Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы


О.Р.Григорян

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Современная женщина около трети своей жизни проводит в состоянии постменопаузы и именно для этой возрастной категории отмечается достаточно высокая распространенность сахарного диабета (СД) типа 2 и ожирения. Одним из патогенетических механизмов развития СД типа 2 является метаболический синдром (МС), интегральное звено которого представляет собой состояние инсулинорезистентности [1]. Многие исследователи рассматривают МС как “прелюдию” СД.
   В общей популяции распространенность МС достаточно высока и колеблется от 14 до 24%. Лидируют по распространенности МС США, относительно часто синдром встречается в северных европейских странах. По результатам исследования, проведенного в Финляндии и Швеции, МС при отсутствии нарушений углеводного обмена имеют 10% женщин и 15% мужчин, при повышенной гликемии натощак и/или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) – 42 и 64% соответственно, а при СД – 78 и 84% [2].
   Во всех странах мира ожирение чаще встречается у женщин, чем у мужчин, причем за последние 20 лет частота ожирения среди женщин увеличилась в 2 раза [3, 4]. Одна из причин половых различий при ожирении – увеличение массы тела после менопаузы, которая отмечается более чем у половины женщин [5].
   Увеличение массы тела в климактерии приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома (ММС), основные проявления которого – абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена [6, 7].
   Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых гормонов. Показано, что снижение скорости базального метаболизма у женщин в постменопаузе соответствует прибавке массы тела на 3–4 кг в год [8]. По данным Healthy Women’s Study, в первые 3 года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг; а через 8 лет – на 5,5 кг [6].
   Установлено, что прибавка массы тела происходит не только за счет увеличения количества жира, но и из-за его перераспределения в область передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани [6, 8, 9].
   Увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения при ММС объясняется изменением баланса энергии, нарушением регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикостероидной стимуляцией, влиянием факторов роста, относительной гиперандрогенией и др. [10, 11].
   Клинически ММС проявляется наличием:
   • абдоминального ожирения: окружность талии более 88 см, соотношение окружности талии к окружности бедер более 0,8;
   • гипертриглицеридемией;
   • снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности;
   • повышением уровня артериального давления (АД) до 130/85 мм рт. ст.;
   • нарушениями углеводного обмена.
   Нередко у пациенток с ММС выявляется и различная соматическая патология: обструктивное апноэ (храп во сне), жировой гепатоз, остеоартроз, желчнокаменная болезнь. У 30–40% женщин с ММС отмечается характерный признак инсулинорезистентности – шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях – так называемый acantosis nigricans [12].
   Инсулинорезистентность является стойким и независимым фактором, увеличивающим риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, тем самым внося определенный вклад в показатели общей смертности [2]. Поэтому основным патогенетическим принципом лечения при наличии ММС является коррекция инсулинорезистентности.
   Установлено, что факторы внешней среды – избыточное питание и малоподвижный образ жизни – приводят к прогрессирующему увеличению массы тела и способствуют развитию и усугублению инсулинорезистентности – ведущего патогенетического звена развития СД типа 2.
   Эпидемиологические исследования свидетельствуют о более высокой распространенности НТГ и СД среди лиц с ожирением, чем без него, и благоприятном влиянии снижения массы тела на показатели углеводного обмена у лиц с СД и избыточной массой тела. Следовательно, можно предположить, что рациональное питание в сочетании с повышением физической активности, приводящее к снижению массы тела, будет способствовать отсрочке или предотвращению развития СД типа 2 у лиц с высоким риском развития заболевания.
   Таким образом, при лечении женщин с ММС (на стадии доклинической манифестации осложнений) одним из основных принципов является использование немедикаментозных метотодов коррекции, а именно:
   • рациональное питание с уменьшением калорийности суточного рациона, с учетом возраста, массы тела, а также образа жизни пациентки;
   • ограничение потребления жира до 25–30% от суточной нормы калорий;
   • потребление холестерина не более 300 мг в сутки;
   • ограничение потребления углеводов с высоким гликемическим индексом;
   • введение в рацион большого количества пищевых волокон;
   • увеличение физической активности;
   • снижение потребления алкоголя;
   • отказ от курения;
   • изменение образа жизни [13].
   Неэффективность немедикаментозных методов коррекции, а также индивидуальные особенности больного и выраженность проявлений ММС требуют подключения медикаментозной патогенетической терапии, направленной на:
   • снижение массы абдоминально-висцеральной жировой ткани;
   • повышение чувствительности периферических тканей к инсулину;
   • нормализацию показателей углеводного и липидного обмена;
   • нормализацию АД.
   Прорывом в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины явилось использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Выбор того или иного препарата ЗГТ при ММС определяется характером менопаузы (естественная или хирургическая), длительностью периода менопаузы (циклические режимы при постменопаузе до 2 лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более 2 лет), а также степенью выраженности метаболических нарушений.
   При выборе режима ЗГТ пациентке с ММС крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутствующей патологии (жировой гепатоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.).
   При наличии у пациентки дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение), при выявлении патологии печени и/или гиперкоагуляции и/или выраженной гипертриглицеридемии в сочетании с ожирением показана парентеральная ЗГТ.
   На сегодняшний день одним из перспективных препаратов, содержащих только эстрогены, имеющих структуру в виде геля, является эстрожель. При наличии у пациентки матки необходимо добавление гестагенного компонента в виде аналогов натурального или микронизированного прогестерона. Однако данная терапия не решает полностью проблему “возрастной инсулинорезистентности” и, естественно, не влияет на многие звенья как самого ММС, так и физиологического старения в целом.
   Возможным шагом в этом направлении является попытка коррекции возрастной инсулинорезистентности с использованием современных сахаропонижающих препаратов из группы бигуанидов. Поэтому на сегодняшний день при лечении ММС одна из главных ролей отводится современным сахаропонижающим препаратам из группы бигуанидов, орлистату, гиполипидемическим препаратам, гипотензивным лекарственным средствам и др.
   В настоящее время в практике лечения СД типа 2 и МС используются препараты, оказывающие терапевтическое воздействие на инсулинорезистентность. К ним относятся бигуаниды и тиазолидиндионы. Формина гидрохлорид, метформина гидрохлорид являются эффективными препаратами в коррекции инсулинорезистентности, их механизм действия связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности. Помимо того, они улучшают транспорт внутри клетки, подавляют печеночный глюконеогенез, снижают скорость резорбции глюкозы в тонкой кишке, подавляют аппетит, уменьшают количество висцеральной жировой ткани и способствуют снижению массы тела [14].
   Терапевтическое действие метформина также обусловлено снижением секреции свободных жирных кислот жировой тканью, приводящим к снижению уровня свободных жирных кислот в системном кровотоке и увеличению утилизации глюкозы.
   К другому классу препаратов, оказывающих воздействие на инсулинорезистентность, относятся тиазолидиндионы. Действие этих препаратов еще недостаточно изучено. Однако известно, что они не влияют на индекс массы тела (ИМТ), уровень АД, общий холестерин, а некоторые из них оказывают токсическое действие на печень.
   В 1998 г. в США исследовательской группой по программе предупреждения диабета инициировано проведение рандомизированного клинического исследования Diabetes Prevention Program (DPP), целью которого было изучение влияния интенсивного изменения образа жизни и применения метформина (препарат “Глюкофаж”) на предотвращение или отсрочку манифестации СД у лиц с высоким риском его развития [15]. В исследовании также проводилось сравнение эффективности этих мероприятий у лиц различного возраста, пола, массы тела, расовой и этнической принадлежности. Длительность исследования составила 2,8 года.
   Метформин представляет собой антигипергликемический препарат из группы бигуанидов, не обладающий гипогликемизирующим эффектом и применяется для лечения СД типа 2 уже более 40 лет. Препарат улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает продукцию глюкозы печенью посредством влияния на глюконеогенез, снижает гликогенолиз. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что метформин оказывает благоприятное влияние на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебранда); тормозит всасывание глюкозы в кишечнике; а также обладает слабым анорексигенным эффектом. На сегодняшний день он является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД типа 2.
   Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности на 36%; смертности, связанной с СД, инфарктом миокарда и инсультом, на 42, 39 и 41% соответственно у больных СД типа 2 в сочетании с ожирением, получавших метформин (по сравнению с пациентами, находившимися на терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины) [15].
   В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO), включивших 324 больных с абдоминальным ожирением, показано, что применение метформина сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза (активатора плазминогена тканевого типа и фактора Виллебранда). В ряде экспериментальных и клинических исследований также выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия [16–19].
   Перечисленные свойства метформина, особенно влияние на инсулинорезистентность и сопряженные с ней нарушения, а также результаты по применению препарата в клинической практике позволили предположить, что назначение метформина лицам с высоким риском развития СД позволяет снизить этот риск и тем самым оказать превентивное действие в отношении развития СД.
   Вместе с тем чрезвычайно перспективны и другие препараты, которые воздействуют на звенья патогенеза ММС. Таким средством является сибутрамин – новый препарат в арсенале средств для лечения ожирения.
   Сибутрамин является препаратом центрального действия, фармакологический эффект которого заключается в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели. Вследствие такого двойного действия достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи, увеличивается расход энергии в результате усиления термогенеза [20]. Данный эффект обусловлен активацией центрального воздействия на абдоминальную жировую ткань, в которой стимулируются b3-рецепторы, ответственные за липолиз [20].
   Сибутрамин восстанавливает баланс энергии, воздействуя на обе его стороны, приводя к уменьшению потребления пищи и увеличению расхода энергии. Поскольку замедление расхода энергии на фоне дефицита половых гормонов вносит существенный вклад в развитие ожирения, применение сибутрамин при ММС является патогенетически обоснованным. Применение сибутрамина в дозах 10 или 15 мг в течение 3 мес способствует клинически значимому уменьшению массы тела (в среднем на 9,1±2,4 кг), нормализации ИМТ и уменьшению количества абдоминального жира у 90% больных. По данным некоторых исследований, уменьшение массы тела у женщин с ММС на фоне сибутрамина сопровождается нормализацией липидного спектра крови, что является важным преимуществом препарата для данной группы больных, поскольку дислипидемия во многом определяет риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе [12].
   Таким образом, абдоминальное ожирение и метаболические нарушения при ММС поддаются коррекции с помощью ЗГТ, но при небольшой длительности и выраженности обменных нарушений. ЗГТ назначают в сочетании с рекомендациями по питанию, поддержанию достаточного уровня физической активности (низкокалорийная диета, аэробные физические упражнения).
   Однако даже раннее начало ЗГТ не оказывает в должной мере терапевтического эффекта на состояние инсулинорезистентности в постменопаузе. Перспективные исследования по использованию современных сахароснижающих препаратов, таких как метформин, с учетом ранней верификации диагноза ММС, НТГ или СД типа 2 у женщин в постменопаузе позволят приблизиться к решению проблемы, связанной с дальнейшим увеличением продолжительности жизни и повышением ее качества.   

Литература
1. Анцифиров М.Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. Под ред. академика РАМН И.И.Дедова. М., 2000; с. 53–61.
2. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabet Care 2001; 24: 683–9.
3. Lovejoy JC. The influence of sex hormones on obesity across the female life span. J Wom Health 1998; 7: 1247–56.
4. Manson JE, Willet WC, Stampfer MJ et al. Body weight and mortality among women. N Eng J Med 1995; 333: 677–85.
5. Milewicz A, Bidzinska B, Sidorowicz A. Perimenopausal obesity. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 285–91.
6. Ley CJ, Lees B, Stevenson JC. Sex- and menopause-associated changes in body fat distribution. Am J Clin Nutr 1992; 55: 950–4.
7. Pasquali R, Casimirri F, Pascal G et al. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition. Coronary Artery Dis 1998; 9: 799–803.
8. Poehlman ET, Tchernof A. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition. Coronary Artery Dis 1998; 9: 799–803.
9. Carranza LS, Murillo UA, Martinez TN, Santos GJ. Changes in symptoms, blood pressure, glucose, hormones, and lipid levels according to weight and body fat distribution in climacteric women. Int J Fertil 1998; 43: 306–11.
10. Bray GA, Greenway FL. Current and potential drugs for treatment of obesity. Endocrinol Rev 1999; 20: 805–75.
11. Stoak MJ. Sibutramine: “A review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent”. Int J Obes Relat Metab Dis 1997; 21: 25–9.
12. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Эффективность сибутрамина (Меридиа) в лечении ожирения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом. Пробл. репродукции. 2002; 1: 55–7.
13. Бутрова С.А. Там же. С. 38–40.
14. Giannarelli R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabet Metabol 2003; 29: 6S28–6S35.
15. Бутрова С.А. Эффективность глюкофажа в профилактике сахарного диабета типа 2 (по результатам исследования DPP). Пробл. эндокринол. 2004; 4: 51–6.
16. Bouskela E, Cyrino F, Wiernsperger N. Effect of insulin and the combination of insulin plus metformin (glucophage) on microvascular reactivity in control and diabetic hamsters. Angiology 1997; 48: 503–14.
17. Chan N. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. JAM Coll Cardiol 2001; 38: 2131–2.
18. Charles A, Vague P, Morange P et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study. Diabet Care 1998; 11: 1967–72.
19. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk in patients with abdominal obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabet Metabol 2003; 29: 6S53–61.
20. Бутрова С.А. Сибутрамин (Меридиа) в лечении ожирения: опыт применения в России. Клин. фармакол. и тер. 2001; 10 (2): 55–8.



В начало
/media/consilium/05_09/734.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:10:31 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster