Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Клинические горизонты кардиопротекции: "кальциевый след" триметазидина


А.А.Александров

Отделение кардиологии ГУ Эндокринологического научного центра (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Введение
   
Применение цитопротекторов при ишемической болезни сердца (ИБС) официально рекомендовано Американской ассоциацией сердца в 1997 г. В то время триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил] пиперазин дигидрохлорид; предуктал) был единственным препаратом этого класса, имеющим основательную доказательную базу для клинического применения у больных с хронической коронарной недостаточностью. И до сих пор триметазидин остается наиболее изученным и наиболее широко применяемым современным цитопротектором.
   В основе применения триметазидина при хронической коронарной недостаточности лежит его способность блокировать b-окисление жирных кислот за счет селективной ингибиции длинноцепочной 3-кетоацил КоА-тиолазы в митохондриях ишемизированного миокарда [1]. Подобное вмешательство ведет к уменьшению участия жирных кислот в формировании митохондриями макроэргических соединений и увеличению использования для этих целей глюкозы. Замена потребляемого в энергетическом обмене исходного субстрата приводит к более эффективному использованию кислорода и как следствие к более адекватному энергетическому обеспечению функционирующего миокарда. В клинике это находит свое отражение в снижении количества приступов стенокардии напряжения, в удлинении времени переносимой нагрузки и увеличении ее величины. Применение триметазидина на фоне других антиангинальных и антиишемических препаратов ведет к уменьшению ранее используемых доз этих медикаментов и увеличению эффективности антиангинального и антиишемического лечения.   

Кальциевый компонент ишемической патологии миокарда
   
Положительный эффект, отмечаемый при применении триметазидина для ограничения зоны развивающегося инфаркта миокарда, при хирургическом восстановлении нарушенного коронарного кровотока и у больных с выраженной ишемической кардиопатией чаще всего связывают со способностью триметазидина оптимизировать энергетический обмен ишемизированного миокарда [2–4]. Однако в патогенезе каждой из этих ситуаций играют большое значение сопутствующие нарушения внутриклеточного кальциевого обмена.   

Ограничение зоны инфаркта миокарда
   
При медикаментозном ограничении зоны инфаркта миокарда в настоящее время большое внимание уделяется осуществлению механизма миокардиального “прекондиционирования”. Этот внутриклеточный защитный механизм активизируется при повторяющихся эпизодах выраженной ишемии. В случае достижения уровня ишемии миокарда, несовместимого с сохранением жизнедеятельности, “прекондиционирование” уменьшает зону некротического поражения сердечной ткани. Центральную роль в реализации этого механизма играют КАТФ-зависимые ионные каналы плазматической и митохондриальных мембран кардиомиоцитов. Активизация этих каналов увеличивает вхождение в цитоплазму клеток ионов К+, что сопровождается закрытием Са2+-каналов и блокированием поступления в цитозоль клетки ионов Са2+. Уменьшение доступности цитозольного кальция снижает активность процессов сокращения этих клеток и таким образом способствует снижению потребности клетки в кислороде. В результате степень ишемизации и ее повреждающее воздействие на клетку уменьшается. В экспериментальных и клинических условиях это проявляется или уменьшением зоны инфаркта миокарда, или повышением уровня переносимой физической нагрузки. Относительно триметазидина известно, что введение его исследуемым животным достоверно уменьшает у них зону некроза сердечной стенки при экспериментальном инфаркте миокарда [5]. Конечно, в этой ситуации нельзя отрицать значения оптимизации энергетического обмена. Тем не менее напрашивается вопрос о возможности участия триметазидина в активации “прекондиционирования”. Мысли о воздействии триметазидина на механизм “прекондиционирования” миокарда возникают и при знакомстве с результатами применения этого препарата при хирургической коррекции коронарного кровообращения.
   Kober и соавт. [6] в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 20 больных изучали воздействие триметазидина на степень миокардиального повреждения в момент проведения чрескожной ангиопластики левой передней нисходящей коронарной артерии. Была оценена степень повреждения миокарда, развивающаяся после повторных эпизодов выраженной ишемии, возникающих в результате неоднократных раздуваний катетерного баллона в просвете коронарной артерии больных. Оказалось, что у лиц, которым до начала этих процедур предварительно вводили 6 мг триметазидина, величина максимального подъема сегмента ST при баллонной обтурации просвета коронарного сосуда была достоверно меньше, а время до его появления больше, чем у лиц, не получавших триметазидин. Изменения со стороны зубца Т и площади под кривой сегмента ST также свидетельствовали о кардиопротективном эффекте вводимого триметазидина. Учитывая, что исследователями не было отмечено у этих больных каких-либо изменений параметров гемодинамики, они высказали гипотезу о прямом защитном действии триметазидина в данной ситуации. Интересно подчеркнуть, что с их точки зрения ранее описываемые свойства триметазидина по коррекции клеточного ацидоза [3, 7, 8] и его антиоксидантная активность [9] могут лишь частично объяснить наблюдаемый кардиопротективный эффект. Нетрудно заметить, что в исследовании были воспроизведены наиболее типичные условия активизации механизма “прекондиционирования”, значительную роль в реализации которого играет уменьшение концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцита.   

Хирургическая реваскуляризация миокарда: коррекция реперфузионных осложнений
   
Реперфузионные осложнения, возникающие при проведении хирургических вмешательств на коронарных сосудах при тяжелой ИБС, по-прежнему серьезно ухудшают прогноз этого наиболее современного и перспективного вида лечения. В настоящее время число лиц, перенесших оперативное восстановление коронарного кровотока, ежегодно составляет несколько миллионов человек. Функциональное восстановление миокарда после операции не происходит сразу же. Известно, что в начальный период восстановления коронарного кровотока после длительного существования тяжелой ишемии миокарда могут возникать повреждения коронарных сосудов, серьезные аритмии, новые очаги некроза сердечной мышцы, состояние “оглушенности” миокарда и синдром постишемической сократительной дисфункции с низким сердечным выбросом. Эти осложнения носят название “реперфузионный синдром” [10, 11]. Период послеоперационного снижения сократительной способности миокарда (“оглушенность” миокарда) сохраняется у многих больных в течение нескольких часов и даже дней после восстановления коронарного кровотока.
   Клеточные механизмы, лежащие в основе синдрома реперфузии, включают в себя резкую активизацию свободнорадикального окисления, повреждение проницаемости плазматических, сарколеммных и митохондриальных мембран с драматическим нарушением трансмембранного ионного транспорта и развитием ацидоза на фоне истощения клеточного содержания высокоэнергетических фосфатов [3, 6, 12]. Во время реперфузии происходит массивная внутриклеточная аккумуляция ионов Са2+ преимущественно в цитозоле [13] кардиомиоцитов, ведущая к повреждению митохондрий, активизации цитозольных фосфолипаз и повышенному гидролизу мембранных фосфолипидов [14–16]. Повреждение липидной структуры плазматической мембраны и накопление в цитозоле свободных жирных кислот и лизофосфолипидов [15, 17] вызывают электрофизиологические нарушения, провоцирующие Са2+-зависимые аритмии [18–20] во время реперфузии [21] и последующий тканевый некроз [22–24]. Свойство триметазидина улучшать результаты хирургического восстановления коронарного кровотока за счет снижения реперфузионных осложнений в настоящее время достаточно хорошо подтверждено.
   Еще в 1995 г. Fabiani и соавт. показали, что у лиц, получавших 60 мг триметазидина в течение 3 нед до проведения аортокоронарного шунтирования, во время операции уровень малондиальдегида в коронарном синусе был достоверно ниже, а после операции подъем содержания миозина в крови был менее выражен, чем у больных, не леченных триметазидином [25]. Данные о снижении уровня повреждения миокардиальных клеток во время ишемии-реперфузии под воздействием триметазидина свидетельствуют о его специфическом защитном эффекте [22, 26]. К заключению о защитном воздействии триметазидина пришли в 2000 г. Тunerer и соавт., обнаружившие снижение реперфузионных повреждений миокарда у 30 больных, получавших триметазидин до проведения им аортокоронарного шунтирования [27].
   В 2001 г. в исследовании LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) проф. G.Stegс и соавт. [28] изучили результаты внутривенной инфузии триметазидина до пероральной терапии препаратом после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики у 94 больных с острым инфарктом миокарда. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-конролируемое многоцентровое исследование. В качестве группы сравнения они использовали 50 больных, подвергшихся подобному вмешательству без применения триметазидина. По данным исследователей, у лиц, получавших триметазидин, уменьшение ишемизации миокарда протекало более интенсивно и реперфузионный синдром был менее выражен, чем у больных контрольной группы.   

Ишемическая кардиопатия
   
В настоящее время изучению роли кальциевого обмена в формировании характерных проявлений ишемической кардиопатии уделяется большое внимание. Еще в 1969 г. Katz и Hecht описали снижение сократительной способности сердца при ишемии [29]. В зонах миокарда, где ишемия достигает критической величины, развивается ишемическая контрактура миокарда, резко нарушающая сократительные способности сердечной мышцы. По мнению большинства исследователей, ведущую роль в развитии этой патологии играет нарушение обмена цитозольного кальция. В физиологических условиях АТФ, генерируемая в процессе гликолиза (анаэробный распад глюкозы в цитоплазме), энергетически обеспечивает функционирование ионных насосов, депонирующих цитозольный кальций в саркоплазматическом ретикулуме [30–32]. Уменьшение концентрации цитозольного кальция приводит к прекращению состояния сокращения миофибрилл и их миорелаксации. Это обеспечивает нормальное сбалансированное протекание циклических процессов сокращения-расслабления миокарда. Ограничение доставки кислорода к миокарду исключает из процесса внутриклеточного обмена глюкозы стадию окисления и способствует накоплению нереализуемых продуктов гликолиза, ведущего к развитию клеточного ацидоза. Нарастание ацидоза подавляет гликолиз, уменьшает специфическую фракцию АТФ и таким образом ограничивает возможности ионных насосов ретикулума снижать концентрацию цитоплазматического кальция. В результате этого процесс релаксации миофибрилл нарушается [33], что приводит к снижению сократительной способности ишемизированного миокарда. Снижение сократимости сердца под воздействием ацидоза показал еще Старлинг в 1926 г. [34]. Прогрессирующее снижение коронарного кровотока практически полностью угнетает гликолиз, что ведет к подъему цитозольного кальция и способствует развитию ишемической контрактуры миокарда [32], несмотря на наличие внешней глюкозы [35] (рис. 1). Положительное воздействие триметазидина при ишемической кардиопатии описано Brotier и соавт., которые в 1990 г. в течение 6 мес в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали у 20 больных с тяжелой ишемической кардиомиопатией воздействие добавления 60 мг/сут триметазидина к стандартной терапии. Из исследования исключали лиц, ранее получавших антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы, вазодилататоры и антитромботические препараты [36]. У всех больных ишемическая природа кардиопатии была подтверждена ангиографией. Исследователи обнаружили достоверное положительное воздействие триметазидина на клиническое состояние больных, величину фракции выброса левого желудочка сердца и его объем. Ссылаясь на известные свойства триметазидина по модификации энергетического обмена, коррекции ацидоза, воздействия на ионный клеточный баланс и окислительный стресс, авторы уклонились от подробного обсуждения механизмов воздействия триметазидина при ишемической кардиопатии.
   В 2002 г. R.Belardinelli и A.Purcaro исследовали влияние триметазидина у 38 больных с тяжелой ишемической кардиопатией (фракция выброса 33±5%), возникшей на фоне многососудистого поражения коронарных артерий и перенесенного инфаркта миокарда [37]. Больные были рандомизированы в две сопоставимые группы. Группа А в течение 2 мес получала 60 мг/сут триметазидина, группа В – плацебо. Исходно и после 2 мес терапии всем больным проводили низкодозовую добутаминовую эхокардиографию и кардиопульмонарный нагрузочный тест. Обнаружено, что триметазидин улучшал сократительный ответ на добутамин плохо сокращающихся сегментов миокарда без изменений показателей гемодинамики. Этот ответ сочетался с улучшением функции левого желудочка и уровнем максимального поглощения кислорода при нагрузке. Улучшение добутамин-обусловленного сократительного ответа под воздействием триметазидина может быть частично объяснено его свойством поддерживать целостность клеточных мембран, а также нормализовывать структуры и функции митохондрий [38], поврежденных окислительным стрессом при реперфузии. Так как у пациентов, получавших триметазидин, не было отмечено каких-либо изменений в величине показателя “двойного произведения” ни на одном из уровней добутаминовой стимуляции, а также при повышении уровня нагрузки, то маловероятно, что улучшение сократимости было обусловлено большей доставкой кислорода к плохо сокращающимся сегментам миокарда. По мнению авторов, более вероятно, что стимуляция триметазидином окисления глюкозы в сегментах миокарда с длительно сниженным кровотоком повышала гликолитический ресинтез АТФ и улучшала показатели сократимости сегментов [39].
   Результаты экспериментальных исследований L.Opie и F.Boucher [35], признанных лидеров в изучении метаболизма ишемизированного миокарда, не подтвердили гипотезу о том, что триметазидин уменьшает ишемическую контрактуру за счет увеличения интенсивности процесса гликолиза. Авторы отметили, что триметазидин проявляет свои кардиопротективные свойства при ишемической контрактуре миокарда даже при отсутствии одновременной активизации гликолитического процесса. Иными словами, уменьшение концентрации цитоплазматического кальция под влиянием триметазидина не обязательно связано только с его способностью поддерживать процесс гликолиза. Исследователи приходят к мысли о необходимости поиска дальнейших объяснений. Обсуждая возможный механизм улучшения, авторы высказывают мнение о том, что оно вряд ли напрямую связано со свойствами триметазидина как скавенжера (“чистильщик”) свободных радикалов. По их мнению, надо учитывать тот факт, что в ряде исследований способность триметазидина выраженно снижать концентрацию свободных радикалов не была подтверждена [40]. Впрочем, полностью исключить подобный механизм невозможно. Кроме того, вряд ли снижение ишемической контрактуры может быть связано с уменьшением воздействия нейтрофилов, инфильтрация которыми уменьшается под влиянием триметазидина у больных инфарктом миокарда [41]. В перфузируемой среде, применяемой исследователями, нейтрофилы отсутствовали. Антитромбоцитарная активность триметазидина [42] может воздействовать на тромбин-индуцированное поступление кальция и агрегацию тромбоцитов. Однако в перфузируемом сердце тромбоциты отсутствуют. В этих условиях не приходится говорить и о возможном воздействиии каких-либо гемодинамических параметров. Поэтому исследователи приходят к заключению о том, что кардиопротективный эффект является проявлением прямого метаболического воздействия триметазидина [35].
   Похожее улучшение функции ишемизированных сегментов миокарда под влиянием триметазидина обнаружили в 1998 г. C.Lu и соавт. [43] у 15 больных ИБС с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Исследователи выявляли наличие стресс-индуцированных нарушений локальной сократимости у больных с ангиографически подтвержденной ИБС. Было обнаружено, что терапия триметазидином улучшает сократимость дисфункциональных сегментов ишемизированного миокарда как в покое, так и при нагрузке. Авторы высказывают мнение о частично понятном механизме кардиопротективного действия триметазидина, хотя на основании своих предыдущих экспериментальных исследований все же склоняются к ведущей роли улучшения митохондриального энергетического обмена [44].
   Ключевая роль нарушений внутриклеточного кальциевого обмена в развитии патологических состояний ишемизированного миокарда, при которых в клинических условиях обнаружен выраженный положительный эффект триметазидина прямо ставит вопрос о принципиальных механизмах, через которые триметазидин мог бы влиять на внутриклеточный обмен кальция.
   Достаточно давно известно, что триметазидин в ситуации ишемии-реперфузии способен поддерживать ионный баланс клеток [45], снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция [4, 7]. При этом уменьшение аккумуляции внутриклеточного цитозольного кальция связывают с активизацией под воздействием триметазидина процесса гликолиза, поставляющего АТФ для ионных насосов, закачивающих ионы Са2+ из цитоплазмы в резервуары саркоплазматического ретикулума [46] и другие немитохондриальные внутриклеточные кальциевые депо. Кроме того, известно, что триметазидин снижает связывание цитозольного кальция с длинноцепочными свободными жирными кислотами и ацилкарнитином, увеличивая их включение в липидные структуры мембран кардиомиоцитов.
   Накопленные за последние 10–15 лет сведения о механизмах регуляции внутриклеточного кальция позволяют по-новому сформулировать возможную роль триметазидина в этих процессах. Представляется, что воздействие триметазидина на обмен цитозольного кальция может реализовываться через механизмы его влияния на обмен специфических фракций фосфолипидов клеточных мембран миокардиоцитов.
   Известно, что фосфолипиды составляют структурную основу клеточных мембран. Относительно недавно было обнаружено, что группы мембранных фосфолипидов, содержащие в своем составе инозитол, так называемые фосфоинозитиды, являются мощными регуляторами внутриклеточных процессов.
   К основным фосфоинозитидам относятся: фосфотидилинозитол (ФИн) и продукты его фосфорилирования: фосфотидилинозитол-4-фосфат (ФИн-4-Ф); фосфотидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИн-4,5-Ф2) [47]. В состав фосфоинозитолов в основном входят стеариновая, пальметиновая и арахидоновая кислоты.
   Суммарное количество фосфоинозитидов в клеточных мембранах состовляет от 2 до 8% [48], причем наибольшая доля приходится на ФИн. Основная часть ФИн находится во внутренних мембранах клетки, и наоборот, фосфоинозитиды, имеющие в своем составе большее количество фосфатных групп (ФИн-4-Ф, ФИн-4,5-Ф2 и др.), расположены преимущественно в плазматических мембранах [49]. Биосинтез ФИн осуществляется в микросомах и, по-видимому, в плазматической мембране в результате ресинтеза в фосфоинозитидном цикле.
   Помимо чисто структурной роли фосфоинозитидов как компонентов бислойной липидной мембраны они выполняют целый ряд важных физиологических функций [50].

Рис. 1. Связь между скоростью гликолиза и гибелью клетки. При мягкой или умеренной ишемии поглощение глюкозы увеличено и тем самым усилено защитное действие повышенной в результате гликолиза продукции АТФ. При тяжелой ишемии накопление протонов, лактата и НАДН тормозит гликолиз и поглощение глюкозы. Вследствие этого имеют место потеря регуляции содержания внутриклеточного кальция и развитие ишемической контрактуры.

 

Рис. 2. Роль фосфоинозитидов как вторичных мессенджеров в регуляции внутриклеточного обмена Ca2+.

 

 

Рис. 3. Влияние триметазидина на включение арахидоновой кислоты в фосфотидилхолин (ФХ), фосфотидилинозитол (ФИн), фосфотидилэтаноламин (ФЭ), свободные жирные кислоты (СЖК), диацилглицерол (ДАГ) и триглицериды (ТГ).

 

 

Рис. 4. Влияние триметазидина на обмен 3H-инозитола в культивируемом кардиомиоците.


   В последние годы расширилось понимание того, как гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и другие биологически активные вещества оказывают свое воздействие на клетку. Чаще всего они связываются рецептором на поверхности клеточной плазматической мембраны. Далее возможна передача метаболического сигнала по нескольким альтернативным путям. Один из таких путей связан с обменом мембранных фосфоинозитидов. При этом фосфоинозитиды выполняют функции вторичных мессенджеров (“посланники”), передающих метаболический сигнал внутрь клетки (рис. 2). Большинство биологически активных веществ, активизирующих в клетке вторичные мессенджеры, приводит к увеличению в цитозоле этой клетки концентрации ионов Са2+ за счет поступления его извне или в результате мобилизации ионов Са2+ из внутриклеточных хранилищ.
   Схема передачи рецепторного сигнала в этих случаях состоит в том, что при активизации рецептора из периферических белков плазматической мембраны высвобождается активный G-белок, который активирует фосфолипазу С. Активированная фосфолипаза С воздействует на фосфоинозитол-4,5-бифосфат с образованием диацилглицерола и водорастворимого инозитол-1,4,5-трифосфата (Ин-1,4,5-Ф3). Эти два вторичных мессенджера играют ведущую роль в регуляции деятельности клетки. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, под воздействием которой активизируются многие клеточные специфические регуляторные системы. Ин-1,4,5-Ф3, связываясь с рецепторами кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума, выраженно повышает содержание ионов Са2+ в цитозоле клетки.
   Регуляция ионных каналов клеточных мембран при активизации фосфоинозитидного обмена имеет универсальный характер. Еще в 1969 г. Дьюрелл и соавт. [51] выдвинули гипотезу о ключевой роли фосфоинозитидов в регуляции ионного транспорта клетки. Появление в начале 80-х годов способа изучения обмена внутриклеточного Са2+ с помощью флюоресцентного зонда квин-2 способствовало открытию ключевых механизмов регуляции этого обмена. Важнейшая роль Ин-1,4,5-Ф3 как активатора освобождения Са2+ из внутриклеточных депо [52] и его входа из внешней среды [53] была доказана для большинства животных клеток и тканей, кроме поперечнополосатой мускулатуры. Таким образом вещества, воздействующие на обмен фосфоинозитидов с весьма большой долей вероятности, как правило, являются мощными регуляторами внутриклеточного обмена ионов Са2+. Имеются доказательства, что триметазидин обладает подобного типа свойствами.
   Около 7 лет назад группой французских исследователей во главе с проф. A. Grynberg была оценена способность триметазидина активизировать обмен фосфолипидов в клетках миокарда [54]. Обмен мембранных фосфолипидов исследовался в культуре кардиомиоцитов с помощью 3 радиоактивно меченных предшественников фосфолипидов: [метил-14С] холина; [1,2-14C] этаноламина и [2–3Н (N)] мио-инозитола. Кроме того, оценивались инкорпорация [1-14C] арахидоновой кислоты в фосфолипиды и липиды, не связанные с фосфором.
   Концентрация свободной арахидоновой кислоты является чувствительным маркером деградации мембранных фосфолипидов [55]. Нарушенный фосфолипидный обмен во время ишемии-реперфузии [56] проявляется в аккумуляции свободной арахидоновой кислоты. Наоборот, включение арахидоновой кислоты в синтезируемые фоссфолипиды представляет собой активный механизм, требующий для осуществления нормально функционирующего обмена фосфолипидов и наличия внутриклеточных АТФ, что указывает на существование жизнеспособных миоцитов [57].
   Оказалось, что добавление триметазидина достоверно повышает инкорпорацию арахидоновой кислоты в фосфолипиды кардиомиоцита (рис. 3). При этом триметазидин особенно сильно влияет на обмен фосфоинозитидов, стимулируя включение инозитола в фосфолипиды желудочковых кардиомиоцитов. Принципиально важно подчеркнуть, что содержание инозитола в цитозоле клеток достоверно уменьшается (рис. 4). В заключение авторы высказывают предположение, что цитопротекторный эффект триметазидина включает в себя компонент, обусловленный выраженным повышением кругооборота фосфолипидов (особенно ФИ и ФЭ). При этом цитопротекция проявляется как с поддержанием целостности мембран клетки, так и с переключением обмена жирных кислот цитоплазмы с кислородозатратного синтеза цитоплазматических триглицеридов на их участие в образовании мембранных фосфолипидов.
   Пожалуй, зная о роли фосфоинозитидного обмена в регуляции цитоплазматического Са2+, можно предположить, что триметазидин через этот механизм мог бы воздействовать на обмен этого иона. Зная, что, по данным исследователей, триметазидин достоверно ускорял исчезновение инозитола из цитоплазмы кардиомиоцита (см. рис. 4), естественно ожидать, что то же самое происходит и с продуктами его обмена, в частности с инозитол-1,4,5-трифосфатом (Ин-1,4,5-Ф3). В результате уменьшится доступность Ин-1,4,5-Ф3 для рецепторов кальциевых ионных каналов и поступление кальция в цитоплазму будет замедленно или полностью блокировано. В клинике у больных ИБС это будет проявляться активизацией процессов “прекондиционирования”, уменьшением “реперфузионных” осложнений и ликвидацией проявлений “ишемической контрактуры”.
   Особенно эффективно подобный механизм кардиопротекции может проявить себя у больных, в патогенезе заболеваний которых большое место занимают нарушения внутриклеточного кальциевого обмена. Представляется, что опыт клинического применения триметазидина подтверждает это предположение.
   Сахарный диабет некоторые исследователи называют болезнью нарушения внутриклеточного метаболизма кальция [58]. В 2003 г. G.Fracasso и соавт. исследовали влияние триметазидина на ишемическую кардиомиопатию у больных сахарным диабетом [59]. Исследование было проведено совместно итальянскими и канадскими кардиологами на 16 больных сахарным диабетом типа 2 с ишемической гипокинетической кардиомиопатией (исходная фракция выброса 40±5%). Из обследованных 14 больных ранее перенесли инфаркт миокарда и 12 – операции по реваскуляризации миокарда. Нарушения углеводного обмена корректировали у этих больных только с помощью диеты. Использовали двойной слепой перекрестный дизайн, при котором больных на исходной терапии рандомизировали для приема или плацебо, или 60 мг/сут триметазидина. Через 15 дней их вновь рандомизировали для приема или плацебо, или триметазидина в течение 2 периодов по 6 мес. В конце каждого периода всем пациентам проводили рандомизацию, выбор терапии, нагрузочную пробу, эхокардиографию и гиперинсулинемический/эугликемический тест. Результаты исследования показали, что триметазидин устойчиво улучшает функцию левого желудочка, обмен глюкозы и эндотелиальную функцию. Интересно также то, что при кратковременном приеме триметазидина отмечено достоверное 11% снижение концентрации глюкозы в крови натощак и достоверное нарастание индекса М в гиперинсулиновом/эугликемическом тесте. Последнее могло быть расценено как признак снижения у этих больных инсулинорезистентности. При длительном приеме триметазидина отмечено также улучшение компенсации углеводного обмена, по данным гликозилированного гемоглобина крови (HbА1C).
   Современная биохимия имеет все возможности подтвердить или опровергнуть высказанную гипотезу о существовании не только “энергетического”, но и “ионного” механизма кардиопротектвного действия триметазидина. Клинический опыт свидетельствует, что терапевтический спектр триметазидина не укладывается в традиционные объяснения механизма его воздействия. Обнаруженный эффект триметазидина на обмен фосфоинозитинов ставит вопрос о принадлежности его к той группе лекарственных средств, которые оказывают терапевтическое воздействие, связываясь с клеточными рецепторами или влияя на передачу внутриклеточного сигнала на уровне обмена внутриклеточных вторичных мессенджеров.

Литература
1. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580–8.
2. Bricaud H, Brottier L, Barat JL et al. Cardioprotective effect of trimetazidine in severe ischemic cardiomyopathy. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 (Suppl. 4): 861–5.
3. Lavanchy N, Martine J, Rossi A. Anti-ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharamacodyn 1987; 289: 97–110.
4. Cruz C, Zaoui A, Ayoub S et al. Alterations des myoxites isoles des ventricules de Coeur de rat adulte: protection par la trimetazidine. Concours Medical 1987; 36 (Suppl.): 3470–5.
5. Noble MI, Belcher F, Drake-Holland A. Limitation of Infarct size by Trimetazidine in the Rabbit. Am J Card 1995; 76: 41B–44B.
6. Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myoc ardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13: 1109–15.
7. Renaud JF. Internal pH, Na and Ca regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. Cardiovasc Drugs Ther 1988; 1: 677–86.
8. Renaud JF. Le controle du pH intracellulaire par la trimetazidine previent l`accumulation de Na+ et Ca
2+ dans la cellule cardiaque au cours de l`acidose. Concours Medical 1987; 36: 3463–9.
9. Maridonneau-Parini I, Harpey C. Effects of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human cells. Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 148–51.
10. Aslan R, Tunerir B, Dernek S et al. The factors effecting complement activation in open heart surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33: 754–60.
11. Hansen PR. Myocardial reperfusion injury: experimental evidence and clinical relevance. Eur Heart J 1995; 16: 734–40.
12. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina comparison with propranolol in patients with stable angina. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 279–88.
13. Ferrari B, Cesoni C, Curello S et al. Повреждение миокарда при ишемии и реперфузии. Миокардиальная цитопротекция: от стенокардии до тромболизиса. Материалы сателлитного симпозиума, состоявшегося во время XIV конгресса Европейского кардиологического общества 30 августа – 3 сентября 1992 г. Барселона, Испания. С. 20–24.
14. Prinzen FW, Van der Vusse GJ et al. Accumulation of nonesterified fatty acids in ischemic canine myocardium. Am J Physiol 1984; 247: H264–72.
15. Van der Vusse GJ, Reneman RS, Van Bilsen M. Accumulation of arachidonic acid in ischemic/reperfused cardiac tissue: possible causes and consequences. Prostaglandins Leukotrienes Essential Fatty Acids 1997; 57: 85–93.
16. Post JA et al. Organization and function of sarcolemmal phospholipids in control and ischemic/reperfused cardiomyocytes. J Moll Cell Cardiol 1995; 27: 749–60.
17. Hoffmann P, Richards D, Heinroth-Hoffmann I et al. Arachidonic acid disrupts calcium dynamics in neonatal rat cardiac myocytes. Cardiovasc Res 1995; 30: 889–98.
18. Severs NJ. Pathophysiology of gap junctions in heart disease. J Cardiovasc Electrophysiol 1994; 5: 462–75.
19. Janse MJ, Wit AL. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrythmias resulting from myocardial ischemia and infarction. Physiol Rev 1989; 69: 1049–169.
20. Rouet R, Adamanatidis MM et al. In vitro abnormal reptitive responses in guinea pig ventricular myocardium exposed to combined hypoxia, hyperkalemia and acidosis. J Appl Cardiol 1989; 4: 19–29.
21. Bernauer W. Concerning the effect of the risk channels blocking agent glibenclamide on ischemic and reperfusion arrhythmias. Eur J Pharmacol 1997; 326: 147–56.
22. Ferrari R, Curello S, Boffa GM et al. Oxygen free radical-mediated heart injury in animal models and during bypass surgery in humans. Ann N Y Acad Sci 1989; 570: 237–53.
23. Ferrari R, Curello S, Cargnoni A et al. Metabolic changes during postischaemic reperfusion. J Moll Cell Cardiol 1988; 20: 119–33.
24. Saman S, Coetzee WA, Opie LH. Inhibition of stimulated ischemia or hypoxia of delayed after depolarizations provoked by cyclic AMP: significance for ischemic and reperfusion arrhythmias. J Moll Cell Cardiol 1988; 20: 91–5.
25. Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33: 486–91.
26. Harpey C, Labrid C, Baud L et al. Evidence for antioxidant properties of trimetazidine. Xth International Congress of Pharmacology, Sydney (Australia), 1987, August 23–28.
27. Bulent Tunerir, Omer Colak, Ozkan Alatas et al. Measurement of Troponin T to Detect Cardioprotective Effect of Trimetazidine During Coronary Artery Bypass Grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68: 2173–6.
28. Steg PG, Grollier G, Gallay P et al. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J of Cardiol 2001; 77: 263–73.
29. Katz AM, Hecht HH. The early “pump” failure of the ischemic heart. Am J Med 1969; 47: 497–502.
30. Vanoverschelde JJ, Janier MF, Bergman SR. The relative importance of myocardial energy metabolism compared with ischemic contracture in the determination of ischemic injury in isolated perfused rabbit hearts. Circ Res 1994; 74: 817–28.
31. Kupriyanov W, Lakomkin VL, Steinschneider AY et al. Relationship between pre-ischemic ATP and glycogen content and post-ischemic recovery of rat heart. J Moll Cell Cardiol 1988; 20: 1151–62.
32. Owen P, Dennis S, Opie LH. Glucose flux rate regulated onset of ischemic contracture in globally underperfused rat hearts. Circ Res 1990; 66: 344–54.
33. Opie LH. Myocardial ischemia-metabolic pathways and implications of increased glycolysis. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 777–90.
34. Gremels H, Starling EH. On the influence of hydrogen ion concentration and of a anoxaemia upon the heart volume. J Physiol (Lond) 1926; 61: 297–304.
35. Opie LH, Boucher F. Trimetazidine and Myocardial ischemic Contracture in Isolated Rat Heart. Am J Cardiol 1995; 76: 38B–40B.
36. Brottier L, Barat JL, Combe C et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 11: 207–12.
37. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22: 2164–70.
38. Guarnieri C, Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hyperthrofied myocardium. Pharmacology 1993; 46: 324–31.
39. Cave AC, Eberli FR, Ngoy S et al. Increased glycolytic substrate protects against ischemic diastolic dysfunction: 31P-NMR studies in the isolated blood perfused rat heart. Circulation 1993; 88 (Suppl. I): I-43–I-49.
40. Maupoil V, Rochette L. Evaluation of free radical and lipid peroxide formation during global ischemia and reperfusion in isolated perfused rat heart. Cardiovasc Drugs Ther 1988; 2: 615–21.
41. Williams FM, Tanda K, Kus M, Williams TJ. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 828–33.
42. Astarie-Dequeker C, Joulon Y, Devynck MA. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 401–7.
43. Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, Chierchia S. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction on patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 82: 898–901.
44. Allibardi S, Chierchia SL, Cerioli V et al. Trimetazidine reduces post-ischemic dysfunction in rat hearts by decreasing energy requirements during underperfusion. J cardiovasc Pharmacol 1998; in press.
45. Michaelides AP, Vysoulis GP, Bonoris PE et al. Beneficial effect of trimetazidine in patients with stable angina under beta-blockers. Cardiovasc Drug Ther 1987; 1: 268.
46. Opie LH. Cardiac metabolism-emergence, decline and resurgence. Part I. Cardiovasc. Res 1992; 26: 721–33.
47. Brockerhoff H., Ballou CE. The structure of the phosphoinositide complex of beef brain. J Biol Chem 1961; p. 1907–11.
48. Majerus PW, Connolly TM, Deckmyn H et al. The metabolism of phosphoinositide-derived messenger molecules. Science 1986; 234: 1519–24.
49. Hokin LE. Receptors and phosphoinositide-generated second messengers. Annu Rev Biochem 1985; 54: 205–35.
50. Berridge MJ, Irvine RF. Inositol phosphates and cell signaling. Nature 1989; 341: 197–205.
51. Durell JT, Garland JT, Freidel RO. Acetylcholine action: biochemical aspects. Two major approaches to understanding the mechanism of action of acetylcholine are examined. Science 1969; 165: 862–6.
52. Berridge MJ. Rapid accumulation of inositol trisphosphate reveals that agonists hydrolyse polyphosphoinositides instead of phosphoinositol. Biochem J 1983; 212: 849–58.
53. Kuno M, Gardner P. Ion channels activated by inositol 1,4,5,-trisphosphate in plasma membrane of human T-lymphocytes. Nature 1987; 326: 301–4.
54. Sentex E, Sergiel JP, Lucien A, Grynberg A. Trimetazidine increases phospholipids turnover in ventricular myocyte. Molecular and Cellular Biochemystry 1997; 175: 153–62.
55. Chien KR, Han A, Sen A, Buja LM et al. Accumulation of unesterified arachidonic acid in ischemic canine myocardium. Circ Res 1984; 54: 313–22.
56. Van Bilsen M, Van der Vusse GJ et al. Fatty acids accumulation during ischemic reperfusion: Effects of pyruvate and POCA, a carnitine palmitoyl-transferase I inhibitor. J Moll Cell Cardiol 1991; 23: 1437–47.
57. Picard S, Rouet R, Duval D et al. K ATP Channels Modulators and Myocardial Damages induced by Ischemia-Reperfusion: Membrane Lipids Injury and Arrhythmias. Mol Cell Cardiol 1998; 30: 2613–21.
58. Jeremy JY, Gill J, Mikhialidis DP. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? Am J Med 1995; 99 (2): 222–4.
59. Fragasso G, Piatti PM, Monti L et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2003; 146 (5): 1–8.



В начало
/media/consilium/05_09/757.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:10:49 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster