Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 8/2005 НЕВРОЛОГИЯ

Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона


В.В.Захаров

Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний, которое весьма часто встречается в пожилом возрасте. Согласно эпидемиологическим данным, это заболевание развивается не менее чем у 1% лиц старше 65 лет. Классическими признаками БП являются двигательные нарушения, такие как замедленность движений (гипокинезия), мышечная ригидность и дрожание, максимально заметное в покое. Однако в последнее время все более отчетливо осознается, что клиническая картина БП не ограничивается только двигательными расстройствами. Успехи симптоматической противопаркинсонической терапии, увеличение продолжительности жизни пациентов с данным заболеванием делают очевидным для врачей тот факт, что по мере прогрессирования БП закономерно возникают так называемые немоторные симптомы, которые проявляются в сфере вегетативной иннервации и высших мозговых функций.
   Едва ли ни с первых описаний "дрожательного паралича" возник спор о том, в какой мере это заболевание поражает память, интеллект и другие высшие мозговые функции. В оригинальном описании Дж.Паркинсона содержалось утверждение, что "интеллект и чувства" при данном заболевании не страдают. Однако уже в конце XIX века с этим полемизировал выдающийся французский невролог Ж.Шарко, который, напротив, заявлял, что на определенной стадии БП неизбежно "ум затуманивается и теряется память".
   В начале XX века F.Naville и другими исследователями для описания характера когнитивных нарушений при БП была предложена концепции "брадифрении". Согласно данной концепции, мышление пациентов с БП, аналогично движениям, становится более медленным. Этому сопутствуют небольшие нарушения памяти и снижение фона настроения. В то же время выраженные когнитивные расстройства и деменция (слабоумие) считалось не характерным для БП. Впрочем, концепцию брадифрении разделяли не все исследователи. Многие полагали, что видимая замедленность пациентов является следствием двигательной, а не психической заторможенности.
   Развитие нейропсихологических методов исследования во второй половине XX века позволило перевести дискуссию о наличии или отсутствии когнитивных нарушений при БП на более строгую научную основу. В серии отечественных и зарубежных работ в 80–90-х годах прошлого столетия были получены неоспоримые доказательства того, что когнитивные функции подавляющего большинства пациентов с БП нарушены по сравнению с лицами того же возраста без данного заболевания [1–6]. В настоящее время описаны наиболее характерные когнитивные симптомы, прослежена динамика когнитивных нарушений по мере прогрессирования основного заболевания.   

Характер и выраженность когнитивных нарушений при БП
   
Согласно результатам исследований с применением нейропсихологических методов, наиболее характерными для БП являются нарушения памяти, замедленность и инертность мышления и нарушения зрительно-пространственных функций.
   Память в большинстве случаев БП страдает в легкой или умеренной степени. При этом отмечается преимущественное нарушение оперативной памяти: пациенты испытывают трудности при работе с большими объемами информации или необходимости быстрого переключения с одного источника информации на другой. Им требуется больше времени и попыток, чем здоровым лицам, при запоминании и воспроизведении списка слов, серии рисунков или другого отвлеченного материала. Это приводит к очевидным трудностям при обучении и усвоении новых знаний и навыков. Вместе с тем в большинстве случаев БП не нарушается долговременная память о событиях жизни. Значительно лучше запоминается осмысленная, структурированная и эмоционально окрашенная информация.
   Мышление при БП характеризуется замедленностью и нарушениями перехода с одного этапа интеллектуального процесса на другой. В ряде исследований было доказано, что замедленность мышления (брадифрения) при БП не связана напрямую с двигательной брадикинезией. Кроме того, мышление пациентов с БП характеризуется значительной инертностью: пациенты склонны принимать то решение, которое было успешным в прошлом, стараются как можно реже менять стратегию своего поведения. Поэтому они недоверчивы ко всему новому и могут быть не вполне критичными к себе и актуальной жизненной ситуации. С указанными изменениями мышления связаны хорошо знакомые многим неврологам трудности переубедить пациента изменить схему приема противопаркинсонических препаратов.
   Под зрительно-пространственными нарушениями в нейропсихологии понимаются трудности распознавания и передачи пространственных взаимоотношений между частями зрительного образа. Одним из наиболее простых тестов для исследования зрительно-пространственных функций является тест рисования часов: пациента просят нарисовать круглые часы с цифрами на циферблате и стрелками, показывающими определенное время. В повседневной жизни зрительно-пространственные нарушения могут приводить к трудностям ориентации на местности, нарушениям конструирования и рисования.
   В основе указанных нарушений высших мозговых функций при БП лежит нарушение связей между подкорковыми базальными ганглиями и лобными долями головного мозга с возникновением вторичной дисфункции последних. В целом нейропсихологический профиль пациентов с БП во многом напоминает пациентов с патологией лобных долей головного мозга. Однако в отличие от первичной патологии лобных долей пациенты с БП могут успешно использовать внешние подсказки или использовать свой прошлый опыт при повторном выполнении тех или иных когнитивных заданий.
   Выраженность когнитивных нарушений при БП индивидуальна. В большинстве случаев когнитивные нарушения негрубы и выявляются только при специальном исследовании. Однако у значительной части пациентов (по нашим данным – не менее чем у четверти пациентов с БП без деменции) нарушения мышления и поведения выражены настолько, что становятся очевидными в повседневном общении. Внешним проявлением указанных нарушений становится некритичность и значительная интеллектуальная "ригидность", которые мешают адекватному взаимодействию с больным [2].
   По нашим наблюдениям, поведенческие нарушения при БП усиливаются одновременно с увеличением длительности БП и общей выраженности двигательных расстройств. Выраженность когнитивных и поведенческих нарушений указанного выше характера коррелирует также с выраженностью гипокинезии и постуральных расстройств, но не коррелирует с выраженностью ригидности и дрожания [2]. Впрочем, следует оговориться, что не все исследователи с этим согласны. Во многих работах не удалось выявить каких-либо взаимосвязей между двигательными и когнитивными расстройствами при БП.
   Часто обсуждается зависимость когнитивных нарушений от эмоциональных расстройств при БП. Как известно, регулярным сопровождением БП является депрессия. Также известно, что тяжелая депрессия может сопровождаться замедлением мышления и другими когнитивными расстройствами. Однако как по нашим данным, так и по данным большинства других исследователей, характер и выраженность когнитивных и поведенческих расстройств при БП не зависит от наличия и тяжести депрессии. Таким образом, эти два типичных для БП вида психических нарушений, по-видимому, не связаны между собой.   

БП и деменция
   
Как уже указывалось, в большинстве случаев БП когнитивные нарушения выражены в легкой или умеренной степени. Однако в части случаев, особенно у пациентов пожилого возраста, они могут достигать выраженности деменции (слабоумия). Сплошные эпидемиологические исследования пациентов с БП свидетельствуют, что распространенность деменции при этом заболевании составляет от 30 до 40%. Это значительно превышает распространенность деменции в общей популяции пожилых лиц, которая составляет, в зависимости от возраста, от 5 до 25%.
   Самым сильным фактором риска возникновения деменции при БП является пожилой и старческий возраст пациента. Согласно недавно опубликованным данным скандинавского лонгитудинального исследования, риск возникновения деменции при достижении пациентами пожилого и старческого возраста приближается к 80% [7]. Как известно, успехи противопаркинсонической терапии привели к увеличению средней продолжительности жизни пациентов с данным заболеванием. Сегодня она не отличается от ожидаемой продолжительности жизни в популяции в целом. Этот, безусловно, положительный факт делает проблему деменции при БП чрезвычайно актуальной. Не так редко у пожилых пациентов с БП при адекватно подобранной терапии двигательных расстройств деменция становится основным дезадаптирующим нарушением.
   Клинически деменция при БП характеризуется значительным увеличением выраженности всех описанных выше когнитивных расстройств. Могут появляться новые когнитивные симптомы; в частности, развиваются нарушения памяти на текущие события и события жизни. Впрочем, мнестические расстройства при БП с деменцией обычно не достигают выраженности нарушений памяти при болезни Альцгеймера (БА). Зрительно-пространственные расстройства при БП с деменцией могут приводить к клинически отчетливым нарушениям в сфере праксиса и гнозиса.
   Пациенты с БП и деменцией хуже поддаются специфической терапии, чем пациенты без деменции. Наличие деменции значительно усиливает риск возникновения психотических осложнений дофаминергической терапии. Спектр таких осложнений варьирует от ярких сновидений и иллюзий до выраженных и повторяющихся зрительных галлюцинаций и преходящих состояний спутанности сознания. С другой стороны, эффективность дофаминергической терапии в отношении двигательных нарушений при наличии деменции меньше, чем при БП без деменции.
   Патогенез деменции при БП весьма сложен и не до конца изучен. Как известно, БП ни в коей мере не является локальным поражением базальных ганглиев. Со временем патологический процесс закономерно распространяется на другие подкорковые и корковые структуры, что может приводить к видоизменению клинической симптоматики и, в частности возникновению выраженных когнитивных нарушений и деменции.
   Однако патоморфологическая картина деменции при БП обычно не ограничивается только дегенеративным процессом с тельцами Леви, который считается характерным для БП в целом. Посмертные исследования свидетельствуют, что наряду с указанными изменениями в головном мозге пациентов регулярно выявляются также сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения [8]. Данные находки являются типичными для БА. Вероятно, пожилой и старческий возраст пациентов является фактором риска модификации нейродегенеративного процесса с присоединением значимого альцгеймеровского компонента. Результатом этого становится увеличение выраженности когнитивных расстройств и определенные качественные изменения данных расстройств.
   Таким образом, по-видимому, большинство случаев БП с деменцией не являются "чистой" БП, но сочетанием БП и БА. При этом речь не идет о "полной" морфологической картине БА, соответствующей принятым диагностическим критериям этого заболевания. Начальные признаки альцгеймеровской дегенерации весьма широко распространены в пожилой популяции и могут быть клинически молчащими. Возможно, в случае сочетания данных изменений с распространением телец Леви в коре головного мозга риск клинической манифестации деменции значительно усиливается.
   В отличие от БА сопутствующее поражение мозга сосудистой этиологии относительно редко называется среди причин развития деменции при БП. Однако следует иметь в виду, что хроническая ишемия мозга является одним из мощных факторов риска возникновения и более быстрого прогрессирования нейродегенеративного процесса.
   Деменция при БП обычно развивается у пациентов пожилого и старческого возраста с длительным стажем заболевания. Развитие деменции одновременно с двигательными нарушениями или в течение первых 1–5 лет после манифестации двигательных нарушений делает диагноз БП крайне маловероятным. Более оправдано в этих случаях обсуждать симптоматический характер паркинсонизма в рамках других нейродегенеративных заболеваний. Так, сочетание атипичного паркинсонизма и быстрое развитие деменции характерно для прогрессирующего надъядерного паралича, фронтотемпоральной дегенерации с паркинсонизмом, деменции с тельцами Леви. Дифференциальный диагноз между указанными выше нозологическими формами паркинсонизма с деменцией имеет важное значение для выбора терапии как когнитивных, так и двигательных нарушений (табл. 1).   

Фармакотерапия БП и когнитивные нарушения
   
Как известно, основным нейрохимическим субстратом двигательных нарушений при БП является дофаминергическая недостаточность. Соответственно, наиболее эффективной терапией двигательных расстройств при БП является применение препаратов, восполняющих дефицит дофаминергической медиации.
   С самого начала дофаминергической терапии БП высказываются диаметрально противоположные мнения о том, каким образом данная терапия влияет на когнитивные функции. Многие исследователи связывали увеличение распространенности когнитивных расстройств и деменции с осложнениями специфической противопаркинсонической терапии. Однако это точка зрения не подтверждается данными исследований с применением нейропсихологических методов. Более обоснованным выглядит предположение о том, что дофаминергическая терапия увеличивает распространенность деменции при БП, так как продлевает жизнь пациентам с этим заболеванием.
   Между тем исследования с применением нейропсихологических методов свидетельствуют, что начало терапии препаратами леводопы (наком, мадопар, синемет) способствуют улучшению когнитивных функций. При этом наиболее выраженная положительная динамика отмечается со стороны так называемых динамических когнитивных функций, таких как быстрота реакции на внешние стимулы, способность концентрировать внимание и объем кратковременной памяти. Однако положительный эффект препаратов леводопы носит временный характер. По прошествии нескольких лет, несмотря на проводимую терапию, развивается ухудшение когнитивных функций [9]. Кроме того, препараты леводопы несомненно способствуют увеличению риска развития психотических нарушений, таких как зрительные галлюцинации и преходящие состояния спутанности сознания. Как уже указывалось, особенно велик риск данных осложнений у пожилых пациентов с деменцией.

Таблица 1. Дифференциальный диагноз паркинсонизма с деменцией

Характеристика

ПНП

ДТЛ

ФТДП

Возраст начала

Пожилой

Пожилой

От 40 до 65 лет

Семейный анамнез

Нет

Редко

Часто

Неврологический статус

Паралич взора вниз
Экстензия шеи
Падения назад

Укорочение шага
Постуральный тремор
Ортостатизм

Гипокинезия
Примитивные рефлексы
Противодержание

Когнитивный статус

Зрительно-пространственные нарушения

Нарушение памяти

Снижение критики, асоциальное поведение

Примечание. ПНП – прогрессирующий надъядерный паралич, ДТЛ – деменция с тельцами Леви, ФТДП – фронтотемпоральная дегенерация с паркинсонизмом.

Рисунок. Динамика когнитивных функций на фоне терапии ривастигмином.

Таблица 2. Схема назначения ривастигмина

1–4 нед:

1,5 мг 2 раза в день, утром и вечером

5–8 нед:

3,0 мг 2 раза в день, утром и вечером

9–12 нед:

4,5 мг 2 раза в день, утром и вечером

13 нед и далее постоянно:

6,0 мг 2 раза в день, утром и вечером


   Вероятно, более благоприятным профилем воздействия на когнитивные функции пациентов с БП обладают агонисты дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамапексол, бромокриптин и др). Данные препараты, как и препараты леводопы, оказывают благоприятный эффект в отношении нейропсихологических симптомов лобной дисфункции. Кроме того, в отличие от препаратов леводопы, агонисты дофамина, согласно экспериментальным данным, обладают определенным нейропротективным эффектом. Поэтому на фоне их применения можно ожидать не только симптоматического улучшения когнитивных функций, но и замедления прогрессирования когнитивных расстройств. Следует, однако, оговориться, что нейропротективный эффект агонистов дофамина имеет на сегодняшний день только экспериментальное подтверждение и нуждается в клинических исследованиях. Как и препараты леводопы, агонисты дофамина способствуют увеличению риска развития зрительных галлюцинаций и спутанности сознания. Поэтому следует избегать применения агонистов дофамина у пациентов с БП и деменцией.
   Несомненный неблагоприятный эффект в отношении когнитивных функций оказывают холинолитические препараты. Как известно, ацетилхолин является одним из наиболее важных для когнитивной деятельности нейромедиаторов, который обеспечивает устойчивость внимания и запоминание новой информации. На начальных стадиях БП наблюдается относительная избыточность активности ацетилхолина в подкорковых базальных ганглиях, что и явилось основанием для применения холинолитиков при этом заболевании. Однако избыточность ацетилхолинергической медиации при БП носит функциональный характер и развивается вследствие уменьшения дофаминергических влияний. На самом деле ацетилхолинергические нейроны при БП также подвержены нейродегенеративному процессу и, в абсолютном исчислении, активность ацетилхолинергической медиации при БП также снижается. Поэтому назначение холинолитиков оказывает выраженное отрицательное действие в отношении памяти и других высших мозговых функций при БП. По некоторым данным, на фоне длительного применения холинолитиков может развиваться стойкое ухудшение памяти, сохраняющееся даже после отмены вызвавших его препаратов.   

Специфическая патогенетическая терапия когнитивных нарушений при БП
   
Эффективность препаратов леводопы и агонистов дофамина в отношении когнитивных расстройств несопоставима с эффективностью данных препаратов в отношении двигательных нарушений. Если двигательная симптоматика на фоне дофаминергической терапии обычно претерпевает драматические изменения, то улучшение когнитивных функций, к сожалению, обычно остается достаточно скромным. При динамическом нейропсихологическом исследовании можно проследить улучшение когнитивных функций главным образом у пациентов с легкой или умеренной выраженностью когнитивных нарушений. У пациентов с деменцией эффект дофаминергической терапии в отношении когнитивных функций отсутствует или минимален. Вместе с тем у данной категории больных дофаминергическая терапия весьма охотно вызывает психотические нарушения, о чем неоднократно говорилось выше.
   По общему мнению, столь существенные различия эффективности противопаркинсонической терапии в отношении двигательных и когнитивных симптомов БП связаны с различием нейрохимического субстрата данных двух видов нарушений. Дофаминергическая недостаточность, безусловно, играет определенную роль в возникновении легких когнитивных нарушений лобного характера на ранних стадиях БП. Однако увеличение выраженности когнитивных нарушений по мере прогрессирования данного заболевания, присоединение нарушений памяти и деменции, по всей вероятности, связано с распространением дегенеративного процесса за пределы дофаминергической системы. При этом ведущую патогенетическую роль играет возникновение и нарастание выраженности ацетилхолинергической недостаточности.
   В настоящее время в клинической практике для коррекции ацетилхолинергических нарушений широко используются препараты из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Это был первый класс препаратов, клиническая эффективность которого была доказана при БА с легкой и умеренной выраженностью деменции. Применение данных препаратов является сегодня общепринятым мировым "золотым стандартом" лечения БА. В большой серии международных клинических исследований 90-х годов XX века неоспоримо доказано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывают клинически значимый положительный эффект в отношении когнитивных функций при БА, способствуют нормализации поведения пациентов с этим заболеванием, улучшают адаптацию к повседневной жизни, что в конечном итоге способствует увеличению качества жизни пациентов и их родственников.
   Ацетилхолинергическая недостаточность является достаточно универсальным механизмом развития когнитивных нарушений и наблюдается не только при БА, но и при целом ряде других заболеваний с картиной деменции. В связи с этим в настоящее время показания к применению ингибиторов ацетилхолинэстеразы значительно расширяются. Первые опыты применения данных препаратов при сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративная) деменции, а также деменции с тельцами Леви показали, что при названных состояниях эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы ничуть не уступает, а, возможно, превосходит эффективность данных препаратов при БА.
   Деменция при БП также имеет преимущественно ацетилхолинергическую природу. В связи с этим специфическая патогенетическая терапия БП с деменцией должна включать применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы. При этом единственным препаратом данного класса, эффективность которого при БП с деменцией на сегодняшний день доказана на практике, является экселон.
   Ривастигмин (экселон) представляет собой препарат двойного действия: он обратимо блокирует два фермента, расщепляющие ацетилхолин в синаптической щели, – ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. Ривастигмин обладает избирательным действием по отношению к головному мозгу, что позволяет минимизировать периферические ацетилхолинерические побочные эффекты данного препарата. Ривастигмин около 10 лет успешно применяется в широкой клинической практике для лечения БА, и его эффективность в отношении уменьшения выраженности когнитивных и других симптомов деменции не вызывает серьезных сомнений.
   В 2004 г. были опубликованы результаты большого международного двойного слепого исследования эффективности ривастигмина при БП с деменцией. В исследовании участвовали более 500 пациентов из разных стран мира, которые получали ривастигмин в дозе 3–12 мг в сутки или плацебо в течение 6 мес. На фоне данной терапии на 3 и 6-й месяцы лечения было зафиксировано достоверное улучшение когнитивных функций у пациентов, получавших ривастигмин по шкале ADAS-Cog – подшкала оценки когнитивных функций шкалы оценки болезни Альцгеймера). За тот же период наблюдения у пациентов из группы плацебо отмечалось некоторое ухудшение когнитивных функций [6]. Степень улучшения когнитивных функций в группе ривастигмина была умеренной, что соотносится с данными, полученными ранее у пациентов с болезнью Альцгеймера. К шестому месяцу терапии у пациентов, получавших ривастигмин, были достоверно лучше показатели адаптации к повседневной жизни, внимания, исполнительских функций и зрительно-пространственных функций, а также оценка по нейропсихиатрическому опроснику и краткой шкале оценки психического статуса по сравнению с группой плацебо [6].
   Приведенные данные свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего назначения ривастигмина при развитии у пациентов с БП деменции. Данный препарат оказывает достоверное и клинически значимое благоприятное воздействие на когнитивные и другие психические функции, но в то же время в минимальной степени влияет на двигательные симптомы паркинсонизма, хорошо сочетается с традиционной дофаминергической терапией. Схема назначения препарата приведена в табл. 2.
   Таким образом, сегодня не вызывает сомнений, что БП сопровождается не только двигательными, но и когнитивными и другими психическими нарушениями. У пожилых пациентов с длительным стажем болезни психические расстройства нередко достигают выраженности деменции. При этом ведущим патогенетическим механизмом деменции при БП является ацетилхолинергическая недостаточность. Поэтому развитие деменции требует модифицировать проводимую терапию, присоединив к ней препараты, оказывающие целенаправленное воздействие на механизмы ее развития. К настоящему из доступных на рынке ингибиторов холинэстеразы только ривастигмин изучался в крупном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, в котором был показан статистически достоверный положительный эффект препарата в отношении всех проявлений деменции при БП.   

Литература
1. Глозман Ж.М., Артемьев Д.В., Дамулин И.В., Ковязина М.С. Возрастные особенности нейропсихологических расстройств при болезни Паркинсона. Вестн. Моск. Универ. Серия 14. Психология. 1994; 3: 25–36.
2. Захаров В.В., Ярославцева Н.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2003; 8 (2): 11–6.
3. Корсакова Н.К., Москвичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы. М.: издательство МГУ, 1985.
4. Owen James M, Leigh PN et al. Fronto-striatal cognitive deficits at different stages of Parkinson's disease. Brain 1992; 115: 1727–51.
5. Saint-Cyr JA, Taylor AE, Nikolson K. Behaviour and Вasal ganglia. In: Behavioral Neurology of Movement Disorder. Weiner WJ, Lang AE. (eds). Adv Neurol 1995; 65: 1–29.
6. Stern Y, Richards M, Sano M, Mayeux R. Comparison of congnitive changes in patients with Alzheimer's and Parklinson's disease. Arch Neurol 1993; 50 (10): 1042–5.
7. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003; 60: 387–92.
8. Chui HC, Mortimer JA, Slager U et al. Pathologic correlates of dementia in Parkinson's disease. Arch Neurol 1986; 43: 991–5.
9. Portin R, Rinne UR. Neuropsychological responses of parkinsonian patients to long term levodopa treatment. In: Parkinson's disease: Neurobehavioral Aspects. Amsterdam, New York, 1980; p. 271–304.
10. Emre M, Aarsland D, Albanese A et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. New Eng J Med 2004; 351: 2509–18.



В начало
/media/consilium/05_08/702.shtml :: Sunday, 04-Dec-2005 22:22:37 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster