Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 8/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза


Н.В.Чичасова

Кафедра ревматологии (зав. – член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Насонов) ММА им. И.М.Сеченова

Деформирующий остеоартроз (ОА) является заболеванием, поражающим значительную часть населения. Около 80% от всех пациентов с заболеваниями суставов составляют именно больные ОА [1]. Многие годы считалось, что ОА является следствием возрастного "изнашивания" хряща. Однако патогенез ОА намного сложнее (рис. 1). Существует очень большое количество факторов, влияющих на развитие и прогрессирование основных звеньев патогенеза ОА: деструкция хряща, синовиальное воспаление, ригидность субхондральной кости. Кроме того, отсутствует корреляция между рентгенологической стадией и клиническими проявлениями ОА, ведущим среди которых является боль: рентгенологические проявления ОА отмечены примерно у 30% взрослого населения, а болевой синдром развивается у 10–12% [2]. В настоящий момент считается, что при ОА страдают все структуры, составляющие сустав, а также периартикулярные ткани. Это означает, что лечение ОА является трудной комплексной задачей, требующей соединения усилий врачей различных специальностей: ревматологов, ортопедов, неврологов, хирургов. Социальная значимость ОА может быть проиллюстрирована данными таблицы.   

Основными направлениями лечения
ОА являются:
   
1. Подавление воспалительных факторов, так как синовит является практически облигатным проявлением ОА: секреция провоспалительных цитокинов; повышение секреции ПГЕ2; увеличение активности синовиальных энзимов.
   2. Подавление деструктивных факторов: синтеза металлопротеаз; деградации коллагеновых волокон, снижения синтеза гликозаминогликанов (ГАГ); увеличения протеолитической активности.
   3. Подавление ригидности субхондральной кости.
   4. Улучшение лубрикации сустава, так как при ОА уменьшается вязкость и эластичность синовиальной жидкости, играющей роль не только "смазки", но и осуществляющей питание хряща, так как хрящ бессосудистая ткань.
   Фармакологические средства, применяющиеся в лечении ОА, подразделяются на быстро действующие (нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, анальгетики) и медленно действующие препараты, которые нередко называли "хондропротекторами", хотя их действие не ограничивается влиянием только на состояние остеоартрозного хряща.
   Трудности лечения ОА заключаются не только в пожилом возрасте большинства пациентов, но и в необходимости длительного многолетнего лечения при трудности оценки эффекта терапии, а также в опасности симптоматической обезболивающей и противовоспалительной терапии, которая проводится нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и при наличии сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии. Самым ярким клиническим проявлением ОА является боль, приводящая к ухудшению качества жизни больных. Хотя синовит является частой причиной боли при ОА, причиной болевого синдрома могут стать и такие факторы, как трабекулярные микропереломы, внутримедуллярная гипертензия, давление на обнаженную субхондральную кость, спазм околосуставных мышц, дегенеративные изменения интраартикулярных связок, наличие остеофитов, поражение сосудов и нервов [3]. Тем не менее наиболее часто первыми препаратами, которые врач назначает больному ОА, являются именно НПВП. Неселективные в отношении циклооксигеназы (ЦОГ) НПВП усугубляют тяжесть ОА при длительном применении, поэтому при ОА они должны применяться в низких дозах и короткими курсами. Показано, что в наибольшей степени отрицательно на хрящ при ОА влияют производные индол/инденуксусной кислоты (индометацин), хотя и производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен и др.) также на ~30% ускоряют рентгенологическое прогрессирование ОА (рис. 2) [4]. Все неселективные НПВП снижают синтез ГАГ, необходимых для регенерации хряща (рис. 3). Известно, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целебрекс) лучше переносятся пожилыми пациентами с ОА вследствие реального уменьшения частоты побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, печени [5]. Кроме того, эти препараты не влияют на синтез ГАГ (рис. 4), подавляя ЦОГ-2, они способны положительно влиять на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии именно ЦОГ-2. При далеко зашедших стадиях ОА, когда болевой синдром в основном обусловлен давлением на обнаженную кость или наличием остеофитов, обезболивание лучше проводить анальгетическими препаратами (парацетамол, трамадол). Преобладание болей в ночное время диктует необходимость поиска или невральной, или, что бывает чаще, сосудистой патологии с назначением соответствующей терапии. Хороший симптоматический эффект приносит и местная противовоспалительная, анальгетическая терапия: гели, мази, кремы, содержащие НПВП, жидкость "Кармолис"; длительность локальной терапии, как правило, должна быть не менее 2–3 нед при 4-кратном нанесении оптимального количества препарата на больной сустав [6]. При наличии стойкого синовита, при формировании подколенной кисты (киста Беккера) хороший эффект на 16–24-й неделе может дать введение в полость сустава глюкокортикоидов – ГК. Следует учитывать, что слишком частые введения (чаще 1 раза в 6 мес) ГК отрицательно влияют не только на обмен хряща, но и могут вызвать осложнения: развитие асептического некроза, усугубление течения сахарного диабета и т.д.

Медленно действующие препараты
   
Медленно действующие препараты, применяющиеся в лечении ОА, являются полученными из хряща животных или синтетическим путем компонентами матрикса хряща. Обладая комплексным механизмом действия и тропностью к хрящу, хондроитин сульфат (ХС) и глюкозаминсульфат встраиваются в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деструкцию [1]. Основным критерием эффективности медленно действующих средств является уменьшение боли и потребности в применении НПВП, а также улучшение функциональных способностей больного [7]. Основные фармакологические средства, применяемые в лечении ОА, представлены на рис. 4. Наиболее изученными в лечении ОА являются ХС и глюкозамин (ГА) – естественные компоненты хряща. ХС является высокомолекулярным полисахаридом их группы протеогликанов, является неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща. ГА является субстратом для синтеза протеогликанов, является продуктов гидролиза и деацетиляции хитина ракообразных животных. В лекарственные препараты, зарегистрированные в России, входят 2 соли ГА – ГА хлорид (артра, террафлек) и ГА сульфат (ДОНА, хондро), получаемый из ГА хлорида путем добавления в него сульфата калия или натрия. Как и ХС, так и ГА обладают собственным обезболивающим и противовоспалительным действием не за счет подавления синтеза простагландинов, а за счет подавления активности лизосомальных ферментов и ингибиции супероксидных радикалов. Положительное влияние на хрящ ХС и ГА обусловливается подавлением катаболических процессов и стимуляции анаболических процессов в хряще. Следует отметить, что окончательно положительное влияние этих препаратов на течение ОА оценить очень сложно. Для препаратов структум (ХС) и ДОНА (ГА сульфат) в длительных контролируемых исследованиях было показано замедление рентгенологического прогрессирования ОА, оцениваемое по темпам сужения суставной щели коленного сустава [8–10]. Однако в исследованиях Reginster [8] и Pavelka [9], показавших достоверно меньший темп сужения суставной щели при 3-летнем лечении гонартроза препаратом "ДОНА", не было зарегистрировано корреляции уменьшения боли с замедлением прогрессирования ОА (рис. 5). Поэтому основным критерием эффективности медленно действующих препаратов при ОА остается уменьшение боли и соответственно уменьшение потребности в обезболивающих препаратах, а также улучшение функциональной способности больного. Для объективизации оценки функции пациента на этапах лечения применяются специальные опросники (тест WOMAC, тест Леккена). Важным аспектом действия хондропротекторов является сохранение положительного эффекта после проведения полного курса лечения (рис. 6), в то время как после отмены быстро действующих средств боль и уменьшение функциональных возможностей больного быстро нарастают.

Сравнительная стоимость ОА по отношению ко всей

группе скелетно-мышечных заболеваний – СМЗ
(Clocci,1996; млн лир)

Затраты

Все СМЗ

ОА

%

Госпитализация

1954710

224429

11,5

Лекарства

1473105

859320

58,4

Амбулаторное обслуживание

1246799

944000

76,7

Дни нетрудоспособности

840703

685714

81,8

Инвалидность

12235757

10872000

88,8

Рис. 1. Патофизиологическая структура ОА.

 

Рис. 2. Отрицательное действие классических НПВП на хрящ (рентгенологическое процессирование).

 

Рис. 3. Влияние на синтез ГАГ различных НПВП.

Рис. 4. Лечение ОА.

 

Рис. 5. Структурная модификация ГА сульфатом не коррелирует с симптоматическим улучшением.

 

Рис. 6. Важные аспекты действия "хондропротекторов" – сохранение эффекта после отмены препарата.

Рис. 7. Сравнение эффективности 3 методов введения алфлутопа.


   Большую роль в нормальном функционировании хряща играют гиалуроновая кислота и гиалуронат (препараты алфлутоп, остенил, ферматрон). Они осуществляют амортизационную и лубрикационную (смазывающую) функцию, являются субстратом для синтеза протеогликанов, защищают болевые рецепторы синовиальной оболочки от раздражения, улучшая свойства синовиальной жидкости, облегчают проникновение питательных веществ и веществ, необходимых для построения матрикса хряща.
   Алфлутоп – препарат, полученный из морских организмов, механизм действия его сочетает антигиалуронидазную активность, что ингибирует деструкцию соединительнотканных хрящевых структур и стимуляцию синтеза гиалуроновой кислоты, что приводит к усилению репаративных процессов [11]. В состав препарата входят хондроитин-6-сульфат, хондроитин-4-сульфат, кератан сульфат, гиалуроновая кислота, дерматан сульфат, полипептиды, аминокислоты и микроэлементы. Алфлутоп может быть использован как для внутримышечных (в/м) инъекций (в лечении коксартроза) – обычный курс лечения составляет 21 ежедневную инъекцию, так и для внутрисуставного (в/с) введения – 6 инъекций по 2 мл с 2–3-дневными интервалами (для лечения гонартроза). Возможно сочетание этих двух способов лечении. Мы провели сравнение различных способов введения алфлутопа у 45 больных ОА: 1-я группа – 15 больных с коксартрозом получили 21 инъекцию препарата в/м; 2-я группа – у 15 больных с гонартрозом алфлутоп был введен в пораженный сустав (6 инъекций по 2 мл), далее была проведена 21 в/м инъекция и 3-я группа – 15 больных с гонартрозом, которым одновременно проводились инъекции и в/с, и в/м. Как видно из рис. 7, после проведения 1-го курса лечения во всех 3 группах отмечено достоверное и примерно равнозначное уменьшение болевого синдрома и функционального индекса WOMAC, 3 части которого отражают физическую активность, затруднение при выполнении бытовых движений и утомляемость. Примерно такие же результаты были получены и другими авторами [11], отметившими не только достоверное уменьшение болевого синдрома в группе из 30 больных ОА, но и достоверную динамику индекса припухлости, т.е. препарат продемонстрировал через 3 нед от начала лечения отчетливую анальгетическую и противовоспалительную активность. В поликлинике №2 МСЛО проведено 3-летнее проспективно наблюдение и лечение алфлутопом 25 больных ОА (20 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 42 до 83 лет, страдающих гонартрозом II–III стадий. В течение первого года больным алфлутоп вводился в/с, 5 введений каждые 3 мес, на втором и третьем году лечения – по 5 в/с введений каждые 6 мес. После первого курса лечения 70% больных отметили полное исчезновение боли в пораженном суставе и 30% больных – уменьшение болевого синдрома (по ВАШ). К повторному курсу введения алфлутопа в первый год лечения у 30% больных отмечено отсутствие болей, у 30% больных сохранялось достигнутое улучшение и у 40% боль рецидивировала, но также не достигла исходного уровня. Начиная со 2-го курса лечения, 60% больных полностью отказались от приема НПВП, 22% больных получали НПВП курсами по 2–3 нед и 2 больных принимали анальгетические дозы НПВП только в периоды повышенной физической активности. Кроме того, введение небольшого количества (0,1–0,3) алфлутопа в область появляющихся или воспаленных узелков Гебердена или Бушара 3–4 раза в 3–4 дня оказывает положительное действие, уменьшая боль, припухлость и замедляя рост узелков.
   Показана и возможность лечения алфлутопом межпозвонкового артроза [12]. В плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность в/м (по 1 20 инъекций) у 32 больных и паравертебрального (по 1 в 4 точки 2 раза в неделю 5 инъекций) у 22 больных введения алфлутопа [12] с оценкой состояния больных через 1, 3 и 6 мес. У всех больных наблюдали: 1) некорешковую/корешковую вертеброгенную люмбоишиалгию; 2) умеренный или выраженный болевой синдром; 3) хроническое или рецидивирующее течение с длительностью обострения не менее 1 мес. В результате уже через 1 мес отмечено достоверно отличающееся от плацебо уменьшение и вертеброгенного синдрома, и боли при применении алфлутопа. Причем более выраженный эффект был отмечен в группе больных, которым препарат вводили паравертебрально. Через 3 мес от начала курса лечения алфлутопом эффект препарата нарастал также в большей степени при паравертебральном введении. Авторы рекомендуют при обострении вертебральной люмбоишиалгии начинать курс лечения с паравертебральных инъекций, далее переходя на в/м введение препарата (20 инъекций), что позволяет достоверно улучшить функциональное состояние больных и купировать болевой синдром на длительный срок.
   Таким образом, препарат "Алфлутоп" обладает выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью при лечении больных с различной локализацией патологического процесса. Следует отметить, что больные уже после первого в/с введения препарата отмечают явное уменьшение боли. По данным профессора Н.И.Коршунова и соавт. [11], алфлутоп оказывает позитивное воздействие на суставной хрящ: несомненный рост высоты хряща, увеличение плотности хряща у ряда больных и даже появление визуализации хряща у больной с отсутствием его на бедренной кости до начала лечения алфлутопом, что может быть объяснено либо репаративными процессами, либо повышением гидрофильности хряща. Исследования возможностей алфлутопа оказывать регенерирующее влияние на хрящ продолжаются. Доказанным можно считать развитие быстрого клинического эффекта, сохранение его в течение нескольких месяцев, отсутствие рентгенологического прогрессирования ОА в течение 3 лет наблюдения. Отсутствуют данные о развитии каких-либо побочных реакций на фоне применения алфлутопа.
   Внутрисуставно вводят при ОА препараты гиалуроната, имеющие различный молекулярный вес – 1,2–1,4 млн. D (ферматрон, остенил), 6 млн D (синвиск гилан). Введение производных гиалуроната в сустав приводит к быстрому купированию боли, нормализации свойств синовиальной жидкости [13]. Необходимо строго соблюдать правила введения подобных препаратов в суставную полость. Врач должен обладать достаточной квалификацией, так как эти препараты Гн должны быть введены точно в суставную полость, не следует пользоваться анестетиками, попадание их в полость сустава приводит к распаду препарата и снижению лечебного эффекта. Производные гиалуроната подразделяются на 2 группы:
   1. Препараты с линейной (т.е. подобной природной) структурой молекулы:
   а) полученные из петушиных гребешков (гиалган),
   б) полученные путем длительной бактериальной ферментации (остенил, ферматрон).
   2. Препараты с перекрестными связями (не природными) между молекулами гиалуроновой кислоты:
   а) синтезированный комплекс полисахарида (синвиск).
   В препаратах группы 1a содержится небольшое количество куриного белка, что может стать причиной передачи вирусной инфекции или развития аллергической реакции. Курс лечения варьирует от 3 в/с введений 1 раз в неделю (синвиск гиалган) до 4–5 еженедельных в/с введений (остенил, ферматрон). Эффект лечения сохраняется 6–8 мес, после чего курс лечения желательно повторить. До лечения препаратами гиалуроната необходимо купировать синовит. Введение этих препаратов больным с наличием воспалительного выпота в суставе может привести к обострению болевого синдрома, покраснению сустава в течение 1–2 нед после в/с манипуляции. Препараты следует осторожно использовать у пациентов с аллергией на птичий белок, птичье перо; с венозным и лимфатическим стазом нижних конечностей.
   В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической Лиги [14] больным ОА показано сочетание фармакологических и нефармакологических (обучение больного, уменьшение массы тела, защита сустава, физические упражнения) методов лечения; следует учитывать локализацию поражения, выраженность боли и воспаления, факторы риска развития побочных реакций; фармакологическое лечение проводится следующими препаратами:
   1. Парацетамол
   2. .Локальная терапия
   3. НПВП при отсутствии эффекта от парацетамола, ингибиторы ЦОГ-2 при наличии факторов риска побочных реакций
   4. Опиоидные анальгетики
   5. Хондропротекторы
   6. В/с глюкокортикоиды
   7. Ортопедическое, хирургическое лечение.
   Следует отметить значимость ортопедических мероприятий при ведении больных ОА. Любое нарушение статики опорно-двигательного аппарата способствует более раннему развитию и прогрессированию болезни. Коррекция плоскостопия, ношение наколенников, применение ортезов при нестабильности периартикулярных тканей позволяют уменьшить болевой синдром и замедлить прогрессирование ОА. Выраженные деформации суставов служат основанием для консультации больного с хирургом-ортопедом.   

Литература
1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Том III, глава 12. М.: Литтерра, 2003.
2. Smith MM, Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions. APLAR J Rheum 1998; 2: 27–53.
3. Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician. Amer J Med 1998; 105 (1B): 53S–60S.
4. Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non-steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? Tiddsskr-Nor-Laegeforen 1991; 111: 838–40.
5. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001; 12: 570–6.
6. Чичасова Н.В. Локальная терапия хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. РМЖ. 2001; 9 (7–8): 286–8.
7. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N et al. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheum 1994; 21: 65–73.
8. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251–6.
9. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Int Med 2002; 162: 2113–22.
10. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза. РМЖ. 2003; 11 (4): 201–5.
11. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова Н.И. и др. Алфлутоп в лечении больных остеоартрозом. Рос. ревматол. 1998; 2: 26–31.
12. Левин. Эффективность Алфлутопа при хронической вертеброгенной люмбаишиалгии по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Научно-практ. ревматол. 2004; 4: 80–4.
13. Mensitieri M, Ambrosio L, Iannace S et al. Viscosoelastic evaluation of different knee osteoarthritis therapies. J Mat Med 1995; 6 (3): 130.
14. Jardan KM, Arden NK, Bоnnwarta B et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the report of Task force of the standing Committee for International Clinical Studies including therapeutic trials. Ann Rheum Dis 2003; 000: 1–13.



В начало
/media/consilium/05_08/634.shtml :: Sunday, 04-Dec-2005 22:22:13 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster