП) или с простатитом, сопутствующим аденоме (доброкачественной гиперплазии) предстательной железы (ДГПЖ).
   Результаты исследований свидетельствуют о наличии нескольких точек приложения и многогранности действия препарата при аденоме предстательной железы, которое проявляется в виде антиандрогенного, антипролиферативного и противовоспалительного эффектов на уровне простаты (G.Plosker, R. Brogden, 1996). Во-первых, было показано, что пермиксон влияет на метаболизм тестостерона на нескольких последовательных этапах (C.Sultan, A.Terraza, C.Devillier и соавт., 1984; P.Hatinguais, R.Belle, Y.Basso и соавт., 1981):
   • ингибирует активность 5a-редуктазы типов 1 и 2 (5a-Р), тем самым тормозит превращение тестостерона в активную гормональную форму – дигидротестостерон (ДГТ);
   • уменьшает активность 3a-дегидрогеназы, влияя на метаболизм ДГТ;
   • предотвращает связывание ДГТ с цитоплазматическими рецепторами.
   Во-вторых, были отмечены другие гормональные и парагормональные эффекты пермиксона (P.Vacher, N.Prevarskaya, R.Skryma и соавт., 1995; F. Di Silverio,
   G. D'Eramo, C.Lubrano и соавт., 1992; M. Paubert Braquet, D.Janssen, N.Servent и соавт., 1995; F. Di Silverio, A.Scarr, G.D'Eramo и соавт., 1996):
   • торможение роста предстательной железы посредством блокирования связывания пролактина со специфическими рецепторами;
   • антиэстрогенное действие на уровне простаты;
   • подавление пролиферации простатического эпителия, индуцированного факторами роста.
   И, наконец, было продемонстрировано противовоспалительное и противоотечное действие пермиксона (J.tarayre, A.Delhon, H.Lauressergues и соавт., 1983).
   Противовоспалительное действие пермиксона обусловлено его способностью ингибировать фосфолипазу А2, активно участвующую в преобразовании фосфолипидов в арахидоновую кислоту (рис. 1). Имеются данные о подавляющем действии препарата на другие ферменты арахидонового каскада – циклооксигеназу и липоксигеназу, ответственные за образование простагландинов и лейкотриенов (A.Ragab, J.Ragab-Thomas, A.Delhon и соавт., 1988; M.Paubert-Braquet, H.Cousse, J.Raynaud и соавт., 1997). Кроме того, пермиксон обладает выраженным противоотечным действием, влияет на сосудистую фазу воспаления, проницаемость капилляров и уменьшает сосудистый стаз (J.Tarayre, A.Delhon, H.Lauressergues и соавт., 1983; A.Stenger, J.Tarayrey, E.Carillay и соавт., 1982). Однако опубликованы лишь отдельные исследования, посвященные применению пермиксона у больных ХП.   

Материалы и методы
   
Нами проведено исследование с целью оценки эффективности и безопасности пермиксона у пациентов с абактериальным ХП (ХАП). В связи с этим наблюдали 22 больных ХАП, средний возраст 37,4 (±9,6) года и объем предстательной железы 21,6 (±5,9) см3, которые в течение 6 мес принимали пермиксон по 320 мг/сут в режиме монотерапии. В дальнейшем пациенты должны были пройти контрольное обследование через 9 и 12 мес. К настоящему моменту нам удалось проследить отдаленные результаты лечения у 17 мужчин.
   В исследование включали мужчин в возрасте 18–50 лет с доказанным наличием ХАП/синдрома хронической тазовой боли (ХАП/CXTB), длительностью заболевания не менее 6 мес, выраженностью симптомов по шкале NIH-CPSI (боль/дискомфорт) в пункте 3 не менее 3 баллов и в пункте 4 не менее 4 баллов и отсутствием роста микрофлоры в посеве 3-й порции мочи (титр менее 103 кл/мл).
   К участию в программе не допускали пациентов, перенесших оперативные вмешательства в области шейки мочевого пузыря, предстательной железы или малого таза, лица с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, аденомой предстательной железы (объем простаты более 30 см3), склерозом шейки или камнями мочевого пузыря, раком мочевого пузыря или простаты, дивертикулами и другими заболеваниями мочевого пузыря, инфекцией мочевых путей, а также мужчин с отягощенным общесоматическим статусом. Противопоказанием для участия в исследовании являлся систематический прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию мочевого пузыря и мочеотделение, а также анальгетиков и/или противовоспалительных средств.
   На этапе отбора в исследование и динамического наблюдения все пациенты проходили стандартизированное обследование, включавшее: изучение анамнеза, клинический осмотр, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, оценку симптомов заболевания в баллах по шкале NIH-CPSI, шкале частоты симптомов, линейной шкале выраженности симптомов, шкале оценки сексуальной функции SF-4, шкале IPSS и качества жизни по шкале QOL. В обязательном порядке выполняли: 3-стаканную пробу мочи, анализ секрета предстательной железы, посев 3-й порции мочи, урофлоуметрию с определением остаточной мочи в мочевом пузыре, трансректальную ультрасонографию с определением объема предстательной железы.
   Основные критерии эффективности лечения:
   • динамика частоты и выраженности симптомов при оценке по стандартизированным шкалам;
   • изменение числа лейкоцитов в 3-й порции мочи (после массажа простаты) или в секрете предстательной железы;
   • изменение максимальной скорости потока мочи (Qmax) и объема остаточной мочи (Vres);
   • изменение состояния качества жизни больных;
   • "выживаемость" результатов через 3 и 6 мес после окончания лечения.
   Безопасность препарата оценивали по характеру, частоте и выраженности побочных эффектов.   

Результаты
   
Применение пермиксона привело к статистически достоверной регрессии симптомов, по данным всех использованных стандартизированных шкал (рис. 2). Динамика показателей шкалы NIH-CPSI, рекомендованной и наиболее часто применяемой для стандартизированной оценки симптомов у больных ХАП/СХТБ, свидетельствует о статистически значимом (p<0,001) уменьшении как общего балла с 18,1 до 10,8 через 6 мес
   (-40,3%), до 7,9 через 9 мес (-56,3%) и до 8,2 через 12 мес (-54,7%), так и значений, отражающих боль (вопросы 1–4), дизурию (вопросы 5–6), качество жизни (вопросы 7–9), что наглядно продемонстрировано на рис. 3. Препарат способствовал достоверному снижению выраженности боли: на 39,2% к концу лечения (V6), на 45,9% через 9 и на 43,2% через 12 мес. Похожая тенденция отмечена и для показателя дизурии: -28%, -52% и -44% соответственно. Характерно, что наиболее быстрым и выраженным было улучшение качества жизни больных, принимавших пермиксон. После 3 мес лечения индекс качества жизни значимо (p<0,001) уменьшился на 28,1%, а после 6 мес – уже на 45,1%. Через 9 и 12 мес наблюдения его регрессия составила -67,1 и 68,3% соответственно (см. таблицу).
   Дополнительное применение шкалы частоты симптомов и линейной визуальной шкалы выраженности симптомов дает возможность более детально оценить клинический эффект препарата (Н.А.Лопаткин, А.В.Сивков, О.И.Аполихин и соавт., 2004). Уже через 3 мес приема пермиксона было зарегистрировано снижение частоты представления симптомов ХАП/СХТБ на 26,8%, через 6 мес – на 53,4%, а в последующем – на 43,2 и 75,0% через 9 и 12 мес (p<0,001).
   Проанализировать влияние препарата на выраженность симптомов позволяет линейная визуально-аналоговая шкала. Во всех контрольных точках нашего исследования отмечено статистически достоверное уменьшение выраженности симптомов, менее значимое через 3 мес -17,8% (р=0,02) и более – через 6, 9 и 12 мес (p<0,001): -32,8%; - 53,4% и -73,2% (см. рис. 2).
   Анализ исходных данных шкалы IPSS свидетельствует, что у большинства наших пациентов не было выраженных симптомов нарушения функции нижних мочевых путей: исходный показатель равен 3,9 баллам. Тем не менее на всех этапах исследования выявлена существенная (p<0,001) регрессия показателя IPSS: на 50,9; 43,5; 72,7 и 84,8% через 3, 6, 9 и 12 мес соответственно. Симптоматический эффект пермиксона сопровождался быстрым и значимым улучшением уродинамических показателей. Подтверждением этого у пациентов нашей группы стало почти двукратное увеличение максимальной скорости потока мочи в первые 3 мес лечения: с 9,4 до 17,1 мл/с (p<0,01). Параллельно динамике симптомов улучшался индекс качества жизни (QOL): на 48,8; 54,9; 72,5 и 83,2% через 3, 6, 9 и 12 мес (p<0,001).
   Если до начала лечения в секрете предстательной железы пациентов нашей группы регистрировали выраженную воспалительную реакцию, а среднее число лейкоцитов в поле зрения было равно 21,6, и макрофагов – 1,8, то уже через 3 мес терапии пермиксоном первый показатель снизился до 5,7 (-73,6%), а второй – до 1,4   (-22,2%).
   Для хронического заболевания с длительным рецидивирующим течением, каковым является ХАП/СХТБ, продолжительность терапевтического эффекта становится ключевым параметром оценки эффективности препарата. В нашем случае среднее время возникновения рецидива у половины участников исследования, рассчитанное по методике Каплана–Мейера, составило 9,5 мес.
   Состояние сексуальной функции относится к факторам, оказывающим значительное влияние на качество жизни мужчины и оценку безопасности проводимого лечения. В настоящем исследовании была применена анкета SF-4, отражающая по 5-балльной шкале уровень интереса к сексу, качество эрекции, оргазма и эякуляции, причем уменьшение показателя свидетельствует об улучшении состоянии больного (Н.А.Лопаткин, А.В.Сивков, О.И.Аполихин и соавт., 2004). Этот параметр изменялся достаточно медленно. К 3 мес терапии достоверной динамики его значений выявлено не было: 4,8 и 4,7 балла соответственно (p=0,860). Однако через год зарегистрировано уменьшение показателя до 2 баллов, что соответствовало улучшению сексуальной функции на 58,3% (p<0,001). Каких-либо побочных эффектов, связанных с лечением, не выявлено.   

Рис. 1. Каскад арахидоновой кислоты и точки приложения действия пермиксона.

Рис. 2. Динамика симптомов по шкалам.

Рис. 3. Динамика симптомов по шкале NIH-CPSI.

Динамика основных показателей по стандартизированным шкалам оценки симптомов

Показатель

До лечения

Лечение пермиксоном

Наблюдение

VO

V3

V6

V9

V12

Общий показатель шкалы NIH-CPSI

18,1 (4,1)

16,6 (3,9)

10,8 (3,0)

7,9 (3,2)

8,2 (2,7)

– 1–4 (боль)

7,4 (1,3)

7,9 (1,5)

4,5 (0,9)

4,0 (1,1)

4,2 (0,9)

Вопросы – 5–6 (дизурия)

2,5 (1,1)

2,8 (1,1)

1,8 (1,0)

1,2 (0,9)

1,4 (0,5)

– 7-9 (качество жизни)

8,2 (1,9)

5,9 (1,7)

4,5 (1,4)

2,7 (1,1)

2,6 (1,1)

Шкала частоты симптомов

8,8 (1,3)

6,4 (1,2)

4,1 (0,9)

5,0 (1,0)

2,2 (0,7)

Линейная визуальная шкала выраженности симптомов

8,6 (1,6)

7,1 (1,5)

5,8 (1,2)

4,0 (1,0)

2,3 (1,0)

Шкала IPSS

3,9 (1,0)

1,9 (0,6)

2,2 (0,7)

1,1 (0,4)

0,6 (0,3)

Показатель качества жизни QOL

4,8 (1,2)

2,4 (1,8)

2,1 (1,0)

1,3 (1,3)

0,8 (0,8)

Обсуждение
   
Среди растительных экстрактов наиболее изученными являются препараты Serenoa repens и первый из них – пермиксон. Его противовоспалительное и противоотечное действие доказано экспериментальными и клиническими исследованиями. Хорошо известно позитивное действие препарата у пациентов с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленными ДГПЖ (А.В.Сивков, 1999).
   В ряде наблюдений пермиксон выступил в качестве эффективного средства устранения дизурии при ДГПЖ, что не менее важно и при лечении больных ХП (G.Champault, J.Patel, A.Bonnard, 1984; J.Cukier, J.Ducassou, M.Le Guillou и соавт., 1985; J.Descotes, J.Rambeaud, P.Deschaseaux, G.Faure, 1995; E.Emili, M.Lo Cigno, U.Petronе, 1983). Исследование J.Descotes и соавт. (1995 г.), проведенное с участием 176 больных ДГПЖ показало, что в течение 1 мес дизурия уменьшилась у 31% из получавших пермиксон (320 мг/сут) по сравнению с 16% в группе плацебо (p<0,05). Подобные же результаты были получены в другом исследовании, охватившем 146 пациентов (J.Cukier и соавт., 1985).
   Проведенные нами ранее морфологические исследования у больных ДГПЖ продемонстрировали, что лечение пермиксоном, на фоне снижения пролиферативной активности эпителия на 32% и увеличения стромально-эпителиального соотношения на 59%, достоверно (p<0,001) уменьшало выраженность воспалительной реакции в ткани простаты по сравнению с начальными показателями и контрольной группой (А.В.Сивков, Ю.В.Кудрявцев, А.А.Медведев и соавт., 2004). В другом исследовании показано снижение воспалительных маркеров ФНО-a и интерлейкина-1b на фоне терапии пермиксоном, что коррелировало с симптоматическим эффектом (R.Vela-Navarrete и соавт., 2002). Таким образом, для применения пермиксона у больных ХАП/СХТБ имеется достаточно теоретических и экспериментальных обоснований, что, однако, должно быть подтверждено корректными клиническими исследованиями.
   А.Reissigi и соавт. (2003 г.) одними из первых доложили о результатах многоцентрового исследования пермиксона у больных ХАП/СХТБ. На протяжении 6 нед препарат получали 27 пациентов, а 25 – наблюдали в контрольной группе. После лечения в основной группе было зарегистрировано уменьшение симптомов по шкале NIH-CPSI на 30%. Положительный эффект был зарегистрирован у 75% больных, получавших пермиксон, по сравнению с 20% в контрольной группе. Характерно, что у 55% пациентов основной группы улучшение было расценено как умеренное или значительное, тогда как в контрольной группе – только у 16%. В то же время через 12 нед после лечения достоверных различий между группами не было. Приведенные данные свидетельствуют о том, что пермиксон оказывает положительное действие у пациентов ХАП/СХТБ, однако курсы лечения им должны быть более длительными.
   Продолжительность приема пермиксона в настоящем исследовании составила 6 мес с последующим наблюдением еще на протяжении 6 мес. Был зарегистрирован выраженный симптоматический эффект, подтвержденный использованием основных стандартизированных шкал. Так, уменьшение общего балла шкалы NIH-CPSI в различные сроки лечения и наблюдения составило 40,3–56,3%, причем боль уменьшилась на 39,2–45,9%, дизурия – на 28,0–52,0%, а связанное с ними качество жизни улучшилось на 28,1–68,3%. Характерно, что максимальный эффект по большинству параметров наблюдали через 3 мес после прекращения приема препарата. Одновременно с этим зарегистрировано уменьшение частоты симптомов на 26,8–75,0%, их выраженности на 17,8–73,2%, снижение индекса IPSS на 43,5–84,8% и улучшение качества жизни (QOL) на 48,8–83,2%. Объективные данные также демонстрировали выраженную положительную динамику: максимальная скорость потока мочи увеличилась на 81,9%, а число лейкоцитов в секрете предстательной железы снизилось на 73,6%.
   Анкетирование состояния сексуальной функции показало, что она не претерпела существенных изменений на фоне терапии пермиксоном в первые месяцы лечения, а в отдаленные сроки (VI2) даже улучшилась на 58,3%. Кроме того, как было заявлено ранее, длительная терапия пермиксоном не оказывает существенного влияния на основные показатели эякулята: объем, концентрацию цинка и фруктозы. Более того, она приводит к увеличению содержания лимонной кислоты в эякуляте на 34,9%, что может иметь значение при лечении пациентов молодого возраста с ХП (А.А.Медведев, 2001). По данным, G.D'Ottavio и соавт. (1987 г.), при изучении влияния 3-месячного курса терапии пермиксоном (320 мг/сут) на показатели фертильности у мужчин относительно молодого возраста (средний возраст 36 лет) с сохраненной эякуляцией, в течение 12 мес наблюдения ни по одному из параметров (объем эякулята, концентрация и подвижность сперматозоидов) не было отмечено каких-либо значимых отклонений. Также важно, что длительное лечение пермиксоном (320 мг/сут) не вызывает каких-либо серьезных побочных эффектов.   

Выводы
   
Таким образом, результаты "пилотного" исследования продемонстрировали, что применение пермиксона у больных ХАП/СХТБ клинически оправдано, перспективно и требует дальнейшего изучения.   

Литература
1. Plosker GL, Brogden PN. Serenoa repens (Permixon) A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in benign prostatic hyperplasia. Drugs Aging 1996; 9 (5): 379–95.
2. Sultan C, Terraza A, Devillier C et al. Inhibition of androgen metabolosm and binding by a liposterolic extract of Serenoa repens B in human foreskin fibroblasts. J Steroid Biochem 1984; 20: 515–9.
3. Hatinguais P, Belle R, Basso Y et al. Travaux Soc de Pharm de Montpellier 1981; 41: 255–62.
4. Vacher В, Prevarskaya N, Skryma R et al. The lipidosterolic extract from Serenoa repens interferes with prolactin receptor signal transduction. Biomed Sci 1995; 2: 357–65.
5. Di Silverio F, D'Eramo G, Lubrano С et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostate tissue of benign prostatic hypertrophy. Eur Urol 1992; 21: 309–14.
6. Paubert Braquet M, Janssen DH, Servent N et al. Permixon [lipido sterolic extract of Serenoa repens (LSESr)] inhibits b-FGF and EGF-induced proliferation of human prostate organotypic cell lines. Pharm res 1995; 31 suppl.: 69.
7. Di Silverio F, Scarr A, D'Eramo G et al. Response of tissue androgen and epidermal growth factor concentrations to the long-term administration of Serenoa repens (Permixon), finasteride and flutamide to BPH patients. Eur Urol 1996; 30 (suppl. 2): 96.
8. Tarayre JP, Delhon A, Lauressergues H et al. Anti-edematous action of a hexane extract of the stone fruit of Serenoa repens. Ann Pharm Fr 1983; 41: 559–70.
9. Stenger A, Tarayre JP, Carilla F et al. Pharmacologic and biochemical study of the hexane extract of Serenoa repens В (PA 109). Gaz Med de France 1982; 89 (17): 2041–8.
10. Ragab A, Ragab-Thomas JMF, Delhon A et al. Effects of Permixon (Sereprostat in Spain) on phospholipase A2 activity and on arachidonic acid metabolism in cultured prostatic cells. In: Di Silverio F, Steg A, editors. New trends in BPH etiopathogenesis. Acta Medica, Rome 1988; 293–6.
11. Paubert-Braquet M, Mencia Huerta M, Cousse H, Braquet P. Effect of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the ionophore A23187-simulated production of leukotriene B4 (LTB4 ) from human polvmorphonuclear neutrophils. Prostaglandines, Leukotrienes and Essential Fatty Acidsy 1997; 57 (3): 299–304.
12. Лопаткин Н.А., Сивков А.В., Аполихин О.И. и др. Хронический простатит. Монография на CD-ROM. НИИ урологии МЗ РФ, М., 2004.
13. Сивков А.В. Пермиксон: механизм действия, клиническая эффективность и место в лечении ДГПЖ. В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ред. Н.А.Лопаткин. М., 1999; 117–33.
14. Champault G, Patel LC, Bqnnard AМ. A double-blind trail of an extract of the plant Serenoa repens in benign prostatic hyperplasia. Br J Clin Pharmacol. 1984; 18: 461–2.
15. Cukier L, Ducassou J, Le Guillou M et al. Permixon versus placebo. Resultats dune etude multicentrique. Comptes Rendus de Therapeutique et de Pharmacologie Cliniquey 1985; 4 (25): 15–21.
16. Descotes JL, Rambeaud JJ, Deschaseaux P, Faure G. Placebo controlled evaluation of the efficacy and tolerability of Permixonin benign prostatic hyperplasia after exclusion of placebo responders. Clin Drug Invest 1995; 9 (5): 291–7.
17. Emili E, Lo Cigno M, Petrone U. "Risultati clinici su un nuovo farmaco nella terapia dellipertrofia della prostata (Permixon)". Urologia 1983; 50 (5): 1042–9.
18. Сивков А.В., Кудрявцев Ю.В., Медведев А.А. и др. Морфологические изменения в ткани предстательной железы больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы при лечении Пермиксоном. Урология. 2004; 5:10–6.
19. Медведев А.А. Экстракты Serenoa repens в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.
20. D'Ottavio G, Lagana A, Zappavigna D. "Comportamento dei parametri seminali dopo trattamento prollungato con Serenoa repens". Urologia 1987; 54 (5): 616–2.



В начало
/media/consilium/05_07/582.shtml :: Sunday, 20-Nov-2005 20:53:28 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster