Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Тактика лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников


О.Ф.Серова, Н.В.Зароченцева

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (дир. – член-корр. РАМН, проф. В.И.Краснопольский)

В течение уже более 60 лет с момента первых публикаций С.К.Лесного, И.Штейна и М.Левенталя, посвященных поликистозным яичникам (ПКЯ), продолжаются дискуссии по вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания [1–3]. Долгое время пользовались классификацией Б.И.Железнова (1982 г.), согласно которой выделяли болезнь ПКЯ (синдром Штейна–Левенталя) и синдром ПКЯ (СПКЯ), который развивается на фоне различных нейрообменно-эндокринных нарушений. В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, в которой предлагается клинические проявления СПКЯ трактовать как синдром, а не как болезнь, и сохранить наиболее распространенное название “синдром поликистозных яичников”. Особенностью этого синдрома является большая вариабельность клинических проявлений и лабораторных данных [4, 5].
   Среди пациенток с эндокринным бесплодием СПКЯ встречается у 30–40% и у 94% пациенток с СПКЯ диагностируется бесплодие [6]. Восстановление овуляторных циклов при лечении пациенток с СПКЯ достигает 80–90%, однако эффективность восстановления фертильности не превышает 50–60% [7–9]. Причем использование медикаментозных, хирургических методов лечения и вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с СПКЯ менее эффективно, чем при других формах бесплодия [10–12].
   Нерешенность проблемы бесплодия при СПКЯ побудила к изучению морфофункционального состояния эндометрия, играющего важную роль в процессах имплантации и развития беременности.
   Целью исследования явилось улучшение результатов лечения бесплодия у больных с СПКЯ путем оптимизации тактики их ведения с учетом морфофункционального состояния эндометрия.   

Материал и методы
   
Проведено комплексное обследование 100 пациенток, впервые обратившихся по поводу бесплодия на фоне СПКЯ, которые составили 1-ю (основную) группу, 2-ю группу сравнения составили 150 пациенток с СПКЯ, ранее лечившихся по поводу бесплодия, на основании историй болезни которых проведен ретроспективный анализ с целью изучения эффективности различных методов терапии.
   Критериями отбора пациенток основной группы были: бесплодие на фоне СПКЯ, отсутствие ранее проводимых лечебных мероприятий; в группе сравнения: бесплодие на фоне СПКЯ после применения различных методов лечения. Критериями исключения были: наличие трубно-перитонеальных, аутоиммунных, генетических и мужских факторов бесплодия, миомы матки больших размеров, распространенных форм эндометриоза.
   При обследовании женщин использовали общеклинические, бактериологические, иммуноферментный (определение гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке периферической крови, а также определение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в смывах из полости матки, на 22–24-й день цикла и в менструальных выделениях), морфологический и ультразвуковой методы.
   Возраст пациенток обеих групп составлял от 19 до 38 лет и не было существенных различий в частоте и характере экстрагенитальной патологии, нарушений менструальной функции и длительности бесплодия (в среднем 5,2 и 7,8 года по группам соответственно).
   Клиническими проявлениями СПКЯ были: ожирение, которое отмечалось в более чем половине случаев, и гиперандрогения. Ведущим симптомом являлось нарушение менструального цикла по типу олигоменореи.
   Этому соответствовали особенности гормонального фона пациенток 1 и 2-й групп: повышение уровня ЛГ более 10 МЕ/л в 78 и 74% случаев, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ>2,5 у 73 и 68% пациенток, повышение уровня общего тестостерона до 4,9±1,1 нмоль/л в 84 и 98% случаев соответственно. У всех пациенток обеих групп выявлена гипопрогестеронемия (снижение уровня прогестерона до 4,8±1,2 нмоль/л). Функциональная гиперпролактинемия обнаружена у 5% женщин основной группы и 4,6% женщин группы сравнения. Среднее содержание эстрадиола и остальных гормонов в группах достоверно не отличалось от нормативных показателей.
   При ультразвуковом исследовании (УЗИ) у большинства пациенток 1 и 2-й групп (98 и 94,6% соответственно) отмечено увеличение объема яичников за счет гиперэхогенной стромы и мелкокистозные изменения фолликулярного аппарата. На этом фоне довольно часто наблюдали гипоплазию матки – 35 и 42% соответственно.
   Проведенный ретроспективный анализ лечения бесплодия у пациенток группы сравнения выявил, что лишь 28 (18,8%) из них принимали гормональные препараты (диане-35, марвелон, силест) для коррекции менструального цикла.
   Всем пациенткам проводили неоднократные курсы стимуляции овуляции кломифеном, длительность которых достигала 6 мес с положительным эффектом в 29,3% (44 пациентки) случаев. Однако беременность наступила лишь в 7,3% (11 пациенток) из них.
   У 66 (44%) пациенток применяли прямой индуктор овуляции – хумегон, который способствовал восстановлению овуляторного цикла у 59 (39,3%) женщин и наступлению беременности у 15 (22,7%) из них.
   При отсутствии положительного эффекта от медикаментозной терапии в среднем в течение 2 лет 88 пациенткам была произведена лапароскопия: у 53 (60,2%) – электрокаутеризация яичников, 35 (39,7%) – клиновидная резекция яичников, в результате которой беременность наступила лишь у 8 (9,1%) женщин. Повторные курсы стимуляции овуляции были проведены 38 пациенткам через 6–12 мес после лапароскопии, что привело к восстановлению фертильности у 6 (15,8%) женщин.
   Ввиду отсутствия эффекта от длительного медикаментозного лечения повторные лапароскопические операции были произведены 43 (28,6%) женщинам с очень низкой эффективностью, так как беременность наступила лишь в 4 (9,3%) случаях.
   Таким образом, эффективность лечения бесплодия в группе сравнения составила 29,3% (44 пациентки), несмотря на восстановление овуляции после всех перечисленных методик в 93,3% случаев. При этом отмечена высокая частота невынашивания – 14 (31,8%).
   Основными причинами низкой эффективности лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ были: отсутствие четкой последовательности в тактике ведения пациенток и адекватной их подготовки (коррекция обменных и гормональных нарушений) перед проведением стимуляции овуляции; длительное консервативное лечение больных, отсутствие критериев отбора пациенток для проведения лапароскопических операций и неадекватность послеоперационного ведения.
   Для оптимизации тактики ведения больных c СПКЯ в основной группе предпринято тщательное динамическое изучение состояния эндометрия.
   При его УЗИ особое внимание обращали на большую вариабельность толщины эндометрия, исходные значения которой были меньше нормы (0,76±0,01 см) у 61% пациенток, близкие к нормальным значениям (0,91±0,15 см) у 27% и в 12% была выявлена гиперплазия эндометрия (1,6±0,2 см).
   Для уточнения исходного морфофункционального эндометрия у 37 пациенток основной группы проведено гистологическое исследование его биоптатов на 22–24-й день менструального цикла или на фоне задержки менструации и определение эндометриальных белков ПАМГ и АМГФ в смывах из полости матки и менструальных выделениях.
   Из них у 25 (67,5%) пациенток было выявлено отставание секреторных преобразований эндометрия в среднем на 12–14 дней, что соответствовало пролиферативной фазе, т.е. ановуляторному циклу. Об этом свидетельствовало наличие в биоптатах тонкого поверхностного маточного эпителия, слабо развитой системы маточных желез в виде узких каналов с небольшим количеством секрета в просветах и отсутствие предецидуальной реакции стромы.
   У каждой третьей пациентки (12 женщин, 32,5%) определялась железистая гиперплазия эндометрия, которая гистологически характеризовалась активной пролиферацией желез и стромы эндометрия. Количество желез было резко увеличено, их форма и размеры достаточно разнообразны, в цилиндрическом эпителии выявлялось повышенное количество митозов. Плотная, местами густая, отечная строма эндометрия была представлена овальными клетками в состоянии активной пролиферации.
   Несмотря на столь различную морфологическую структуру эндометрия, у всех пациенток отмечено выраженное снижение продукции АМГФ в смывах из полости матки – 666,3±253,4 нг/мл (при норме 11787,5±4690,8 нг/мл) и в менструальных выделениях – 1205,4±378,2 нг/мл (при норме 39287,5±5377,5 нг/мл).
   Определение ПАМГ в смывах из полости матки показало, что его содержание не является достоверным и информативным показателем для оценки функционального состояния эндометрия, поскольку он выявлялся лишь у 16 (16%) женщин.
   Учитывая полученные данные комплексного обследования пациенток с бесплодием и СПКЯ, ретроспективный анализ лечения бесплодия в группе сравнения, нами разработан алгоритм терапии, предполагающий динамическую оценку ее эффективности по следующим критериям:
   • восстановление менструального цикла,
   • наличие овуляции (по тестам функциональной диагностики и ультразвуковому исследованию),
   • нормализация гормональных параметров,
   • полноценность лютеиновой фазы цикла,
   • наступление беременности,
   • при отсутствии беременности определение функционального состояния эндометрия по содержанию АМГФ в менструальных выделениях.
   Основными критериями, определяющими выбор терапевтической тактики после лапароскопии, являлись данные УЗИ и содержание АМГФ в менструальных выделениях обследованных женщин.
   Особое внимание уделялось коррекции обменных нарушений у обследованных женщин в связи с высокой частотой ожирения. Для этого рекомендовались: редукционная диета, лечебная физкультура, препараты класса бигуанидов (метформин, сиофор).
   После коррекции обменных нарушений всем пациенткам назначены монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в течение 3–4 мес. Оптимальными препаратами являются регулон и новинет, содержащие гестаген последнего поколения дезогестрел. Регулон содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Благодаря низкому содержанию эстрогенов и высокоэффективному гестагенному компоненту он подавляет избыточную пролиферацию эндометрия. Кроме того, дезогестрел не вызывает метаболического и андрогенного эффектов, что чрезвычайно важно при лечении этих пациенток, так как большинство из них страдают обменными нарушениями, являющимися неблагоприятным фоном для течения заболевания. Применение регулона оказывает также антиандрогенный эффект за счет увеличения продукции половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ), в результате чего уменьшается количество свободного тестостерона.
   Новинет содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Его применение оптимально у пациенток с СПКЯ на фоне ожирения и различных гинекологических заболеваний (миома матки, эндометриоз) ввиду низкого содержания эстрогенов, относительный или абсолютный уровень которых у этих пациенток повышен.
   Применение регулона и новинета способствовало нормализации гормональных нарушений и восстановлению морфофункционального состояния эндометрия у пациенток с СПКЯ. Вследствие ребаунд-эффекта после отмены этих препаратов беременность наступила у 2 женщин.
   Пациенткам с наличием признаков овуляции, полноценной второй фазы в сочетании с нормальным (1%) или повышенным (2%) уровнем АМГФ требовалось дополнительное обследование для исключения других факторов бесплодия (в первом случае) и выяснения возможных причин доклинического прерывания беременности (во втором).
   Наличие овуляции в сочетании с незначительным снижением АМГФ (10456,4±2656,2 нг/мл) наблюдали у 21% пациенток; отсутствие овуляции и более выраженное снижение АМГФ – в 74% случаях, что явилось показанием для стимуляции овуляции кломифеном, в результате которой беременность наступила у 12 женщин. Стабильно низкие показатели АМГФ (9245,3±1256,2 нг/мл) при наличии овуляции являлись показанием к лапароскопии.
   Применение меногона у 39 кломифен-резистентных пациенток привело к восстановлению фертильности в 9 случаях. Отсутствие эффекта от его применения также являлось показанием к лапароскопии.
   После лапароскопии при отсутствии овуляции и низком содержании АМГФ в течение 2–3 циклов проведены повторные курсы стимуляции, которые привели к восстановлению фертильности у 16 женщин. При сохраняющейся ановуляции рекомендовалось ЭКО.
   Особого внимания заслуживают женщины с наличием овуляции и неполноценным функциональным состоянием эндометрия после всех перечисленных методов лечения, так как у них, по всей вероятности, нарушена чувствительность эндометрия к эндо- и экзогенным гормонам.
   Для восстановления рецептивности эндометрия им назначали физиотерапевтические процедуры, метаболическую терапию, а также хорионический гонадотропин или гестагены (прогестерон) во 2-ю фазу цикла. В результате беременность наступила у 21 пациентки.
   Это свидетельствует о том, что одним из объяснений несовпадения частоты восстановления овуляции и частоты наступления беременности у больных СПКЯ может быть функциональная неполноценность эндометрия, что диктует необходимость дифференцированного подхода к их лечению.
   Прогностически неблагоприятными критериями восстановления фертильности является стойкое, некорригируемое снижение продукции АМГФ в менструальных выделениях – менее 8680,5±1695,3 нг/мл и толщина эндометрия менее 0,7 на 22–24-й день менструального цикла независимо от наличия овуляции. Эти пациентки малоперспективны даже для применения вспомогательных репродуктивных технологий.
   Активное наблюдение за пациентками после перенесенной лапароскопии, а также адекватная терапия с учетом морфофункционального состояния эндометрия позволили реализовать детородную функцию у 46 (70,7%) женщин, что в 3,8 раза превышает частоту наступления беременности после хирургического лечения в группе сравнения.
   В целом применение разработанной тактики ведения пациенток с бесплодием на фоне СПКЯ способствовало восстановлению фертильности у 69 женщин в течение 2 лет наблюдения, что в 2,5 раза превышает аналогичный показатель в группе сравнения при одинаковой частоте восстановления овуляции (69–69,0% и 44–29,3% соответственно).
   Особенно важно, что частота неблагоприятного исхода беременности уменьшилась в 7,3 раза (с 31,8% в группе сравнения до 4,3% в основной группе). Это еще раз подчеркивает значимость подготовки эндометрия не только для наступления, но и для благополучного течения беременности.
   Несмотря на достаточно высокий эффект стимуляции овуляции и наступления беременности, большинство клиницистов отмечают рецидив клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, что важно, учитывая высокий риск развития гиперпластических процессов эндометрия.
   С этой целью наиболее целесообразно назначение регулона и новинета. У женщин, не планирующих беременность после первого этапа стимуляции овуляции кломифеном, направленного на выявление резервных возможностей репродуктивной системы, также рекомендуется назначение КОК для регуляции цикла, уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов.
   При выявлении гиперплазии эндометрия у пациенток с СПКЯ, подтвержденной гистологическим исследованием, также первым этапом проводится терапия эстроген-гестагенными препаратами (регулон, новинет) в течение 6 мес.
   Таким образом, дифференцированный подход к ведению пациенток с СПКЯ с учетом функционального состояния эндометрия позволяет значительно повысить эффективность восстановления и их репродуктивной функции в 2,4 раза (с 29,3 до 69%), снизить частоту невынашивания при этой патологии в 7,3 раза.
   Ранние обследование, лечение и наблюдение за пациентками с СПКЯ могут способствовать сохранению фертильного потенциала, профилактике гиперпластических процессов эндометрия, коррекции гиперандрогении, а также профилактике таких поздних осложнений СПКЯ, как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет.   

Литература
1. Гус А.И., Назаренко Т.А., Смирнова А.А., Джунаидова Л.А. Эхография и допплерометрия в диагностике синдрома поликистозных яичников. Журн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2002; 3: 6–9.
2. Коколина В.Ф., Каухова А.А. Поликистоз яичников. Методические рекомендации. М., 2001.
3. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М.Вихляевой. М.:Мед. информ. агентство.,1998; с. 360–95.
4. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1996.
5. Кулаков В.И., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева Н.А. Эндокринное бесплодие у женщин: диагностика и лечение. Практическое руководство. М., 2000.
6. Анциферов М.Б., Григорян Щ.Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиафор (метформин гидрохлорид) у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела. Пробл. репродукции. 2001; 2: 49–55.
7. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А., Городецкая М.Д. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников. Пробл. репродукции. 2000; 2: 19–23.
8. Джабраилова Д.М. Оптимизация оперативного лечения бесплодия у женщин с яичниковой формой СПКЯ. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
9. Dunaif A. Insullin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28 (2): 341–59.
10. Гадиати Т.Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000.
11. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников. Consilium Medicum. 2002; 4 (10): 16–9.
12. Donesky B. Advances in Polycystic ovary Disease. Rochester Minnesota 1996.



В начало
/media/consilium/05_09/778.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:11:09 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster