Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 8/2005 РЕВМАТОЛОГИЯ

Низкомолекулярные гепарины в ревматологии: патогенетическое обоснование применения


Т.М.Решетняк, Л.В.Кондратьева

ГУ Институт ревматологии (дир. – чл.-кор. РАМН, проф. Е.Л.Насонов) РАМН, Москва

Артериальные или венозные тромбозы опасны для здоровья и занимают одно из ведущих мест в структуре причин смертности населения. По данным R.Bick и соавт. [1], в США примерно 2 млн людей в год умирают от тромботических осложнений.
   Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) хотя и различаются, однако некоторые процессы динамики заболевания взаимосвязаны, поэтому в зарубежной литературе эти два заболевания часто объединяются под одним названием "венозный тромбоэмболизм". Около 200 тыс. новых случаев венозных тромбоэмболий в год регистрируется в США, включая 94 тыс. случаев – с ТЭЛА. Частота смертности нелеченых случаев ТЭЛА достигает 30%, являясь причиной смерти приблизительно в 50 тыс. случаев в год [2]. Сверх того, работы, основанные на результатах патоморфологического исследования, показали, что одна треть больных ТЭЛА остаются недиагностированными, и это относится не только к пациентам хирургического, но и терапевтического профиля. Частота тромбоэмболических осложнений у больных с инсультом или инфарктом миокарда колеблется в пределах 30–75% [3].
   Причиной тромбозов, согласно классической триаде Р.Вирхова (1856 г.), могут быть: 1) изменение состава и свойств крови, 2) патология кровеносных сосудов и 3) нарушение тока крови. Схематически ключевые компоненты триады Вирхова представлены на рис. 1. Эти составляющие в формировании тромботических осложнений на настоящий момент конкретизированы и дополнены. Повышенное свертывание крови определяется как тромбофилия. Тромбофилические состояния на современном этапе многие ученые рассматривают как многофакторное заболевание, под которым подразумевают наследственные (генетически обусловленные) или приобретенные сдвиги в гемореологии и системе гемостаза, приводящие к окклюзии сосудов различного калибра чаще у лиц молодого возраста. Несмотря на громадное число заболеваемости венозными тромбозами, патофизиология их продолжает обсуждаться, в отличие от артериальных окклюзий, при котороых основные механизмы известны даже на молекулярном уровне.
   Вопрос об инициации венозного тромба при отсутствии анатомического нарушения целостности сосуда остается открытым. J.Lopez и I. Conde [4] предполагают модель, при которой тканевой фактор с прикрепленными микровезикулами, появляющимися из клеток моноцитарно-макрофагальной линии, может присоединяться к активированным эндотелиальным клеткам в области сосудистой активации или воспаления и инициировать свертывание крови. Ключевые компоненты этой модели включают связь между тканевым фактором с микровезикулами и активированным эндотелием через гликопротеиновый лиганд-1Р-селектина на их поверхности к Р-селектину или Е-селектину на эндотелии и роль гипоксии в процессе стаза крови в инициации локальной активации эндотелия. Повышение уровня тканевого фактора, несущего микровезикулы и ассоциированного с воспалением, может объяснять увеличение риска тромбозов при инфекциях и воспалении (рис. 2).
   Факторы или клинические состояния риска развития ТГВ могут быть разделены: 1) усиливающие фоновые состояния тромбообразования или 2) непосредственно способствующие (острые повреждения) тромботическим исходам [4] (табл. 1). Интересным представляется исследование P. Prandoni и соавт. [5], выявившим преобладание атеросклеротических бляшек в сонной артерии, по данным ультразвуковой допплерографии у 299 пациентов с ТГВ по сравнению со 150 контрольными лицами. Авторы предположили связь между спонтанными ТГВ и атеросклерозом.
   Сегодня широко обсуждается тот факт что многие ревматические заболевания являются факторами риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний. Результаты патоморфологического исследования свидетельствуют, что у 52,5% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) обнаруживаются признаки умеренного или тяжелого атеросклероза в независимости от того, было ли атеросклеротическое поражение сосудов основной причиной смерти пациентов [6]. У женщин с СКВ частота инфаркта миокарда (ИМ) в 5 раз выше, а средний возраст развития инфаркта миокарда (ИМ) на 15–20 лет меньше, чем в общей популяции. Даже при исключении традиционных факторов риска у пациентов с СКВ риск развития ИМ и инсульта все равно остается высоким. Доказано, что само заболевание вносит свой вклад в атеросклеротическое поражение сосудов. Антифосфолипидные антитела (аФЛ) и терапия глюкокортикоидами (ГК) [6, 7] при СКВ, как полагают, являются предикторами развития атеросклероза, протекающего доброкачественно до развития атеротромбоза. Маркеры претромботического состояния крови, к которым относятся фактор фон Виллебранда, фибриноген, тканевой активатор плазминогена, Д-димеры фибрина у больных ревматоидным артритом (РА) превышают подобные показатели в общей популяции. Повышенный уровень перечисленных показателей при РА ассоциируется с кардиоваскулярной патологией и инсультами [8, 9]. Клиническими проявлениями двух разных по механизму развития аутоиммунных заболеваний – системных васкулитов и антифосфолипидного синдрома (АФС) – являются тромбозы. Например, гигантоклеточный артериит (ГА) – воспалительное заболевание артерий, может приводить к фатальным окклюзиям церебральных и коронарных артерий или аневризме аорты. Было выявлено, что терапия ГА ассоциировалась со смертностью от кардиоваскулярных исходов, кроме того, в крови пациентов с этой патологией сохранялись повышенные уровни фактора фон Виллебранда, провоспалительных цитокинов и растворимых молекул адгезии [10]. Данный факт свидетельствует о необходимости не только противовоспалительной терапии, но и антитромботической. Тромбозы артериальные и/или венозные – одно из проявлений АФС. Акушерская патология, включающая синдром потери плода (СПП) или развитие эклампсии, также связана с тромбозом сосудов плаценты. Риск развития ишемических инсультов для больных АФС (независимо первичного или вторичного) варьирует от 2,33 до 10,6, а венозного тромбоэмболизма – от 2,7 до 11,9 по сравнению с контрольной популяцией, сопоставимой по возрасту [11]. Рецидивы тромбозов также не зависели от варианта АФС и составляли при первичном и вторичном АФС 3,5% в год [12]. В другом проспективном 4-летнем исследовании, включавшем 360 больных АФС, общая частота тромбозов составила 2,5%, и наличие тромбоза в анамнезе было значимым фактором риска для рецидива их в последующем [13]. Все изложенное свидетельствует о необходимости проведения не только терапевтических мероприятий, но и профилактики тромбозов при ряде ревматических заболеваниях.   

Антикоагулянты
   
Антикоагулянты – наиболее часто используемые препараты для лечения и профилактики тромбозов. Они делятся на антикоагулянты прямого действия, которые тормозят биологическую активность факторов свертывания крови, и антикоагулянты непрямого действия, тормозящие синтез этих факторов в печени. По механизму ингибирования образования тромбина различают прямые ингибиторы тромбина – гирудин и др. (рис. 3, а), и непрямые, оказывающие антикоагулянтное действие путем непрямого угнетения тромбина, к которым относятся гепарины (рис. 3, б). Гепарин представляет собой гликозаминогликан, состоящий из отрицательно заряженных мукополисахаридов [14, 15]. Существуют различные соли гепарина, но чаще применяется натриевая, так как было показано, что при введении натриевой соли число гематом уменьшается. Механизм действия гепарина основан на способности связывать антитромбин III (АТ), что приводит к торможению активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин (см. рис. 2). При высоком содержании в крови гепарина последний нейтрализует тромбин через "кофактор гепарина II". Комплекс гепарин-АТ угнетает другие факторы свертывания IXa, Xa, XIa, XIIa. Фармокинетака гепаринов зависит от молекулярной массы, способа введения и дозы препарата. В последние годы открыта еще одна функция гепаринов – при фиксации на эндотелиальных клетках они стимулируют поступление в кровь ингибитора внешнего пути свертывания, запускаемого тканевым фактором (TFPI), который в свою очередь блокирует протромбиназный комплекс. Гепарин намного слабее блокирует тромбин и фактор Ха, если последние связаны с фибрином (тромбом). Этим объясняется необходимость большей дозы гепарина для лечения тромбозов по сравнению с дозой, применяемой для профилактики. При внутривенном введении гепарина большая часть его связывается в крови крупномолекулярными гликопротеинами – фибриногеном, фибронектином и др., в основном острофазовыми белками. Повышение уровня этих белков при ряде заболеваний ослабляет действие гепарина. Ослабление действия гепарина происходит и при снижении уровня АТ при интенсивном его потреблении для инактивации факторов свертывания. Это необходимо учитывать при применении гепарина у больных с нефротическим синдромом и др. состояниях, сопровождающихся снижением АТ и повышением острофазовых белков. Для оценки антикоагулянтного действия гепарина измеряется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Удлинение АЧТВ в 1,5–2,5 раза при введении гепарина по сравнению с исходным показателем тормозит распространение тромба.   

Низкомолекулярные гепарины
   
В 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации гепарина гепариназой снижается его способность удлинять АЧТВ, но сохраняется способность инактивировать фактор Ха. Оказалось, что снижение молекулярной массы гепарина вело к способности лишь инактивировать фактор Ха. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – новый класс антикоагулянтов и сегодня заменяет нефракционный гепарин (НГ) при лечении тромбозов, а также при различных заболеваниях, требующих профилактики тромбозов. Характеристика НМГ приведена в табл. 2. Как и гепарин, НМГ различаются по молекулярной массе и антикоагулянтной активности. Препараты НМГ имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 дальтон. Этот класс препаратов по сравнению с гепарином имеет отличительные свойства за счет изменения размера молекулы и степени связывания с белками и клетками крови.
   На рис. 4 приведена схема действия НМГ и НГ. НМГ уступают НГ по активности в отношении тромбина, но сохраняют способность инактивации фактора Ха. Соотношение анти-Ха/анти-IIa у обычного гепарина составляет 1:1, у НМГ зависит от преобладания в них цепей с низкой молекулярной массой меньше 5400 дальтон. Этот показатель колеблется от 2:1 у дальтепарина, тинзапарина до 3:1 у эноксипарина и 4:1 у нордрапарина. От отношения антитромботического действия к антикоагулянтному в некоторой степени зависит способность вызывать геморрагические осложнения. До недавнего времени антитромботический эффект НМГ связывали с преобладанием анти-Ха активности над анти-IIa. Оказалось, что около 70% противотромботической активности осуществляется через эффекты, связанные с взаимодействием НМГ и эндотелия, приводящее к высвобождению из эндотелиальных клеток тканевого ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI) и простациклина [16]. Благодаря высвобождению этих биологически активных веществ предполагается следующий механизм действия НМГ:
   • угнетение образования различных протеаз,
   • прямое подавление фактора Ха и эластазы,
   • угнетение активации тромбоцитов и макрофагов,
   • взаимодействие с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) с модификацией их патологических свойств,
   • взаимодействие с сосудистым эндотелием,
   • модулирование эндогенных гликозаминогликанов,
   • нейтрализация эндогенного тканевого фактора.
   Степень "геморрагичности" у НМГ различается и варьирует в широких пределах, однако отмечено, что они менее опасны по сравнению с НГ в отношении возникновения геморрагий, особенно в дозах, используемых для профилактики тромбозов. НМГ имеют ряд преимуществ перед НГ:
   1. Хорошая биодоступность и всасываемость при подкожном введении. Биодоступность НМГ после подкожного введения составляет около 90%, тогда как у НГ – 15–20%, что позволяет назначать НМГ не только для профилактики тромбозов, но и для лечения их.
   2. Более предсказуемое антикоагулянтное действие. Низкое сродство НМГ к гепариннейтрализующим белкам плазмы крови объясняет их биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного эффекта при терапии высокими дозами.
   3. Отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля лечения.
   4. Устойчивость к подавляющему действию тромбоцитов. Они имеют меньшее сродство к антигепариновому фактору тромбоцитов, поэтому реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению.
   5. Длительное действие и возможность введения 1–2 раза в сутки.
   6. В меньшей степени, чем НГ, вызывает остеопороз, что делает их применение предпочтительным у беременных, в старческом возрасте, после травм и переломов, при многих ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ.
   7. И хотя они менее атерогенны из-за меньшего влияния на активность липротеинлипазы, но в процессе лечения не провоцируют нарушения ритма сердца в связи с меньшим влиянием на содержание в крови жирных кислот.
   Все вышеописанные свойства НМГ, безусловно, ставят эту группу препаратов в первые ряды терапии и профилактики тромбозов при ревматических заболеваниях.   

Антифосфолипидный синдром (АФС)
   
Стандартная терапия АФС включает терапию антикоагулянтами. НМГ наряду с глюкокортикоидами являются препаратами первой линии при терапии катастрофического АФС. С 1986 г. в лаборатории системных ревматических заболеваний (руководитель – проф. З.С.Алекберова) Института ревматологии РАМН проводятся научно-клинические исследования по различным аспектам АФС. С 1995 г., с момента появления НМГ, накоплен значительный опыт по применению НМГ при первичном и вторичном АФС.
   В нашем арсенале имелись различные НМГ (надропарин, дальтепарин, эноксипарин, тропирин), но мы не проводили сравнительный анализ этих препаратов. В табл. 3 приведена характеристика 60 больных АФС, из которых 18 были с первичным АФС и оставшиеся – с вторичным АФС на фоне СКВ. НМГ получали еще 15 больных СКВ с нефротическим синдромом и 8 больных РА с генерализованным кожным васкулитом и ДВС-синдромом для профилактики тромбозов. Кроме общепринятого обследования, в оценку переносимости терапии входила регистрация тромбоцитопении, размера площади и глубины хронических язв, контроль уровня АТ III, продуктов деградации фибриногена (ПДФ) или Д-димеров. На рис. 5, а показана динамика повышения уровня АТ III у 5 больных СКВ с нефритом на фоне терапии НМГ. Снижение уровня показателей активации внутрисосудистого свертывания крови (продуктов деградации фибриногена и растворимых комплексов мономеров фибрина) у 16 больных (5 – с РА, 5 – с СКВ и 6 – с АФС) при терапии НМГ (10 – дальтепарином и 6 – надропарином) представлено на рис. 5, б. У 8 пациентов отмечено заживление хронических язв кожи, следует подчеркнуть, что 3 из них получали НМГ в течение 6 мес. Беременности у всех 12 больных, получавших НМГ с 6–12 нед гестации, окончились рождением живых детей. У 5 из 12 женщин с беременностями были выявлены генетические мутации: у 3 – гетерозиготная мутация Leiden и гомозиготная мутация в гене метилентетрофолатредуктазе (МТГФР) и у 2 – гетерозиготная мутация в гене протромбина у 1 в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене МТГФР. Ни у кого из больных, леченных НМГ, не развились большие геморрагические осложнения. Единичные гематомы на месте инъекции препарата были зарегистрированы у 12 из 60 больных.
   Имеются единичные сообщения по оценке эффективности терапии НМГ при тромбозах, ассоциированных с аФЛ, а также с гиперкоагуляцией при РА и системных заболеваниях соединительной ткани. Основные исследования по применению НМГ касаются ведения беременных с АФС и применения их в ревмоортопедии [17–20].   

Рис. 1. Ключевые компоненты триады Вирхова.

Рис. 2. Упрощенная схема свертывания крови.

Примечание. ТФ+мв – тканевой фактор + микровезикулы в просвете сосуда, на эндотелиальных клетках находятся
 Р-, Е- селектин, гликопротеиновый лиганд-1Р-селектина.
Стаз крови или другие стимулы (воспаление, инфекция) активируют эндотелиальные
клетки и экспрессируют растворимые молекулы адгезии, позволяющие ТФ+мв
инициировать свертывание крови. Фактор Ха ретроградно активирует ТФ.

Таблица 1. Механизмы возникновения ТГВ при различных состояниях [4]

Триада Вирхова в генезе тромбозов

Наличие фона, повышенного тромбообразования

Острое повреждение

Гиперкоагуляция

Генетические
Увеличение уровня коагулянтов
Мутация в гене протромбина G20210A
Снижение антикоагулянтов
Дефицит АТ
Дефицит протеина С
Дефицит протеина S
Мутация V фактора свертывания (Leiden)
Приобретенные

Онкологические заболевания
Гипергомоцистеинемия
ЗТГ/ОК*
Беременность (гормонозависимый механизм)
Нефротический синдром (снижение АТ)
АФС
Повышение уровня факторов свертывания крови

Увеличение уровня коагулянтов
Переносимый кровью тканевой фактор
Онкология (синдром Труссо)
Недостаточность кровообращения (?)
Системные инфекции (?)
Экзогенное введение факторов свертывания крови
Рекомбинантный фактор VIIa
Рекомбинантный фактор VIII
Острое снижение антикоагулянтов
Нефротический синдром (снижение АТ III)
Интенсивная терапия варфарином без гепарина

Повреждение сосудистой стенки

Непосредственное повреждение сосудистой стенки более часто может быть представлено при остром повреждении, например, хроническое повреждение сосудистой стенки возрастает при наличии таких факторов риска тромбозов, как: вторичное повреждение эндотелия при химиотерапии, гипергомоцистеинемия, васкулиты, АФС

Внутрисосудистые катетеры
Травма
Хирургические вмешательства

Стаз крови

Более часто при остром повреждении как ускорение тромбоза, а не усиливая фоновую склонность к тромбозам, такую как: возраст, ожирение, малоподвижный образ жизни, беременность (постепенная иммобилизация/стаз)

Госпитализация/длительное передвижение в транспорте, длительный перелет
Беременность (стаз)
Гемипарез конечностей Правожелудочковая недостаточность

Примечание. ЗТГ – заместительная терапия гормонами, ОК – оральные контрацептивы.

Таблица 2. НМГ

Препарат

Мол. масса, Д

Анти-Ха/анти-IIa

Ардепарин

6200

2:0

Дальтепарин

5000

2:1

Надропарин

4500

4:1

Парнапарин

5000

2,4:1

Ревипарин

4000

3,5:1

Сертопарин

6300

?

Тинзапарин

4850

1,9:1

Эноксапарин

4500

3,7:1

Таблица 3. Характеристика 60 больных АФС (15 мужчин, 45 женщин от 17 до 45 лет), получавших НМГ

Показатель

Число больных

Постфлебитический синдром

22

НМК

30

Флебит глубоких вен

32

ПНМК + хорееформный гиперкинез

3

Беременность

12

Рис. 3, а. Механизм действия прямых ингибиторов тромбина.

Рис. 3, б. Механизм действия гепарина.

Рис. 4. Механизм действия НГ и НМГ.

Рис. 5, а. Уровень АТ III до и на фоне лечения фрагмином у 5 больных СКВ и нефритом.

Рис. 5, б. Содержание РКФМ и ПДФ у больных (n=16) до и на фоне лечения НМГ.

Таблица 4. Предполагаемый режим гепаринотерапии

НГ

 

Минимальные дозы

 

5000 ЕД в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12 ч

 

Умеренные

 

В подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12 ч отрегулированная доза по уровню анти-Ха 0,1–0,3 ед/мл

 

Отрегулированные дозы

 

В подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12 ч с увеличением АЧТВ в умеренном интервале в пределах терапевтического интервала (при наличии в крови волчаночного антикоагулянта доза регулируется по уровню анти-Ха)

НМГ

 

Профилактические дозы

 

Дальтепарин 2500 или 5000 МЕ в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 24 ч

 

Или эноксипарин 20 или 40 мг в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 24 ч

 

Или НМГ, отрегулированный по уровню анти-Ха 0,2–0,6 ед./мл

Отрегулированные дозы

 

Отрегулированные по массе тела дозы дальтепарина (200 ед./кг) в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12–24 ч

 

Или эноксипарин 1 мг/кг в подкожно-жировую клетчатку живота каждые 12–24 ч

Таблица 5. Предполагаемый режим терапии гепаринами при различных терапевтических состояниях

Клинические состояния

Режим гепаринотерапии

Акушерские проявления АФС или

Минимальные или умренные дозы НГ или профилактическая доза НМГ

Тромбозы и аФЛ в анамнезе, без приема варфарина

Профилактическая доза НМГ

Тромбозы в анамнезе, терапия ОАН длительная

Отрегулированная доза НГ или профилактическая доза НМГ

Послеродовый период
Акушерские проявления АФС или аФЛ-позитивный больной СКВ
Тромбозы в анамнезе

Минимальные дозы НГ или НМГ в профилактической дозе
Умеренные дозы НГ или Профилактическая доза НМГ
Отрегулированная доза НГ или

Показания для длительной антикоагуляции

НМГ или возобновление ОАН

Примечание. ОАН – оральные антикоагулянты.

Синдром потери плода
   
Роль аФЛ в развитии акушерской патологии (СПП) является доказанным фактом, и патогенетически оправдана антикоагулянтная терапия с самых ранних сроков гестации. Дефект глубины инвазии трофобласта, нарушение антикоагулянтной функции плаценты с локальной активацией внутрисосудистого свертывания крови часто не улавливается клинически и лабораторными исследованиями в необходимые сроки, а уже в поздние сроки лечебные мероприятия бывают симптоматическими. Исследования по ведению аФЛ-ассоциированных гестаций позволило включить в акушерскую патологию АФС 3 группы женщин: 1-я – женщины без отягощенного акушерского анамнеза, без СКВ и без предшествующих тромбозов; 2-я – те, у кого в анамнезе были повторные случаи ранних потерь плода (по крайней мере – 1) без СКВ или предшествующего тромбоза и 3-я группа – женщины с частыми случаями потерь плода, СКВ, тромбозами в анамнезе, любым из перечисленных признаков или их комбинации [21]. В отношении 1-й группы пациенток авторы, проанализировав четыре рандомизированных исследования [22], пришли к мнению, что эта группа женщин не требует специфического лечения, так как исходы беременности не различались в зависимости от проводимой терапии: только аспирином или без него. Для второй категории женщин результаты рандомизированных исследований привели к решению о необходимости прекращения терапии ГК для улучшения исходов гестации у женщин с аФЛ. Однако для 2-й и 3-й групп аФЛ-позитивных беременных необходимо раннее назначение низких доз аспирина и гепарина с продолжением этой терапии в послеродовом периоде не менее 6 нед. Отсутствие геморрагических осложнений, клинических признаков остеопороза, минимальные местные побочные реакции в виде малых гематом при использовании НМГ сделало их препаратом выбора для терапии беременных с аФЛ. Исследования по анти-Ха активности плазмы у женщин, получавших НМГ перед родоразрешением, и плазмы из пупочной вены их новорожденных не выявили статистически значимых различий активности анти-Ха у новорожденных по сравнению с контролем. Кроме того, определение цертопарина в 25 пробах материнского молока тремя независимыми тестами показало отсутствие цертопарина в этих пробах. Эти данные показали, что НМГ могут вводиться беременным, и их введение не связано с риском неблагоприятного влияния на плод. Предлагаемый режим терапии гепаринами приводится в табл. 4, а в табл. 5 – рекомендуемый режим терапии для различных клинических состояний [23].
   Приводим клинический пример возникновения тромбоза у больного РА.
   Болен с июля 2003 г. Заболел в марте моноартритом левого коленного сустава. Затем в течение последних 6 мес (до обращения в Институт) отмечены артриты коленных суставов. При обследовании: экссудативные артриты коленных суставов, высокие острофазовые показатели (СОЭ – 60 мм/ч, фибриноген 4,5 г/л, серомукоид 0,68 ед.) Принимал нимесулид амбулаторно с незначительным эффектом. В августе по месту жительства проведена артроскопия. Через 1 нед после артроскопии – илеофеморальный тромбоз, еще через 7 дней – ТЭЛА. В последующем артриты кистей, стоп, утренняя скованность до 30 мин. В процессе обследования исключены генетические тромбофилии, АФС и выставлен следующий диагноз: ревматоидный артрит, серонегативный полиартрит, акт. 3, ст. 1, ФН 0.
   Илеофеморальный флеботромбоз, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Улучшение состояния на фоне терапии фраксипарином 1,2 МЕ в течение 6 нед с последующим переводом на варфарин. По поводу основного заболевания назначена терапия – нимесулид (селективный ингибитор ЦОГ2), метотрексат.

   Данный случай поучителен в плане возникновения тромбоза у больного РА, с высокой активностью даже при относительно безопасной манипуляции – артроскопии, при отсутствии других (кроме воспаления) факторов риска тромбозов. Если у больных остеоартрозом возможен переход с НМГ на оральные антикоагулянты для длительной профилактики тромбозов, то у пациентов с РА необходимо взвесить преобладание риска тромбозов над риском возникновения геморрагических осложнений. В работе H. vanHeerevald [20] оценена частота ТГВ у 103 больных РА, у которых были выполнены 151 операция (96 – протезирование коленных и 55 – тазобедренных суставов). Из них 81% больных получали НПВП, в 107 случаях из 151 операции в качестве профилактики ТГВ использовали НГ в дозе 5000 ед. 2 раза вдень в подкожно-жировую клетчатку в течение 9 дней и в 44 – надропарин 7500 МЕ 1 раз в сутки, в 7 из этих случаев в связи с повышенной массой тела больных дозу надропарина повышали (10 000–20 000 ед. в сутки) в течение 10 дней. ТГВ был зарегистрирован у 1 больного на 7-й день после прекращения НГ (на 17-й день после операции). Геморрагические осложнения были у 13% больных, ассоциировались с терапией НГ. В 15 случаях определена гематома в области операционной раны и в 6 из них была проведена трансфузия крови из-за снижения гемоглобина. Ни у кого из больных геморрагии не были гемодинамически значимыми. По мнению авторов, НМГ безопасны, просты в применении и могут быть рекомендованы больным РА с НПВП для профилактики ТГВ.
   Таким образом, использование НМГ в ревматологии показано:
   • при АФС для лечения и профилактики;
   • при беременности на фоне АФС;
   • при беременности на фоне любого ревматического заболевания и генетических тромбофилий – при РА с сосудистыми осложнениями;
   • при системных васкулитах – при СКВ с нефритом и нефротическим синдромом;
   • при ДВС-синдроме на фоне ревматических заболеваний;
   • при проведении любых хирургических манипуляций (артроскопия и т.д.) у больных с высокой активностью РА и другими системными заболеваниями соединительной ткани.   

Литература
1. Bick RL, Fareed J. Current status of thrombosis: a multidisciplinary medical issue and major American health problem: beyond the year 2000. Clin Appl Thromb Haemost 1997; 3 (Suppl. 1): 875–95.
2. Kroegel C, Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidimiology, risk factors, pathophisiology and pathogenesis. Respiration 2003; 70 (1): 7–30.
3. Sandler D, Martin J. Autopsi proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989; 82: 203–5.
4. Lopez JA, Kearon C, Lee AYY. Deep vein thrombosis. Hematology 2004; 439–56.
5. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003; 348: 1435–41.
6. Bruce IN, Burns RJ. High prelevans of myocardial perfusion abnormalities in women with SLE. Arthritis Rheum 1997; 40 (Suppl. 9): 219.
7. Urowitz MB, Abu-Sharka M, Gladman DDet al. Improved survival in SLE. J Rheumatol 1997; 24: 1061–5.
8. McEntegart A, Capell HA, Crean D et al. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with Rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40: 640–4.
9. Walberg-Jonsson S, Cederfelt M, Rantapaa-Dahlqvist S. Haemostatic factors and cardiovascular disease in active rheumatoid arthritis: an 8 year followup study. J Rheumatol 2000; 27: 71–5.
10. Uddhamar A, Errikson A, NystЪm L et al. Increased mortality due to cardiovascular disease in patients with giant cell arteritis in Northern Sweden. J Rheumatol 2002; 29: 737–42.
11. Barbui T, Finazzi G. Clinical trials on antiphospholipid syndrome. What is begin done and what is needed? Lupus 1994; 3: 303–7.
12. Vianna JL, Khamashta MA, Ordi-Ros J et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am J Med 1994; 96: 3–9.
13. Italian Registry of Antiphospholipid Antibodies (IR-APA). Thrombosis and thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome (idiopathic and secondary to SLE): first report from Italian Registry. Hematological 1993; 78: 313–8.
14. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармокопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед. 2000; 39–74.
15. Сидоренко Б.А., Преораженский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. М., 1997; 52–80.
16. Fareed J, Jeske W, Hoppensteadt D et al. LMWH: pharmocologic profile and product differentiation. Am J Cardiol 1998; 82: 3–10.
17. Ruffati A, Favaro M, Tonello M et al. Eff icacy and safety of nadroparin in the treatment of pregnant women with antiphospholipid syndrome: aprospectiva cohort study. Lupus 2004; 14: 120–8.
18. Triolo G, Ferrante A, Ciccia F et al. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheumatism 2003; 48: 728–31.
19. White RH, McCurdy SA, Marder RA. Early morbidity after hip replacement: rheumatoid arthritis versus osteoarthritis. J Gen Intern Med 1990; 8: 133–9.
20. vanHeerevald HAEM, Laan RFM, van den Hoogen FHJ. Preventation of symptomatic thrombosis with short term (low molecular weight) heparin in patients with rheumatoid arthritis after hip or knee replacement. Ann Rheum Diis 2001; 60: 974–6.
21. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309–11.
22. Cowchock S, Reece EA and Organizing Groupof AntiphospholipidAntibody treatment Trial.Do low-risk pregnant women with antiphospholipid antibodies need to be treated & Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1099–100.
23. Derksen R, Khamashta MA, Branch DW. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2004; 50: 1028–139.



В начало
/media/consilium/05_08/653.shtml :: Sunday, 04-Dec-2005 22:22:21 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster