Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Место статинов в терапии больных сахарным диабетом типа 2


А.С.Галявич

Казанский государственный медицинский университет

В 1995 г. в мире было зарегистрировано более 135 млн взрослых людей, больных сахарным диабетом (СД) [1]. К 2025 г. их число может превысить 300 млн человек. Более 75% от этого числа пациентов будут в развивающихся странах, при этом большая их часть в возрасте 45–64 лет (в отличие от развитых стран, где СД чаще отмечается у пожилых людей).

Таблица 1. Применение статинов (данные исследований)

Исследование

Число больных

Лекарство

Липидный профиль, моль/л

Конечная точка

Эффект, %

Первичная профилактика

AFCAPS, 1998

155

Ловастатин

ОХС<6,8
ЛПНП <4,8

ИМ, ВСС, НС

-21

 

CARDS, 2004

2838

Аторвастатин

ЛПНП<4,1

Острое коронарное

-37

 

ТГ<6,8

заболевание

 

ASCOT-LLA

2532

Аторвастатин

ОХС 5,3
ЛПНП 3,3
ТГ 1,9

Сердечно-сосудистое событие

-23

Вторичная профилактика

4S, 1997

202

Симвастатин

ОХС<8

Общая смертность

-42

 

ТГ<2,5

 

CARE, 1998

588

Правастатин

ОХС<6,2

Смерть от ИБС или ИМ

-13

 

ЛПНП<4,4

 

ТГ<3,9

 

LIPID, 1998

782

Правастатин

ОХС<7

Смерть от ИБС

-15

Первичная и вторичная профилактика

HPS, 2003

5963

Симвастатин

ОХС 5,7

Сосудистое событие

- 22

 

ЛПНП 3,2

 

ТГ 2,3

 

Всего...

13 060

 

В среднем -24,7

Таблица 2. Рекомендации по выбору препаратов для коррекции дислипидемий у больных СД типа 2 [7]

Рекомендации

Пояснения

I. Снижение уровня ЛПНП

Препараты первого выбора – статины

 

Препараты второго выбора – секвестранты желчных кислот

II. Увеличение уровня ЛПВП

Никотиновая кислота или фибраты

III. Снижение уровня ТГ

Важен хороший гликемический контроль

 

Препараты: фибраты, ниацин, высокие дозы статинов

IV. Комбинированная гиперлипидемия

Первый подход – хороший гликемический контроль, высокие дозы статинов

 

Второй подход – хороший гликемический контроль, статины + фибраты

 

Третий подход – хороший гликемический контроль, статины + никотиновая кислота1, 2

Примечание. 1 Сочетание статинов с никотиновой кислотой, фенофибратом и особенно с гемфиброзилом может увеличить риск миопатий. 2 Применение никотиновой кислоты при СД приводит к увеличению инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии.

   Пациенты с СД типа 2 в отличие от лиц без диабета имеют в 2–4 раза больше риск умереть от ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. CД типа 2 увеличивает риск развития ИБС у мужчин в 2–3 раза, а у женщин в 3–7 раз. В 12-летнем наблюдении MRFIT пациенты с СД имели более высокий абсолютный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, чем лица без СД [3]. Семилетнее исследование в Финляндии показало, что риск смерти от ИБС у больных СД без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе был сопоставим со смертностью больных без СД с перенесенным ИМ. Осложнения после ИМ и смертность среди больных СД отмечались чаще, чем у лиц без СД [4]. Сниженная фибринолитическая активность, увеличенная прокоагулянтная активность, сниженная антикоагулянтная активность, увеличенная агрегация тромбоцитов, описанные у больных СД, предрасполагают к атеротромбозу. В связи с этим в настоящее время в США СД рассматривают как эквивалент ИБС [5]. Американский Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP ATP III) рекомендует лечить пациентов с СД типа 2 точно так же, как и больных с явной ИБС.
   У пациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями [6]:
   1) высоким уровнем триглицеридов (ТГ);
   2) низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
   3) мелкими и более плотными частицами липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые значительно подвержены оксидации и могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий [7].
   Данные обстоятельства подчеркивают необходимость адекватного вмешательства в течение атеросклеротического процесса у больных СД типа 2 с целью первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений.
   Механизм действия статинов. Гиполипидемический эффект статинов был открыт в 1976 г. [8]. Первое поколение статинов – ловастатин и правастатин – было получено из продукта метаболизма грибов Penicillinum citrinum. Симвастатин относится к полусинтетическим препаратам [9]. Флувастатин и аторвастатин являются полностью синтетическими. Гиполипидемический эффект статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС). ХС синтезируется в печени из мевалоната. Образование мевалоната регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой. Статины подавляют данный фермент, в результате чего уменьшается образование мевалоната и, соответственно, ХС. Одновременно происходит апрегуляция рецепторов ЛПНП в печени. Это приводит к уменьшению уровня ЛПНП в крови в результате прямого захвата печенью ЛПНП. Кроме того, происходит увеличение захвата печенью предшественников ЛПНП – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и остатков ЛПОНП. Снижение выработки печенью ЛПОНП и увеличение катаболизма остатков ЛПОНП приводят к снижению уровня ТГ. Наряду с основным механизмом действия статинов выделяют дополнительные свойства, значение которых не менее важно – так называемые плейотропные эффекты статинов. К ним относятся ингибирование адгезии тромбоцитов и улучшение реологического профиля крови, восстановление функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и оксид азота, подавление продукции воспалительных цитокинов [10].   

Доказательная база для применения статинов у больных СД типа 2
   Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
   
В исследование AFCAPS/TexCAPS (AirForce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [11] были включены 155 больных СД типа 2 без ИБС с невысокими уровнями общего ХС – ОХС (180–264 мг/дл) и ЛПНП (130–190 мг/дл), ТГ менее 40 мг/дл. Пациенты получали ловастатин в дозе 20–40 мг/сут. Исследование продолжалось в среднем 5,2 года. В качестве конечной точки были ИМ (фатальный или нефатальный), или внезапная сердечная смерть, или нестабильная стенокардия. Количество сердечно-сосудистых событий в группе ловастатина составляло 5,5%, в группе плацебо – 7,1%. Снижение относительного риска кардиальных событий – 21,1%.
   В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm) – включены 10 305 пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без проявлений ИБС. Из них 2532 больных имели СД типа 2. Показатели липидного обмена были следующими: ОХС 5,3 ммоль/л, ЛПНП 3,3 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л, ТГ 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование длилось 3,3 года. В группе аторвастатина больших сердечно-сосудистых событий отмечено 9,2%, в группе плацебо – 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (р=0,036) [12].
   Исследование CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) проводилось с целью оценки эффективности приема аторвастатина 10 мг/сут для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у 2838 больных СД типа 2. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. В качестве основной конечной точки был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода – острое коронарное заболевание (включая ИМ, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией). Средний уровень ЛПНП был 4,1 ммоль/л, ТГ – не более 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено на 2 года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Снижение относительного риска событий на фоне приема аторвастатина в сравнении с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно). Это было первое крупное рандомизированное исследование с участием только больных СД типа 2, продемонстрировавшее эффективность применения статинов для первичной профилактики ИБС [13].   

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
   
Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) явилось пионерским во вторичной профилактике ИБС. Из 4444 больных, включенных в это исследование, была выделена группа с СД типа 2 численностью 202 человека с перенесенным ранее ИМ. Уровень ОХС составлял 5,5–8 ммоль/л, ТГ – менее 2,5 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была общая смертность. Исследование продолжалось в среднем 5,4 года. При снижении уровня ЛПНП на 36% в группе симвастатина у больных СД типа 2 общая смертность снизилась на 42% (p=0,09), а смертность от сердечно-сосудистых событий на 55% (p=0,002) [14].
   В исследование LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) из 9014 пациентов 782 человека имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе или нестабильной стенокардией. Уровень ОХС составлял 4–7 ммоль/л, ТГ – менее 445 мг/дл. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС. Исследование продолжалось в среднем 6,1 года. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 19,2% а в группе плацебо – на 20,8%. Снижение относительного риска составило 15,8% [15].
   В исследование CARE (Cholesterol Аnd Recurrent Events) из 4159 пациентов 588 больных имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе. Уровень ОХС составлял менее 6,2 ммоль/л, ЛПНП – 3–4,4 ммоль/л, ТГ – менее 3,9 ммоль/л. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС и нефатальный ИМ. Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 17,7% а в группе плацебо – на 20,4%. Снижение относительного риска составило 13% [16].   

Первичная и вторичная профилактика
   
В исследовании HPS (Heart Protection Study) из 20 536 человек 5963 пациентов имели СД типа 2. Из них 1981 человек в анамнезе имели ИБС. Уровень ОХС составлял 5,7 ммоль/л, ЛПНП – 3,2 ммоль/л, ТГ – 2,3 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки были первое большое коронарное событие (нефатальный ИМ или коронарная смерть) или первое большое сосудистое событие (большое коронарное событие, мозговой инсульт или реваскуляризация). Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе симвастатина количество событий уменьшилось на 20,2% а в группе плацебо – на 25,1%. Снижение относительного риска событий составило 22% (p<0,0001). Это снижение риска было высоко достоверным для подгрупп больных с уровнем ЛПНП менее 3 ммоль/л (снижение на 27%) и для пациентов без какого-либо сосудистого заболевания (снижение на 33%) [17].
   Данные рандомизированных клинических исследований по применению статинов у больных СД типа 2 суммированы в табл. 1.
   Как видно, общее число больных СД типа 2, у которых изучалась эффективность статинов, превышает 13 тыс. человек. Даже при незначительно измененном липидном профиле (уровни ОХС не более 8 ммоль/л и ЛПНП не более 4,8 ммоль/л) назначение статинов приводит в среднем к снижению какого-либо сосудистого события или смерти на 25%. Таким образом, за последние 8 лет появились убедительные доказательства эффективности применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС у больных СД типа 2.   

Рекомендации по контролю дислипидемий у больных СД типа 2
   
В стандартах Американской диабетической ассоциации (АДА) 2005 г. предлагаются [18] следующие нормативные показатели для больных СД:
   Гликированный гемоглобин <7,0%
   Глюкоза плазмы 5,0–7,2 ммоль/л
   Постпрандиальная глюкоза <10,0 ммоль/л
   АД<130/80 мм рт. ст.
   ЛПНП<2,6 ммоль/л
   ТГ<1,7 ммоль/л
   ЛПВП>1,1 ммоль/л (у женщин >1,4 ммоль/л)
   Целью в лечении больных СД типа 2 является уровень ЛПНП менее 2,6 ммоль/л или снижение его уровня на 30–40% от исходного.
   Учитывая изложенное, необходимо отметить, что роль гиполипидемической терапии при СД типа 2 неоспорима. Однако необходимо принимать во внимание возраст, низкий жизненный уровень данного контингента больных, что еще раз подтверждает необходимость назначения генерических препаратов с благоприятным фармакоэкомическим профилем и имеющих клиническое подтверждение эффективности и безопасности (табл. 2).

Литература
1. American Heart Association. Statistical Fact Sheet – Populations. International Disease Statistics. 2003.
2. Colagiuri S, Best J. Lipid lowering therapy in people with type 2 diabetes. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 617–23.
3. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabet Care 1993; 16: 434–44.
4. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.
5. The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. Circualtion 2002; 106: 3143–21.
6. Grandy SM, Howard B, Smith SJr et al. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation 2002; 105: 2231–9.
7. Dyslipidemia Management in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: S68–71.
8. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML 236B, ML 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillinum citrinum. J Antibiot 1976; 29: 13246–48.
9. Farnier M, Davignon J. Current and future treatment of hyperlipidemia: the role of statins. Am J Cardiol 1998; 82: 3J–10J.
10. Rosenson R. Non-lipid-lowering effects of statins on atherosclerosis. Curr Cardiol Rep 1999; 1: 225–32.
11. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615–22.
12. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28 (5): 1151–7.
13. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. The CARDS Investigators: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685–96.
14. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care 1997; 20: 614–20.
15. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349–57.
16. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analyses in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 1998; 98: 2513–9.
17. Collins R, Armitage J, Parish S et al. The Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005–16.
18. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: S4–36.



В начало
/media/consilium/05_09/754.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:10:48 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster