Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 8/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов


Л.П.Ананьева

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Патологические процессы в организме человека в большинстве случаев сопряжены с повреждением тканей, которое сопровождается формированием боли. Поэтому проблема боли важна для врачей многих специальностей, а вопросы ее лечения всегда вызывают интерес. Центральное место в лечении болевых синдромов, особенно соматогенных, занимает системная фармакотерапия. Феномен боли включает несколько основных патофизиологических механизмов, которые лежат в основе соматогенных (ноцицептивных), неврогенных и психогенных болевых синдромов. Выделение ведущего механизма возникновения боли в значительной мере влияет на выбор терапевтических средств. Так, при соматогенной боли, возникшей на фоне воспалительного процесса, препаратами выбора будут противовоспалительные средства; при неврогенных болевых синдромах, связанных с повреждением структур нервной системы, средствами "первой" линии считаются антиконвульсанты, антидепрессанты с обезболивающим действием и местные анестетики. При психогенной боли, которая возникает вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений, фармакотерапия подбирается в зависимости от психопатологического комплекса (антидепрессанты с седативным и противотревожным эффектом, нейролептики др.). Выбор препарата для обезболивания зависит не только от специфики боли, но и от особенностей организма больного, которые могут ограничивать применение анальгетиков в связи с риском нежелательных реакций и связанных с ними осложнений.
   К аналгезирующим относят препараты, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять боль. Болеутоляющее действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и препараты разных фармакологических групп. На основе химической природы и механизмов фармакологической активности анальгетические средства классифицируют как опиоидные (наркотические и ненаркотические) и неопиоидные. К основным наркотическим опиоидам, применяемым в клинике, относятся морфин, омнопон, кодеин, промедол, бупренорфин, фентанил. В последние годы путем химической модификации молекул опийных алкалоидов и полного химического синтеза получены анальгетики, различающиеся по силе болеутоляющего эффекта и выраженности нежелательных реакций, в частности по степени развития привыкания и пристрастия. Некоторые из этих препаратов обладают настолько низким наркогенным потенциалом, что не включены в списки наркотических средств, а причислены к сильнодействующим средствам. В группу условно "ненаркотических" опиоидов включены трамадола гидрохлорид, буторфенола тартрат и налбуфин хлор. К ненаркотическим анальгетикам относят все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетаминофен (парацетамол) и метамизол натрия (анальгин).   

Ступенчатая терапия боли
   
В современных международных рекомендациях (ВОЗ, 1986) предложена "ступенчатая" терапия боли, когда выбор препарата определяется интенсивностью боли. При слабой боли выбирают средства 1-й ступени – неопиатные анальгетики (салицилаты, другие НПВП, парацетамол). Если ни одно из них не может в достаточной степени уменьшить боль или боль умеренной выраженности, следует использовать средства 2-й ступени – опиоиды средней потенции (кодеин, трамадол). При сильной боли рекомендуют более мощные препараты 3-й ступени – морфин, бупренорфин, фентанил. Следует подчеркнуть, что сегодня монотерапия опиоидами признана нецелесообразной и специалисты рекомендуют использовать их в сочетании с препаратами разных фармакологических групп. Рациональными считаются комбинации, не содержащие компоненты с одинаковым механизмом действия и аналогичными побочными эффектами. При низкой эффективности лечения, проводимого одним лекарством, необходимость усилить аналгезию вынуждает сочетать несколько препаратов. Отсутствие эффективного обезболивания зависит от многообразия патофизиологических механизмов, участвующих в возникновении болевого синдрома и их гетерогенности у отдельных пациентов. Монотерапия воздействует преимущественно на один из механизмов развития боли, при этом увеличение дозы не дает нужного эффекта, а число нежелательных реакций возрастает, так как побочные эффекты, как правило, дозозависимы. С помощью комбинаций анальгетиков достигается усиление аналгезии за счет взаимодополняющих механизмов действия и временных характеристик действия. Успешные комбинации улучшают соотношение риск/польза не только при помощи двойного фармакологического действия, но и уменьшая частоту выраженности побочных эффектов благодаря низким дозам компонентов. При этом соединение компонентов в одно лекарственное средство в фиксированных дозах упрощает их введение и способствует соблюдению режима приема. Представление комбинации лекарств в одной таблетке (шприце) сохраняет преимущества каждого средства, а простой и удобный режим дозирования способствует повышению приверженности к лечению.   

Комбинированные анальгетики
   
Возможность усиления эффекта и уменьшения побочных действий привела к наступлению эры комбинирования препаратов в разных областях медицины. Так, основанная на убедительных доказательствах, комбинированная лекарственная терапия стала стандартом лечения злокачественных опухолей, СПИДа и артериальной гипертензии. В настоящее время идут интенсивные поиски новых подходов к терапии боли. Наряду с созданием совершенно новых препаратов, таких как катадолон, одно из направлений этих поисков – изучение рациональных комбинаций. Так, для лечения острой боли одновременно применяют комбинации из 2–3 препаратов с разным механизмом действия, например в хирургии глаза. После операций на коленном суставе усилению аналгезии способствовало внутрисуставное введение морфина в сочетании с метилпреднизолоном. После артроскопических операций на коленном суставе сочетание анестетика рупивакаина, морфина и кеторолака, введенных внутрисуставно, оказалось более эффективным, чем рупивакаин с морфином без кеторолака. Для уменьшения побочных действий опиоидов их комбинируют либо с препаратом противоположного действия (например, морфин – налоксон) или однонаправленного (морфин – трамадола гидрохлорид). Важный практический аспект этой проблемы – адъювантное действие неанальгетиков, которое также может усилить эффективность обезболивания. В этом плане интерес вызывает, например, обнаружение аддитивных анальгетических и противовоспалительных свойств у широко распространенных подсластителей (на основе аспартама). Правда, этот факт показан пока только в эксперименте на мышах. В поисках удачных комбинаций наиболее плодотворными остаются попытки сочетать два препарата с уже хорошо известными аналгезирующими свойствами. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, чаще всего в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с парацетамолом (ацетаминофеном). За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. Применяют и сочетания опиоидов и парацетамола с НПВП, например парацетамол и ибупрофен (ибуклин). Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препаратов, сочетание которых приводит к взаимному усилению их фармакологического эффекта. Так, на модели зубной боли сочетание фиксированных доз оксикодона и ибупрофена оказалось более эффективным и имело меньше побочных действий, чем сочетание оксикодона или гидрокодона с ацетаминофеном.
   В нашей стране выбор комбинированных препаратов, содержащих опиоиды, совсем невелик (солпадеин, каффетин). Когда возникшая острая или усилившаяся хроническая боль оценивается как умеренная или сильная, обычно подключают НПВП с высоким анальгетическим потенциалом (кеторолака трометамин, декскетопрофен, лорноксикам). При их неэффективности возникает вопрос о добавлении опиоидных анальгетиков. В тех ситуациях, когда причина усиления боли не связана с воспалением или подавить боль с помощью только противовоспалительной терапии не удается или таковая противопоказана, повышение эффективности аналгезии с помощью добавления опиоидных анальгетиков оправдано. Но в нашей стране врачи общей практики практически не выписывают опиоидные анальгетики больным с неонкологическими болевыми синдромами, стараясь избежать как неприятных побочных эффектов опиоидов, так и в связи с громоздкой и жесткой системой контроля за использованием наркотических анальгетиков. Поэтому многие пациенты с неонкологическими болевыми синдромами умеренной и высокой интенсивности остаются без полноценного обезболивания. В то же время в этой клинической группе особенно ощущается необходимость болеутоляющих средств с быстрым началом действия, достаточно сильных, с хорошими характеристиками безопасности и гибкостью дозирования для адаптации к изменяющимся потребностям пациента. Далее будут рассмотрены два комбинированных препарата с выраженными аналгезирующими свойствами, рекомендованные для лечения умеренной и сильной боли. Один из них – относительно новый "чистый" анальгетик залдиар, в котором комбинируются в фиксированных дозах трамадол гидрохлорид и парацетамол. Он рекомендован для всех видов боли и применяется как в острых ситуациях, так и длительно. В отличие от залдиара, не обладающего противовоспалительным эффектом, комбинированный препарат "Амбене" имеет преимущественно противовоспалительную направленность и подавляет боль в первую очередь при состояниях, включающих воспалительный компонент.   

Залдиар
   
Объединение трамадола гидрохлорида и парацетамола (N-ацетил-р-аминофенол, ацетаминофен) имеет давнее клиническое обоснование. Оба препарата известны своими анальгетическими свойствами и широко применяются в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. В "анальгетической лестнице" ВОЗ парацетамол занимает место на первой ступени (лечение слабой боли), а трамадол – на второй (лечение умеренной боли). Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 ч) и достигает пика активности через 1–1,5 ч, но ограничивается относительно короткой продолжительностью его влияния. Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2–3 ч, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 ч) свидетельствует о том, что в комбинации с парацетамолом, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект, он может быть более полезным для пациента, чем в отдельности. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств. Возможность получения более сильной болеутоляющей активности от комбинации этих средств по сравнению с каждым из лекарств в отдельности и послужила целью создания залдиара. Теоретическое обоснование дозировок трамадола и парацетамола для комбинации было получено в исследованиях (in vitro и на животных), в которых продемонстрировано, что добавление к трамадолу парацетамола приводит к самому оптимальному обезболивающему эффекту при соотношении доз 1:8,67. Поэтому залдиар состоит из фиксированных доз этих составляющих и включает 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. В таком соотношении комбинация была испытана на клинической модели боли в стоматологической хирургии. В результате было подтверждено, что в этом соотношении препараты оказывают синергичный эффект и вызывают хорошую аналгезию. На рис. 1 показана взаимосвязь возможности облегчения боли (распределение счета уменьшения боли) и концентрацией в плазме парацетамола, трамадола и их комбинации. Перед началом клинических испытаний комбинации были исключены возможные нежелательные взаимодействия между компонентами, принимаемыми одномоментно. Фармакокинетические исследования на добровольцах с однократным и многократным приемом не обнаружили существенных лекарственных взаимодействий между парацетамолом и трамадолом.
   Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект в связи с комбинацией трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиоидных и выраженных неопиоидных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиоидные рецепторы. Вторая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы – ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1-метаболита к m-рецепторам во много раз слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому трамадол, хотя и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол по сравнению со всеми известными опиоидными анальгетиками имеет лучший профиль переносимости и безопасности.
   Парацетамол относится к центрально действующим анальгетикам и антипиретикам с неустановленным механизмом действия. Полагают, что аналгезия вызывана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простаглангдина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстанции Р). Существенно, что и трамадол, и парацетамол метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется собственным путем. Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глютатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.
   Отличительной особенностью залдиара является возможность гибкого варьирования дозы. Она определяется индивидуально в зависимости от интенсивности боли и ответа пациента. Рекомендуемая начальная доза – 2 таблетки в сутки. По необходимости дозу увеличивают до 8 таблеток в сутки, с интервалом между приемами не менее 6 ч. Таблетку принимают целиком, не размельчая и не разламывая и запивая достаточным количеством воды. Прием с пищей не влияет на концентрацию в плазме крови. Во избежание развития нежелательных реакций рекомендуется увеличивать дозу препарата постепенно ("титрование" дозы) и ежедневно добавлять к лечению не более 2 таблеток. При приеме максимально допустимая доза залдиара – 8 таблеток в сутки – суточная доза трамадола составит 300 мг и парацетамола – 2,6 г. Это ниже максимально допустимых суточных доз этих препаратов: 400 мг для трамадола, 4 г для парацетамола. (Суточная доза трамадола в составе залдиара невелика, поэтому Залдиар не внесен в список сильно действующих средств и выписывается на обычном рецептурном бланке).
   Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли или у больных с хроническими болями, при болях, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. В "лестнице анальгетиков" ВОЗ залдиар можно определить как средство 2-й ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства 1-й ступени (один парацетамол, НПВП), но еще не требуются более сильные опиаты.
   Совокупные результаты клинических исследований, в том числе плацебо-контролируемых, подтвердили более высокую болеутоляющую эффективность комбинации трамадол/парацетамол по сравнению с монотерапией составляющими средствами у пациентов с различными видами неонкологической боли. Метаанализ клинических испытаний показал, что эффективность лечения залдиаром в 4 раза выше, чем монотерапия трамадолом, и более чем в 1,5 раза выше, чем монотерапия парацетамолом. Важно, что это преимущество в терапевтическом действии было достигнуто при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая характеристики безопасности используемых анальгетиков. В целом комбинация трамадол/парацетамол с фиксированной дозой была эффективной в различных моделях боли, включая острую зубную, послеоперационную, подострую поясничную боль, остеоартроз и фибромиалгию, а также при хроническом онкологическом болевом синдроме. Для оценки сравнительного анальгетического эффекта однократного приема трамадола, парацетамола и их комбинации была выбрана модель зубной боли, поскольку позволяет быстро получить результаты у большого числа пациентов. На рис. 2 приведены результаты исследования, проведенного с участием тысячи пациентов с зубной болью. Как видно из рис. 2, комбинация трамадол/парацетамол была более эффективна, чем плацебо, трамадол и парацетамол. При других моделях боли залдиар испытывался в течение 10 дней, 4 нед, 3 мес и даже в течение 2 лет (в открытом исследовании). Уровень доказательности этих исследований очень высок – они включали преимущественно контролируемые, в том числе многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые испытания. При мышечно-скелетных болях эффективность и безопасность залдиара сравнивали с мототерапией трамадолом, с кодеином/парацетамолом, в качестве добавления к терапии НПВП и ингибиторами ЦОГ-2. Была показана достоверно более высокая анальгетическая эффективность комбинированного анальгетика по сравнению с монотерапией трамадолом гидрохлоридом. Комбинации парацетамол/кодеин и трамадол/парацетамол, как оказалось, имеют одинаковую силу, вызывают одинаковое уменьшение боли и имеют примерно сходный спектр и частоту нежелательных реакций, характерных для опиоидов. Двойное слепое исследование трамадола/парацетамола в сравнении с монотерапией трамадолом (в течение 10 дней у 119 больных с сильными болями в нижней части спины) показало, что медиана дневной дозы трамадола была меньше в комбинированном препарате (150 мг/сут), чем при монотерапии трамадолом (200 или 400 мг в день), но все же комбинация была эффективной. У больных с обострением остеоартрита добавление трамадола/парацетамола к терапии НПВП или ингибиторами ЦОГ-2 приводило к достоверному снижению интенсивности боли по сравнению с пациентами, которым добавляли плацебо. Особенно важно, что эффективность болеутоляющего действия комбинации и ее безопасность сохранялись при многократном приеме по потребности в течение длительного периода времени (рис. 3). В открытом испытании у пациентов с поясничной болью и остеоартритом крупных суставов, продолжавшемся 85 нед, средняя доза трамадола, необходимая для купирования боли, при использовании комбинации трамадол/парацетамол составила 157 мг в сутки. В ходе долгосрочного исследования не наблюдали ухудшения переносимости препарата и, что особенно важно, не потребовалось повышения дозировок, что позволяет считать комбинацию трамадол/парацетамол эффективной и безопасной при длительном применении. По нашим собственным данным (рис. 4, 5), добавление залдиара к проводимой терапии НПВП в течение 10 дней оказалось эффективным у большинства больных с остеоартритом с выраженным болевым синдромом (боль при ходьбе по ВАШ – в среднем 63 мм). Протокол открытого исследования был приближен к реальной практике и предполагал титрование дозы Залдиара и самостоятельную коррекцию суточных доз как залдиара (от 2 до 8 таблеток в сутки), так и НПВП. В группу были включены 23 пациента – пожилые больные, имеющие остеоартроз крупных суставов с высокой степенью функциональной недостаточности. У всех было по 3–4 сопутствующих соматических заболевания (ИБС, гипертоническая болезнь, заболевания желудочно-кишечного тракта – ЖКТ и др.). По совпавшим оценкам врача и пациента результат оказался хорошим в 58% случаев и удовлетворительным в 37%, эффекта не было у 5%. Более половины больных (63%) к концу исследования предпочли монотерапию залдиаром, принимая всего по 3–4 таблетки препарата в сутки. Переносимость оценена пациентами как отличная (63%), хорошая (16%) и удовлетворительная (21%). Нежелательные реакции отмечены довольно часто, у 13 больных, и у 4 из них послужили поводом для отмены препарата в 1–5-й дни приема. В основном наблюдали побочные эффекты со стороны ЦНС: седация, головокружение, слабость, потливость. У остальных выраженность нежелательных реакций была незначительной и в течение суток уменьшалась до исчезновения.
   Безопасность комбинации трамадол/парацетамол в настоящее время может быть оценена на основании наблюдений за несколькими тысячами испытуемых. Анализ безопасности производили как по объединенным данным всех пациентов, принимавших препарат многократно и однократно, так и по отдельным исследованиям по однократному приему при зубной и послеоперационной боли или двойным слепым исследованиям с многократным приемом лекарства.
   Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, центральной нервной системе или в виде психических расстройств, и заключались в тошноте, запорах, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было обнаружено клинически значимых, связанных с лекарством отклонений, в результатах врачебного обследования при измерении частоты сердечных сокращений или артериального давления. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др.
   Частоты наиболее часто встречающихся нежелательных явлений в течение приема любых доз комбинации трамадол/парацетамол были статистически значимо ниже, чем для одного трамадола. Воздействие вызванных лекарством нежелательных явлений особенно важно в популяциях пожилых людей, у которых такие нежелательные действия, как запор, могут оказать значительное влияние на качество жизни пациента, а головокружение может привести к падениям и травмам. Сравнение частоты нежелательных явлений у испытуемых в возрасте 65 лет и старше показало, что у них также выявляются лучшие характеристики безопасности для комбинации трамадол/парацетамол, по сравнению с одним трамадолом. Комбинированный ненаркотический анальгетик залдиар может быть отнесен к перспективным средствам борьбы с умеренной и сильной болью, доступным для широкого клинического применения.   

Амбене
   
В клинической практике болевые синдромы классифицируют по локализации – головные боли, боли в спине, в суставах и т.д. Болевые синдромы в области опорно-двигательного аппарата нередко вызваны местным воспалительным процессом (артриты, бурситы, тендовагиниты, спондилиты и др.) как острого, так и хронического характера. Особые трудности в лечении могут возникнуть в период обострения, когда интенсивность боли связана с усилением воспалительной активности. В этих ситуациях на первом плане должны быть препараты с противовоспалительным действием (например, НПВП), и если их анальгетический эффект недостаточен, целесообразно проведение комбинированной терапии. Одним из препаратов, которые могут быть полезными в таких ситуациях, является амбене. Его сложный состав предназначен для кратковременного лечения плохо купируемой умеренной и сильной соматической боли, особенно вызванной воспалением. Быстрый и стойкий эффект от лечения амбене обусловлен, по-видимому, многоуровневым воздействием на болевые ощущения.
   В реальной клинической практике показаны противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее и легкое урикозурическое действие амбене. Этот комплекс высокоэффективен и безопасен в применении при лечении острых болей или обострений хронических болевых синдромов у пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника. Показаниями для использования амбене в ревматологии являются подагрический артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, серонегативные спондилоартриты. В неврологии амбене применяется при неврите, невралгии, дорсопатии и вертеброгенной радикулопатии. На фоне лечения достаточно быстро (в течение 1–3 дней) происходит значительное уменьшение всех основных клинических симптомов заболеваний суставов с выраженным болевым синдромом.
   Препарат предназначен только для внутримышечного введения и выпускается в готовых шприцах в двух вариантах: в двойных ампулах или двухкамерных шприцах. В его состав входит раствор А (2 мл), содержащий дексаметазон (3, 32 мг), фенилбутазон (375 мг), натрия салициламид-о-ацетат (150 мг), лидокаина гидрохлорид (4 мг), натрия гидроксид (49,08 мг) и раствор В (1 мл): цианкобаламид (2,5 мг) и лидокаина гидрохлорид (2 мг). При использовании комплекта из ампул в шприц сначала набирают раствор А, а затем – раствор В. Препарат вводят глубоко внутриягодично, медленно – по 1 инъекции в сутки ежедневно или с интервалом в 3 дня (не более 3 инъекций в неделю), на курс 1–3 инъекции. Повторный курс можно проводить не ранее, чем через несколько недель.
   Входящий в состав амбене глюкокортикоид дексаметазон оказывает выраженный быстрый и продолжительный противовоспалительный эффект. Среди многих свойств глюкокортикоидов наиболее важными являются противовоспалительное, десенсибилизирующее, противоаллергическое и иммунодепрессивное. При лечении по схеме 3 инъекции на курс через день действие дексаметазона будет длиться примерно 8–10 дней, так как период полувыведения составляет 36–54 ч. Влияние дексаметазона усиливает фенилбутазон, который наряду с противовоспалительным обладает сильным обезболивающим, жаропонижающим и легким урикозурическим действием. Известно, что анальгетическая сила фенилбутазона примерно в 20 раз выше, чем у аспирина, а при лечении острого подагрического артрита противовоспалительный эффект фенилбутазона сопоставим с колхицином. Начало действия отмечается через 15–30 мин. Максимальная концентрация фенилбутазона достигается через 1–2 ч, продолжительность аналгезии – 4–6 ч, а период его полувыведения составляет 18–21 ч. Дополняет эффект амбене цианкобаламин, который оказывает регенерирующее действие, особенно на нервное волокно. Натрия салициламидоацетат, относящийся к группе НПВП, усиливает экскрецию мочевой кислоты за счет угнетения ее реабсорбции в проксимальных почечных канальцах. Как и аспирин, в низких дозах он оказывает антиагрегантное действие за счет нарушения биосинтеза тромбоксана в тромбоцитах. Как известно, это полезное свойство используется для профилактики тромбозов. Наличие натрия салициламидоацетата в комплексе уменьшает опасность обострения стенокардии или ишемических атак. Начало его анальгетического действия очень быстрое – через 5–30 мин, а продолжительность действия невелика, всего 3–7 ч. Натрия салицилат-ацетат обеспечивает хорошую растворимость комплекса, а небольшая добавка местного анестетика лидокаина гидрохлорида обеспечивает безболезненную инъекцию.
   Имеющиеся в настоящее время данные об эффективности и безопасности амбене получены на основании короткого лечения по схеме 3 инъекции на курс. Так, было показано, что при лечении острого подагрического приступа происходит четкое снижение болевого синдрома через 24 ч, а через 7 дней болевой синдром купируется у большинства пациентов. При этом происходит положительная динамика показателей функциональной недостаточности суставов. В этом исследовании эффективность препарата как "очень хорошую" врачи отметили у 85% пациентов и как "хорошую" – у 25%. Пациенты оценили эффективность как "очень хорошую" в 95%, а переносимость как "очень хорошую" – в 90%. Некоторым больным было достаточно 1 инъекции амбене для полного купирования приступа. Применение амбене при ревматических заболеваниях позволяет в ряде случаев уменьшить необходимость, а иногда и избежать назначения внутрисуставного или системного введения глюкокортикоидов. При вертеброгенных болевых синдромах, обусловленных острой спондилогенной дорсопатией, корешковым синдромом, остеохондрозом, спондилезом или протрузией диска, лечение амбене приводило к уменьшению боли на 30% (по ВАШ) по сравнению с исходными значениями у большинства больных. Наилучший эффект был отмечен при раннем начале терапии. Несмотря на то что лечение амбене не сопровождалось регрессом проявлений радикулопатии (двигательных или чувствительных расстройств), быстрое уменьшение болевого синдрома позволило рано расширять двигательный режим, в более ранние сроки начать физиотерапию и лечебную гимнастику. Препарат оказывал выраженное дегидратирующее действие, устраняющее отек корешка, противовоспалительное, а также улучшал микроциркуляторные процессы. Некоторые авторы отмечают и улучшение нервной проводимости.
   Как уже отмечалось, амбене рекомендован фирмой-производителем только для внутримышечного введения, и его состав предполагает системное действие. Однако благодаря лидокаину положительное влияние амбене может происходить и местно, аналогично новокаиновым блокадам, применяемым параверетбрально для купирования боли в спине. Известны попытки вводить амбене в зону диско-радикулярного конфликта при спортивной и балетной травме. Введение амбене непосредственно к межпозвонковому отверстию и нервному корешку при паравертебральных новокаиновых блокадах у больных с обострением болей в нижнем отделе спины при поясничном остеохондрозе было весьма эффективным. Сочетание компонентов с разными временными характеристиками обусловливает быстрое наступление эффекта и достаточно продолжительное действие амбене, а хорошая переносимость позволяет применять его как в стационаре, так и в широкой амбулаторной практике.
   Состав амбене подобран с целью быстрого и мощного подавления боли, связанной с локальным воспалением. С одной стороны, это, безусловно, эффективное средство, но все входящие в него компоненты способны индуцировать нежелательные реакции, каждый из которых имеет собственный спектр нежелательных эффектов различной выраженности. Побочные действия наиболее активных составляющих – дексаметазона и фенилбутазона – хорошо известны. Дексаметазон противопоказан при системных микозах, острых инфекциях, при язвенной болезни, с осторожностью применяют его при артериальной гипертензии, нарушениях ритма, застойной сердечно-сосудистой недостаточности, сахарном диабете и тромбозах. Как разовую, так и рекомендуемую курсовую дозу дексаметазона в составе амбене можно отнести к низким. Однократное его введение приблизительно соответствует приему внутрь одной таблетки преднизолона. Учитывая кратковременность курса лечения амбене, побочные действия, характерные для глюкокортикоидов, развиваются редко.

Рис. 1. Суммарный анальгетический эффект залдиара: быстрое начало действия парацетамола комбинируется с постепенно нарастающим и продолжительным действием трамадола.

 

Рис. 2. Трамадол и парацетамол: однократный прием при зубной боли.

Рис. 3. Эффективность залдиара при остеоартрите или боли в нижней части спины в открытом длительном испытании. Уменьшение боли.

 

Рис. 4. Оценка динамики показателей болевого синдрома при остеоартрозе по шкале WOMAC*.

Рис. 5. Оценка динамики показателей функциональной недостаточности по шкале WOMAC (ВАШ, мм) на фоне лечения залдиаром*.


   Фенилбутазон как самостоятельное лекарство в настоящее время применяется редко, преимущественно в виде мази. До появления современных более безопасных НПВП фенилбутазон применялся для лечения острой боли в дозах 6–12 мг/кг (300–600 мг ежедневно) 2–3 дня, далее по 400 мг в сутки. Было показано, что превышение рекомендуемых доз приводит к увеличению его токсичности без усиления аналгезии. Фенилбутазон может вызвать периферические отеки, поэтому при заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме, требуется особая осторожность.
   Наибольшие опасения вызывают побочные реакции, имеющие потенциальную угрозу жизни, к которым относят серьезные осложнения со стороны ЖКТ (изъязвления, кровотечения, прободения), а также агранулоцитоз. Входящие в состав амбене основные действующие компоненты (глюкокортикоиды и НПВП) обладают ульцерогенным действием, поэтому противопоказаны больным с поражением ЖКТ (гастрит и язвенная болезнь). Кроме того, НПВП, предотвращая агрегацию тромбоцитов, увеличивают время кровотечения, поэтому с осторожностью используются у принимающих антикоагулянты. Опасения в отношении агранулоцитоза, который может быть вызван фенилбутазоном, представляются несколько преувеличенными. Во-первых, все побочные эффекты фенилбутазона являются дозозависимыми. Допустимая суточная доза для него составляет 600 мг, в амбене суточная доза фенилбутазона составляет 375 мг. Согласно инструкции, амбене не назначается более 3 дней подряд и не более 5 на курс. Таким образом, при правильном применении пациент получает небольшую курсовую дозу фенилбутазона. Кроме того, известно, что по способности вызывать агранулоцитоз, фенилбутазон уступает первенство анальгину (широко применяемому у нас в стране, особенно при ургентных ситуациях) и другим анальгетикам. Так, в международном исследовании агранулоцитоза и анемии ранговым методом оценен риск возникновения агранулоцитоза при использовании различных ненаркотических анальгетиков – анальгина, бутазонов, парацетамола, индометацина и др. Изучен 221 случай (контрольная группа – 1425 человек). Степень риска составила 23,7 для анальгина, 8,9 для индометацина, 3,8 для бутазонов, 1,2 для других пиразолоновых препаратов и 1,0 для парацетамола. По-видимому, при одновременном введении фенилбутазона с дексаметазоном угнетение костного мозга должно снижаться. В то же время из-за возможности серьезных побочных эффектов фенилбутазона продолжительность терапии при ежедневном приеме не должна превышать 7 дней. Поэтому до назначения амбене необходимо хорошо изучить анамнез пациента и обязательно определить формулу крови. В заключение можно отметить, что особенности состава ограничивают терапевтическое "окно" амбене коротким курсом у больных с острой соматической болью, но при этом расширяются возможности врача при лечении умеренной и сильной неонкологической боли.
   К сожалению, в клинической практике встречаются случаи неправильного или неадекватного применения амбене. Ошибочным является удлинение курса лечения сверх рекомендованного. Нередко препарат назначается без достаточных показаний или у больных с явными противопоказаниями. Иногда препарат назначают при хронических заболеваниях суставов пациентам, которым показана в первую очередь базисная терапия. Так, в Институт ревматологии РАМН обратилась пациентка, которой амбене неоднократно вводили по поводу сильных болей в дебюте облитерирующего тромбангиита, осложнившегося гангреной пальцев рук. Правильная терапия была отсрочена из-за возникших осложнений.
   Известно, что самые неэффективные анальгетики – это те, которые пациент не принял. Комбинированные препараты с хорошими показателями эффективности по отношению к переносимости и стоимости не только существенно расширяют терапевтические возможности врача, но и повышают приверженность больного к лечению. Возможность достижения выраженного анальгетического действия вместе со снижением риска развития побочных эффектов стала причиной широкого применения комбинированных препаратов в лечении болевых синдромов различного генеза.   

Литература
1. Кукес В.Г., Агасаров Л.Г., Гальперин С.Н. и др. Амбене в купировании выраженных вертебро- и артрогенных болей. Materia Medica 1997; 3 (15): 109–11.
2. Шостак Н.А. Комплексная терапия препаратом Амбене в практике интерниста и ревматолога. РМЖ. 2003; 11 (7): 402–5.
3. Alwine LK; TRAMAP-ANAG-006 Study Group. Long term (2 years) analgesic efficacy of tramadol/acetaminophen tablets. Annals of the rheumatic diseases. Ann Eur Congress Rheumatol 2000; 59 (Suppl. 1): 136 (POS 301).
4. Bamigbade TA, Langford RM. The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Rev 1998; 5: 155–82.
5. Bennett RM, Schein J, Kosinski MR et al. Impact of fibromyalgia pain on health-related quality of life before and after treatment with tramadol/acetaminophen. Arthritis Rheum 2005 Aug 15; 53 (4): 519–27.
6. Cicero TJ, Inciardi JA, Adams EH et al. Rates of abuse of tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and generic products: results of an abuse monitoring system, 1994–2004. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005 May 12; [Epub ahead of print].
7. Emkey R, Rosental N, Shu-Chen WU et al. Efficacy and safety of Tramadol/Acetominophen Tablets (Ultracet) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlles Trial. J Rheumatol 2004; 31 (1): 150–6.
8. Gureje O, Von Korff M, Simon G, Gater R. Persistent pain and well being: a World Health Organisation study in primary care. JAMA 1998; 280: 147–51.
9. International Agranulocytosis and Aplastic anaemia Study Group. JAMA 1986; 256: 1749–57.
10. Kizilkaya M, Yildirim OS, Ezirmik N et al. Comparisons of analgesic effects of different doses of morphine and morphine plus methylprednisolone after knee surgery. Eur J Anaesthesiol 2005 Aug; 22 (8): 603–8.
11. Litkowski LJ, Christensen SE, Adamson DN et al. Analgesic efficacy and tolerability of oxycodone 5 mg/ibuprofen 400 mg compared with those of oxycodone 5 mg/acetaminophen 325 mg and hydrocodone 7.5 mg/acetaminophen 500 mg in patients with moderate to severe postoperative pain: a randomized, double-blind, lacebo-controlled, single-dose, parallel-group study in a dental pain model. Clin Ther 2005 Apr; 27 (4): 418–29.
12. Maria VA, da Silva JA, Victorino RM. Agranulocytosis and liver damage associated with pyrazinobutazone with evidence for an immunological mechanism. J Rheumatol 1989 Nov; 16 (11): 1484–5.
13. McClellan K, Scott LJ. Tramadol/paracetamol. Drugs 2003; 63 (16): 1636.
14. Medve RA, Wang J, Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog 2001 Summer; 48 (3): 79–81.
15. Mullican WS, Lacy JR. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther 2001; 23: 1429–45.
16. Perrot S. Comparaison de la tolerance des traitements et de la satisfaction des patients traites par l’association tramadol (37,5 mg)-paracetamol (325 mg) et du tramadol (50 mg) seul pour lombalgies subaigues. Douleurs 2002; 3 (Suppl. 1): 2S55 (P-091).
17. Phero JC, Becker D. Rational use of analgesic combinations. Dent Clin N Am 2002; 46: 691–705.
18. Raffa RB. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther 2001; 26: 257–64.
19. Rosenthal N, Wu S. Jordan D. Combination tramadol and acetamiphen tablets (UltracetTM) for the treatment of pain associated with osteoarthritis flare in an elderly patient population. J Am Geriatr Soc 2002; 50 (4 Supp s): S145 (POS 411).
20. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. JAMA 1986 Oct 3; 256 (13): 1749–57.
21. Sharma S, Jain NK, Kulkarni SK. Possible analgesic and anti-inflammatory interactions of aspartame with opioids and NSAIDs. Indian J Exp Biol 2005 Jun; 43 (6): 498–502.
22. Silverfield JC, Kamin M, Wu SC et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Clin Ther 2002; 24: 282–97.



В начало
/media/consilium/05_08/643.shtml :: Sunday, 04-Dec-2005 22:22:17 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster