Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 7/2005 ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКОЙ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ

Результаты длительного применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона бусерелина-депо у больных раком предстательной железы


А.В.Сивков*, В.Б.Матвеев**, Б.В.Бухаркин**, С.Б.Петров***, В.Н.Ощепков*

*Научно-исследовательский институт урологии Росздрава, Москва **Российский онкологический научный центр РАМН, Москва ***Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Введение
   
Рак предстательной железы (РПЖ) широко распространен в России и характеризуется высокими темпами роста заболеваемости и показателями смертности. Последняя обусловлена поздней диагностикой РПЖ и большим числом наблюдаемых пациентов с местно-распространенными и диссеминированными формами.
   Согласно опубликованным статистическим данным, с 1994 по 2003 г. в России по темпу прироста РПЖ занимал первое место среди всех злокачественных новообразований у мужчин, что составило 8,81% в год и 113,80% за указанный период [1]. В 2004 г. на учете в онкологических учреждениях состояло 54 756 больных РПЖ (38,2 на 100 000 населения). Из них впервые в жизни диагноз был установлен у 14 565 мужчин, причем у 38,4% была выявлена III стадия заболевания, а у 22,7% – IV. В течение первого года наблюдения умерли 19,9% больных [2]. На основании эпидемиологических данных можно предположить, что сегодня в нашей стране наблюдается не менее 30 000 мужчин с распространенным и/или метастатическим РПЖ. Эти пациенты являются целевой группой для применения гормональной терапии как первого этапа лечения. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику современных препаратов отечественного производства для лечения РПЖ является не только важной медицинской, но большой социальной и экономической задачей государственного значения.
   Современную гормональную терапию местно-распространенных и метастатических форм РПЖ составляют аналоги (агонисты) гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) и антиандрогены. К настоящему времени синтезировано более 2000 соединений, обладающих a-ГнРГ активностью. Однако в мировой клинической практике в качестве лекарственных препаратов использовались только 12 из них, а в России зарегистрировано лишь 4: госерелин, лейпрорелин, трипторелин и бусерелин. Наиболее широкое применение в отечественной практике нашли: госерелин, трипторелин, трипторелин и лейпрорелин. В январе 2003 г. по показанию для лечения РПЖ был зарегистрирован препарат "Бусерелин-депо", получены первые результаты его клинического применения [3].
   Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) представляет собой декапептид, который синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (1 раз в 90 мин). ГнРГ поступает в гипофиз и стимулирует синтез гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), которые в свою очередь стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона у женщин или тестостерона у мужчин). Этот процесс регуляции определяется как "гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось".
   Синтетические а-ГнРГ сходны по структуре и основным фармакокинетическим характеристикам. Они обладают большей метаболической стабильностью и биологической активностью по сравнению с природным гормоном. Время их полувыведения составляет 90–120 мин, а способность стимулировать секрецию гонадотропинов гипофизом в 20–100 раз выше, чем собственно у ГнРГ. Многократное введение синтетических а-ГнРГ приводит к ингибированию секреции гонадотропинов и блокаде гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, вследствие чего уровень половых стероидов снижается до посткастрационных значений. Данный феномен называется десенситизацией гипофиза и обусловлен прочным и длительным связыванием а-ГнРГ с гипофизарными рецепторами, а также блокадой ресинтеза новых рецепторов в количестве.
   Хорошо известно, что РПЖ является громонально-зависимым заболеванием, поэтому контроль активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси путем использования синтетических а-ГнРГ представляется патогенетически оправданным и широко применяется в клинической практике. При РПЖ а-ГнРГ могут назначаться для монотерапии местно-распространенного и метастатического РПЖ, неоадъювантной и/или адъювантной терапии в комбинации с оперативным или лучевым лечением, в качестве компонента максимальной андрогенной блокады (МАБ) совместно с антиандрогенами, в сочетании с другими лекарственными средствами (химиопрепараты, стероиды, НПВС, эстрогены, антиэстрогены, ингибиторы факторов роста, ингибиторы ароматазы и др.).
   Считается, что все применяемые в клинике а-ГнРГ идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности. Метаанализ J.Seidenfeld и соавт. (2000 г.) не выявил достоверных различий между отдельными препаратами в клинической эффективности [4]. Существующие средства отличаются преимущественно своей лекарственной формой. Препараты вводятся подкожно или внутримышечно в виде депо-форм 1 раз в 1, 2 или 3 мес.
   В препарате "Бусерелин-депо" активное вещество заключено в микросферы размерами от 30 до 150 и различным временем рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот (рис. 1). Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение а-ГнРГ с поверхности микросфер, что в течение нескольких первых суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них а-ГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.
   По клинической эффективности назначение а-ГнРГ аналогично двусторонней орхиэктомии, однако менее негативно сказывается на качестве жизни больных, что было показано в многочисленных исследованиях. Одновременно а-ГнРГ не влияют на образование андрогенов надпочечниками, поэтому у пациентов, получающих эти препараты, может регистрироваться минимальный уровень тестостерона в сыворотке крови [5–8].
   Агонисты ГнРГ характеризуются высокой степенью безопасности. За более чем 20-летнюю историю их применения в мировой клинической практике не установлены случаи передозировки и интоксикации. В многочисленных экспериментах in vivo не было получено данных о проявлении различными а-ГнРГ острой или хронической токсичности. Показано отсутствие изменений важнейших биохимических параметров (индикаторов метаболических процессов), ионного баланса, функции печени и почек. Кроме изменений в гонадах, не было отмечено морфологических нарушений в других органах и никаких свидетельств мутагенного эффекта.
   В первые дни применения а-ГнРГ может наблюдаться обострение процесса и усиление боли у 10–30% больных с местно-распространенным или метастатическим РПЖ (так называемый феномен "вспышки"), возникающий из-за временного увеличения уровня ЛГ и вторично-обусловленного подъема уровня сывороточного тестостерона. В эти же сроки иногда отмечается нарастание показателей ПСА и простатической фракции кислой фосфатазы. Назначение антиандрогенов за неделю до начала применения а-ГнРГ и в течение первых недель лечения позволяет предотвратить развитие "вспышки".
   Опыт применения а-ГнРГ показал, что они высокоэффективны при РПЖ и практически не обладают какими-либо серьезными побочными действиями. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами лечения являются: снижение либидо, эректильная дисфункция, "приливы". Гинекомастия и дискомфорт в области грудных желез не превышают 5% (табл. 1). В отдельных случаях могут наблюдаться головная боль и лабильность настроения, а при длительной терапии – деминерализация костей. Большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.

Материалы и методы
   
В настоящей работе нами обобщен трехлетний опыт клинического применения бусерелина-депо в трех медицинских центрах: Научно-исследовательском институте урологии Росздрава (Москва), Российском онкологическом научном центре РАМН (Москва), Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург). При анализе полученных данных мы попытались оценить эффективность и безопасность препарата при длительном применении по следующим критериям:
   – характеру снижения уровней ЛГ и тестостерона сыворотки крови и сохранению достигнутого эффекта при повторных инъекциях;
   – изменению показателя ПСА сыворотки крови;
   – динамике симптомов, объема предстательной железы и показателей мочеиспускания;
   – частоте осложнений и побочных эффектов лечения.
   Кроме того, оценивалось удобство применения препарата.
   В настоящий анализ включены данные о результатах лечения 128 пациентов с гистологически доказанным РПЖ (аденокарцинома), получавших терапию бусерелином-депо в течение 3–36 мес, включая период регистрационных клинических испытаний (табл. 2).
   Средний возраст пациентов – 71,4 (59–86) года. Средние исходные величины показателей в сыворотке крови были равны: ПСА – 83,22 нг/мл, тестостерона – 11,17 нг/мл и ЛГ – 2,34 ммоль/л. Средний объем предстательной железы до лечения составил 53,4 см3, причем 5 больных имели цистостому.
   Сначала всем пациентам на 1–3 нед были назначены антиандрогены (флютамид, бикалютамид или ципротерона-ацетат) для предотвращения синдрома "вспышки", на фоне которых начата терапия бусерелином-депо (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). После отмены антиандрогенов применение а-ГнРГ было продолжено в режиме монотерапии.
   Подавляющему числу больных РПЖ Т2N0M0, T2N1M0, T3N0M0 и T3N1M0 были проведены курсы нео-
   адъювантной терапии, предшествовавшие оперативному или лучевому лечению. Их продолжительность в зависимости от конкретной клинической ситуации составила от 3 до 12 мес. Ряд пациентов с Т2N0M0 и неблагоприятным прогнозом течения болезни, а также большинство с T2N1M0, T3N0M0 и T3N1M0 – получали адъювантную гормональную терапию. Больным с T3Nх или N1M1 и T4N1M1 проводили лечение бусерелином-депо, при необходимости комбинируя его со стероидными гормонами, НПВС, анальгетиками, бифосфонатами, введением Sr-89 или облучением метастазов.   

Результаты
   
Снижение уровней ЛГ и тестостерона отражает способность а-ГнРГ связывать гипофизарные рецепторы, что обеспечивает клинический эффект препарата. В нашем исследовании изменения ЛГ и тестостерона в сыворотке крови фиксировались у всех 33 пациентов, получавших бусерелин-депо на протяжении 3 лет. Применение бусерелина-депо привело к достоверному (p<0,01) уменьшению показателя ЛГ с 2,34 до 0,20 ммоль/л (-91%) через 2 мес и до 0,12 ммоль/л (- 95%) через 3 мес лечения. Примерно такой же следовой уровень ЛГ регистрировался и в дальнейшем до 36 мес наблюдения (рис. 2).
   Параллельно со снижением ЛГ у подавляющего числа пациентов после кратковременного подъема в течение первых 2 нед была отмечена достоверная (p<0,01) регрессия показателя тестостерона сыворотки крови до посткастрационных значений: c исходных 11,17 до 2,21 нг/мл (-80%) через 2 мес и 0,55–0,72 нг/мл (-94–95%) через 6–36 мес лечения соответственно (рис. 3). После 3 мес лечения дальнейшего значимого изменения уровня тестостерона уже не происходило.
   Важнейшим показателем, характеризующим эффективность препаратов группы а-ГнРГ, является динамика уровня простатического антигена. На фоне терапии бусерелином-депо было зарегистрировано последовательное достоверное (p<0,01) снижение средних значений ПСА, пересчитанных с учетом изменения численного состава пациентов с различными сроками лечения: с 83,22 до 26,51 нг/мл через 3 мес (-68%), до 14,18 нг/мл – через 6 мес (-83%) и до 4,34 нг/мл через 12 мес (-95%). Незначительное повышение среднего уровня ПСА в дальнейшем, по-нашему мнению, связано с постепенным выходом из исследования пациентов с локализованными формами РПЖ, перенесших оперативное или лучевое лечение, и относительным процентным увеличением числа больных с распространенным и метастатическим раком. Двукратное и более уменьшение ПСА было зарегистрировано у большинства мужчин. Динамика ПСА характеризовалась его резким снижением в ближайшие месяцы лечения, после чего наступала относительная стабилизация, хотя дальнейшая последовательная, но менее выраженная регрессия показателя могла наблюдаться до 12 мес (рис. 4). В то же время у 18 (18,2%) пациентов с распространенным и/или метастатическим РПЖ в различные сроки после назначения препарата было констатировано развитие гормональной резистентности, в связи с чем им были предложены другие виды лечения.
   С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне приема бусерелина-депо практически у всех больных РПЖ было отмечено высоко достоверное (p<0,001) сокращение объема предстательной железы: с 53,4 до 36,3 см3 к 6 мес лечения (-32%), до 31,5 см3 к 12 мес (-41%), до 28,5 см3 к 24 мес (-47%) и до 26,6 см3 (-50%) к 3-му году наблюдения (рис. 5).
   Кроме того, у подавляющего большинства мужчин изменение объема предстательной железы привело к уменьшению симптомов нарушенного мочеиспускания, сопутствовавших РПЖ, что проявилось снижением выраженности симптомов накопления и опорожнения, увеличением максимальной скорости потока (Qmax) и редукцией объема остаточной мочи. Это же позволило закрыть цистостому после 3–4 мес лечения у 3 из 5 пациентов.
   Из 40 наблюдавшихся больных с костными метастазами до начала лечения бусерелином-депо 17 (42,5%) предъявляли жалобы на боль в области поражения. Назначение препарата привело к значительному уменьшению боли у 13 (76,5%) из них. В целом, основываясь на динамике уровня ПСА, объема предстательной железы и симптомов, можно заключить, что общее клиническое улучшение было достигнуто у 70–75% больных и стабилизация процесса еще у 10–15%. Прогрессия заболевания отмечена у 10–15% пациентов в различные сроки от начала лечения.
   Все больные перенесли лечение бусерелином-депо хорошо. Аллергическая реакция в виде крапивницы зарегистрирована у 1 (0,8%) пациента и гиперемия кожи в месте инъекции еще у 3 (2,3%). Более серьезных реакций отмечено не было. Помимо того, не наблюдалось ни одного случая таких, описанных в литературе, осложнений применения а-ГнРГ, как оссалгия, задержка мочеиспускания, мышечная слабость в нижних конечностях, отеки и лимфостаз, связанные с феноменом "вспышки". Подавляющее большинство пациентов предъявляли жалобы на "приливы" (83%). У всех участников исследования, сохранивших половую потенцию к его началу, зарегистрировано снижение либидо и развитие эректильной дисфункции. Лишь 1 из пациентов отказался от лечения по причине развития побочных реакций.   

Рис. 1. Биорастворимые микросферы (а) с включенным препаратом а-ГнРГ (б).

 

 

Таблица 1. Побочные эффекты, наблюдаемые при лечении а-ГнРГ и после билатеральной орхиэктомии (в %)

Побочный эффект

а-ГнРГ

Орхиэктомия

Снижение либидо

73,0

79,0

Ухудшение эрекции

84,0

85,0

Приливы

63,0

58,0

Гинекомастия

4,8

4,0

Тяжесть в груди

0,6

1,2

Таблица 2. Стадии РПЖ и продолжительность лечения

Стадия РПЖ

Продолжительность лечения, мес

3

6

12

18

24

30

36

T2N0M0

22

15

9

3

1

1

-

T2N1M0

6

5

5

3

2

2

1

T3N0M0

51

46

44

25

20

18

13

T3N1M0

9

9

8

7

7

6

3

T3Nх-1M1

21

21

20

18

17

16

16

T4N1M1

19

18

16

11

6

2

-

Всего...

128

111

102

67

53

45

33

Рис. 2. Динамика среднего показателя ЛГ сыворотки крови (ммоль/л) на фоне лечения бусерелином-депо.

 

Рис. 3. Динамика уровня тестостерона сыворотки крови (нг/мл) на фоне терапии бусерелином-депо.

Рис. 4. Динамика среднего показателя ПСА сыворотки крови (нг/мл) на фоне лечения бусерелином-депо.

Рис. 5. Динамика изменения объема предстательной железы (см3) на фоне лечения бусерелином-депо.

 

Обсуждение
   
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU, 2005) гормональная терапия рассматривается в качестве стандартной при РПЖ T3-4 N+M0 или М1 [9]. Она также необходима пациентам Т3-4 с неблагоприятным течением и прогнозом заболевания, в том числе при ПСА>25 нг/мл (рекомендация категории А). Кроме того, показания к гормональному лечению могут быть расширены за счет:
   – неоадъювантной терапии до облучения по радикальной программе у больных РПЖ T1b-T2b (рекомендация категории В);
   – длительного (2–3 года) лечения больных РПЖ T1b-T2b с низкой дифференцировкой опухоли, перенесших лучевую терапию по радикальной программе (рекомендация категории А);
   – пациентов РПЖ T1b-T2b, имеющих симптомы, но не подлежащих радикальному лечению (рекомендация категории С).
   При этом у больных РПЖ T1b-T2b терапия антиандрогенами считается не оправданной из-за низкой эффективности, сравнимой с динамическим наблюдением (рекомендация категории А). Монотерапия антиандрогенами больных распространенным и метастатическим раком все еще является предметом исследований и научной дискуссии. Более того, было показано, что применение нестероидных антиандрогенов с точки зрения выживаемости больных уступает орхиэктомии или монотерапии а-ГнРГ. Лечение нестероидными антиандрогенами, по сравнению с а-ГнРГ, чаще сопровождается нежелательными явлениями. По этой причине прием антиандрогенов прекращают 4–10% больных, тогда как терапию а-ГнРГ – менее 4% [4].
   Бусерелин хорошо известен специалистам, занимающимся лечением РПЖ. Исследования, проведенные согласно требованиям доказательной медицины, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий с точки зрения выживаемости больных между различными а-ГнРГ и орхиэктомией. Так, по данным корреляционного анализа при сравнении с орхиэктомией величина риска и 95% доверительного интервала была определена: 1,0994 (0,207–5,835) – для леупролида; 1,1172 (0,898–1,390) – для госерелина и 1,1315 (0,533–2,404) – для бусерелина [4, 10].
   Проведенное многоцентровое исследование подтвердило эффективность бусерелина-депо отечественного производства. На фоне применения препарата отмечено снижение уровней ЛГ на 95%, тестостерона сыворотки крови на 94–95%, ПСА на 95%, зарегистрирована редукция объема предстательной железы на 30–50%, уменьшение боли, выраженности симптомов и улучшение объективных показателей мочеиспускания. В противоположность этому, как было показано ранее, статистически достоверного изменения величины ФСГ в течение года исследования установлено не было [3].
   Наше исследование доказало безопасность бусерелина-депо. Не было выявлено серьезных нежелательных явлений и побочных реакций. Только один пациент прекратил лечение из-за возникновения аллергической реакции на введение препарата. Данные, полученные в настоящем исследовании, существенно не отличаются от известных в литературе: приливы – 72%, импотенция и снижение либидо – 75–85%, тошнота и диарея – 1%, серьезное обострение болезни – 1%, аллергия (редко), реакция в месте инъекции – 12% [7].
   С точки зрения удобства применения бусерелин-депо не уступает другим средствам группы а-ГнРГ. Его упаковка содержит все необходимое для введения препарата, а само выполнение внутримышечной инъекции не представляет сложности и не требует дополнительного обучения персонала. В целом полученные результаты соответствуют известным литературным данным об эффективности и безопасности а-ГнРГ у больных РПЖ.
   В ситуации практически одинаковой клинической эффективности и безопасности препаратов при выборе того или иного лекарственного средства особую роль приобретают экономические факторы, в первую очередь определяемые прямыми затратами на лечение. Согласно официальному Реестру зарегистрированных цен на лекарственные средства, стоимость госерелина (золадекс 3,6 мг), без учета НДС, составляет 6388,7 руб., а трипторелина (диферелин 3,75 мг) – 6137,04 руб. [11]. В то же время отпускная цена производителя отечественного бусерелина-депо равна всего 3800 руб., что на 40% дешевле первого и на 38% – второго из импортных препаратов.
   Проведенное нами 20.06.2005 г. изучение рынка препаратов группы а-ГнРГ в аптеках Москвы показало, что розничная цена госерелина (золадекс 3,6 мг) колебалась от 7200 до 10 411 руб., трипторелина (декапептил-депо 3,75 мг) – от 6580 до 8250 руб.; (диферелина 3,75 мг) – от 6990 до 9100 руб., леупролида (люкрин-депо 3,75 мг) – от 6095 до 6500 руб. В этот же день стоимость бусерелина-депо (3,75 мг) находилась в пределах 4305–5870 руб. Таким образом, даже принимая во внимание минимальную цену, месячный курс лечения госерелином оказался дороже на 67%, трипторелином – на 53%, трипторелином – на 62% и леупролидом – на 42% по сравнению с бусерелином-депо. С учетом того, что терапия а-ГнРГ обычно назначается на длительный период времени, такое различие в стоимости лечения приобретает принципиальное значение.   

Заключение
   
Бусерелин-депо является эффективным и безопасным препаратом из группы аналогов ГнРГ для лечения чувствительного к гормональной терапии РПЖ. Трехлетние результаты его применения продемонстрировали достоверное и стойкое снижение тестостерона сыворотки крови до посткастрационных значений, сопровождавшееся уменьшением уровня ПСА, объема предстательной железы, боли и симптомов нарушенного мочеиспускания и как следствие улучшением клинической ситуации или стабилизацией процесса у 80–90% больных при отсутствии серьезных побочных реакций. Более низкая стоимость отечественного препарата по сравнению с зарубежными аналогами делает доступным качественное лечение РПЖ для жителей России и позволяет добиться значительного экономического эффекта.

Литература
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность). М., 2005; 1–256.
2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. М., 2005; 1–184.
3. Сивков А.В., Ощепков В.Н., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Применение агониста гонадотропин-рилизинг гормона Бусерелина-депо у больных раком предстательной железы. Вместе против рака. Специальный выпуск, 2004; 3–7.
4. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2000; 132 (issue 7): 566–77.
5. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffith K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostate carcinoma. Br J Urol 1991; 67: 502–8.
6. Parmar H, Phillips R et al. Randomized controlled study of orchidectomy vs long-acting D-Trip-6-LHRH microcapsules in advanced prostatic carcinoma. Lancet 1985; 2: 1201–5.
7. Buserelin-acetate. Drug Index (Professional). www.bccancer.bc.ca.
8. Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., Бухаркин Б.В. Аналоги (агонисты) ЛГРГ. В кн.: Рак предстательной железы. М., 1999; 126–41.
9. EAU Guidelines pocket edition 2, Prostate cancer, March 2005, ISBN 90-70244-27-6, Gelderland Arnhem, Netherlands, p. 17–31.
10. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. AHCPR Publication N 99-E012.
11. Регистр зарегистрированных цен на лекарственные средства, которыми обеспечиваются отдельные категории граждан, имеющих право на государственную социальную помощь в виде набора социальных услуг. Приложение №1 к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 27 мая 2005 г. (№1137-Пр/05).



В начало
/media/consilium/05_07/591.shtml :: Sunday, 20-Nov-2005 20:53:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster