Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Трансдермальная система "Евра" – новое направление в развитии гормональной контрацепции


В.А. Краснопольский, Е.С. Булычева, Л.К. Джиджихия

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Контрацепция, или защита от нежелательной беременности, является важным элементом планирования семьи и способом регулирования рождаемости. Во все времена люди стремились управлять этой стороной жизни, иметь детей столько, сколько захотят и когда захотят, не делать аборты, сохранять репродуктивное здоровье.
   В арсенале врача имеется достаточно широкий спектр методов контрацепции. Наиболее популярна ее классификация по основным механизмам действия:
   1. Естественные методы планирования семьи
   • воздержание
   • периодическое воздержание
   • прерванный половой акт
   • метод лактационной аменореи
   2. Барьерная контрацепция
   • механическая
   • химическая
   3. Внутриматочная контрацепция
   • металлсодержащие внутриматочные спирали
   • гормонсодержащие внутриматочные системы
   4. Гормональная контрацепция
   • комбинированная
   • гестагеновая
   5. Добровольная хирургическая стерилизация
   • мужская
   • женская
   При индивидуальном выборе контрацептива имеют решающее значение три группы факторов: особенности пользователя, наличие подготовленного специалиста, способного предоставить качественное консультирование по вопросам планирования семьи, и характеристика самого метода.
   Особенности пользователя включают:
   • пол
   • возраст
   • состояние репродуктивной системы
   • экстрагенитальные заболевания
   • репродуктивное поведение
   • репродуктивные установки
   • характеристика полового партнера
   • культурные и религиозные особенности
   Специалист планирования семьи должен обладать не только знаниями обо всех методах контрацепции и особенностях их применения, но и владеть навыками консультирования, что поможет выбрать женщине и ее партнеру наиболее оптимальный способ регулирования рождаемости.
   Несмотря на то что практика контрацепции исчисляется тысячелетиями, а средства и способы ее разнообразны, все еще идет поиск “идеального” контрацептива. Требования, предъявляемые в современном обществе к средствам предотвращения беременности, достаточно высоки и по сути являются критериями выбора метода контрацепции.
   Характеристикой “идеального” контрацептива или критериями выбора являются:
   • эффективность – высокая
   • безопасность – максимальная
   • побочные эффекты – отсутствуют
   • приемлемость – индивидуальная
   • использование – простое
   • восстановление фертильности – быстрое
   • с половым актом – не связан
   • доступность – широкая
   • привлечение медицинского персонала – минимальное
   • популярность – среди большого числа пользователей
   • неконтрацептивные свойства – имеет
   Несмотря на то что целью контрацепции является защита от беременности и основной ее характеристикой должна быть эффективность, специалисты и пользователи выдвигают ряд дополнительных требований, а именно наличие у контрацептивов протективных и/или лечебных свойств. Обладание неконтрацептивными свойствами зачастую становится определяющим в выборе того или иного контрацептива.
   Эту тенденцию можно объяснить явлениями, происходящими в обществе: ростом инфекций, передающихся половым путем, в первую очередь ВИЧ-инфекции и гепатита, а также снижением индекса общего и репродуктивного здоровья, бурным развитием науки и разработкой современных методов технологий, способных предоставить больший спектр медицинских услуг.
   Гормональные контрацептивы наиболее соответствуют растущим потребностям современной женщины и критериям выбора. Популярность их постоянно возрастает. В мире более 100 млн женщин отдают предпочтение данному способу планирования семьи, из них 12 млн проживают в США; в Германии и Нидерландах – его выбирают от 20 до 40% женщин, во Франции – до 50% респонденток. За последние 10 лет в России число пользователей гормональной контрацепцией возросло в 5 раз и, по данным некоторых авторов, достигает более 20% .
   Научный этап в истории развития гормональной контрацепции начался в 1960 г. с появлением препарата “Эновид”, содержащего 150 мкг местранола и почти 10 мг норэтинодрела. По сути это первый комбинированный контрацептив, содержащий синтетические аналоги половых стероидов с оральной формой введения.
    С тех пор эволюция развития данного метода контрацепции идет по нескольким, зачастую параллельным направлениям:
   • снижение суточных доз компонентов
   • разработка и внедрение новых групп прогестагенов
   • совершенствование путей введения
   Важным достижением в области контрацептивных технологий стало снижение дозы в 7–10 раз эстрогенового компонента и более чем в 130 раз прогестагенового компонента, по сравнению с первым средством. Основной целью данного этапа было устранение нежелательных дозозависимых метаболических эффектов, т.е. достижение безопасности как лекарственного средства при сохранении высокой эффективности контрацептива.
   В состав современных гормональных контрацептивов входят этинилэстрадиол (ЭЭ) и/или различные группы прогестагенов. Согласно рекомендациям ВОЗ комбинированные гормональные контрацептивы делятся по суточной дозе эстрогенного компонента на высокодозированные (более 35 мкг/сут) и низкодозированные (15–35 мкг/сут). В нашей стране принято выделять группу микродозированных контрацептивов с содержанием 15–20 мкг ЭЭ. Высокодозированные оральные контрацептивы в настоящее время назначают в основном с лечебной целью.
   Роль эстрогена в составе комбинированного гормонального контрацептива заключается в обеспечении контроля менструального цикла и восполнении собственного дефицита эндогенного эстрадиола, синтез которого подавлен за счет основного механизма действия.
   Как известно, контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено действием прогестагенов. Разработка и внедрение новых прогестагенов в состав гормональных контрацептивов позволили снизить частоту побочных реакций, улучшить индивидуальную переносимость комбинированной гормональной контрацепции, сделав этот метод еще более популярным.
   Требования, предъявляемые к идеальному прогестагену в составе контрацептивов:
   • Высокая селективность к рецепторам прогестерона – способность гестагена избирательно связываться с прогестероновыми рецепторами и, соответственно, низкое сродство к рецепторам андрогена, а также глюкокортикоидным и минералокортикоидным рецепторам.
   • Минимальное взаимодействие с глобулином, связывающим половые стероиды.
   • Высокая биологическая доступность.
   • Короткий период полувыведения.
   Другим важным направлением стала разработка новых способов введения гормонов. Целью данного этапа было устранение ряда недостатков, связанных с пероральными формами контрацептивов, и повышение приверженности, или комплаентности, данного метода. Ежедневный прием таблеток требует высокой мотивации пользователя. Пропуск приема очередной дозы приводит к стрессовому состоянию неуверенности в надежности контрацептива. Примерно половина женщин забывают принять 1 таблетку или более в течение цикла, что сказывается на контрацептивной эффективности метода.
   Оральные контрацептивы имеют и другие недостатки: ежедневное колебание уровня гормонов в крови, что увеличивает риск развития побочных явлений, снижение эффективности при возникновении расстройств желудочно-кишечного тракта, вовлечение пресистемного метаболизма (эффект “первичного прохождения” через печень). Это стало предпосылкой к поиску и созданию парентеральных форм гормональной контрацепции. На сегодняшний день известны различные альтернативные пути введения гормональных контрацептивов:
   • Инъекционный
   • Имплантационный
   • Внутриматочный
   • Вагинальный
   • Трансдермальный
   Используемые в практике инъекционные средства, подкожные импланты, гормонсодержащие внутриматочные системы являются инвазивными и требуют активного медицинского вмешательства, обладают отсроченным восстановлением фертильности. Вагинальные кольца требуют специального навыка и не всегда приемлемы для пары.

Основные группы прогестагенов, входящие в состав контрацептивов

Производные тестостерона (19-норстероиды)

Эстраны, норэтистерон, норэтинодрел, линестрол, тиболон, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, диеногест, норгестимат, норэльгестромин*

Производные 17a-оксипрогестерона

Хлормадинон, ципротерона ацетат, дигидропрогестерон, медроксипрогестерон

Производные спиронолактона

Дроспиренон

* Норэльгестромин – активный метаболит норгестимата.

   Оптимальным и легким способом контрацепции представляется трансдермальное введение лекарств. Трансдермальный способ доставки действующих веществ используется в медицине уже не первое десятилетие.
   Трансдермальные терапевтические системы (лекарственное вещество, депонированное в носитель-пластырь) – это относительно новый метод применения фармакологических средств. Несмотря на их очевидные преимущества, только ограниченное число препаратов применяется таким образом (при лечении сердечно-сосудистой патологии, для обезболивания при онкологических заболеваниях, в заместительной гормональной терапии, для преодоления никотиновой зависимости).
   Причина заключается в том, что препараты должны обладать определенными свойствами для проникновения через кожу, попадания в системный кровоток и достижения фармакологических мишеней. Кроме того, система должна хорошо прилегать к коже, легко сниматься и иметь эстетический вид, не вызывать раздражения и аллергической реакции.
   Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ:
   • Быстрое раннее начало действия по сравнению с пероральным назначением
   • Уменьшение инактивации лекарства в результате желудочного и пресистемного метаболизма
   • Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови
   • Снижение частоты назначения препарата
   • Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери, связанные с метаболизмом
   • Пролонгированное действие
   • Возможность немедленного прекращения лечения при необходимости
   • Улучшение приверженности к лечению (комплаентность) пациенток
   Последним достижением в области репродуктивной науки является разработка первой трансдермальной контрацептивной системы “Евра”. Усовершенствование технологии изготовления пластыря евра привело к созданию продукта с физическими свойствами, существенно отличающимися от пластырей, используемых для введения других фармакологических препаратов. Пластырь евра представляет собой матриксную систему, где основной адгезивный слой выполняет несколько функций: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения.
   Трансдермальный пластырь евра площадью 20 см2 состоит из следующих слоев:
   • наружного полиэтиленового защитного
   • среднего адгезивного слоя, содержащего активные вещества
   • удаляемого прозрачного
   Один пластырь содержит 600 мкг ЭЭ и 6 мкг норэльгестромина (НЭГ). В системный кровоток высвобождается 20 мкг ЭЭ и 150 мкг НЭГ в течение 24 ч. Таким образом, трансдермальная контрацептивная система “Евра” может быть сопоставлена с микродозированными комбинированными оральными контрацептивами (КОК) по количеству содержащихся компонентов. Основной механизм контрацептивного действия, как и у КОК, заключается в подавлении овуляции.
   НЭГ, входящий в состав контрацептива, является активным метаболитом норгестимата (НГМ) – гестагена, относящегося к классу 19-норстероидов с оксимной группой в положении С-3. В организме человека НГМ быстро превращается в свой основной метаболит, 17-деацетилированный норгестимат (норэльгестромин), который ответственен за гестагенные эффекты НГМ. Этот метаболит достигает средней пиковой концентрации 3500 пг/мл через 1,5 ч после приема внутрь НГМ, а его период полувыведения составляет более 24 ч. Прогестагенная активность НГМ и его основного метаболита схожа с таковой прогестерона. НЭГ эффективно ингибирует овуляцию и контролирует маточные кровотечения, обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в частности на индуцированное эстрогенами увеличение уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). НЭГ и ЭЭ в 3 раза повышают концентрации в сыворотке глобулина, связывающего половые гормоны, вследствие чего усиливается связывание этим глобулином тестостерона, и уровни свободного тестостерона снижаются на 50%. Именно поэтому пероральные контрацептивы, содержащие НГМ, могут быть использованы для лечения некоторых состояний.
   Каждый пластырь женщины носят в течение 1-й недели (т. е. 3 пластыря в течение одного 21-дневного цикла), далее следует неделя, свободная от ношения пластыря, во время которой возникает кровотечение отмены; т.е. 1 контрацептивный цикл состоит из 3 нед ношения пластыря и 1 нед, свободной от ношения пластыря. Каждый пластырь снимают и заменяют новым в один и тот же день недели. Если произошла задержка смены пластыря, то контрацептивная эффективность его будет сохраняться в течение еще 48 ч, что сводит риск “забывания” принять контрацептивное средство в течение менструального цикла до 3 эпизодов против 21 случая для КОК.
   Для применения пластыря не требуется специальных навыков – он приклеивается к коже одной из четырех областей, по выбору женщины. Рекомендуются следующие области для аппликации пластыря: ягодицы, наружная поверхность плеча, нижняя часть живота, верхняя часть туловища, за исключением молочных желез. Учитывая уникальные адгезивные свойства пластыря, он хорошо держится на коже независимо от места его прикрепления и позволяет женщине вести привычный образ жизни, заниматься спортом и активным отдыхом. Кроме того, ношение пластыря может визуально контролироваться самой пациенткой или ее партнером.
   Результаты целого ряда клинических исследований предшествовали появлению контрацептива. В первую очередь была изучена его надежность, частота неэффективности составила 0,4–0,6%, что позволило отнести трансдермальную систему “Евра” к высокоэффективным средствам контрацепции.
   Оценив безопасность и переносимость, можно говорить о возникновении побочных эффектов легкой и средней степени тяжести, носящих временный характер и не влияющих на приверженность методу. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами, изученные в ходе клинических исследований, были дискомфорт в молочных железах (22% случаев), головная боль (21,1%), кожные реакции и тошнота (17,4 и 16,8% случаев соответственно). В сравнительных с КОК исследованиях в первых циклах прорывных и/или мажущих кровотечений было несколько выше, но в последующих циклах это различие исчезло. Не отмечено статистически значимых отличий в количестве прорывных кровотечений между группами контрацептивного пластыря и КОК ни в одном цикле. Аменорея выявлена у 0,1% пользователей пластыря и у 0,2% пользователей КОК. Среди 3000 женщин, использовавших евра в течение 13 циклов, изменение массы тела за период исследования составило менее 500 г. Сходные данные были получены при исследовании КОК, а также при сравнении с плацебо.
   Адгезивные свойства пластыря были изучены в 3 клинических исследованиях в различных климатических условиях. Частота преждевременной замены пластыря была невысокой и составила 4,7%, из них в 1,8% случаев по причине полного отклеивания и в 2,9% – частичного. В целом хорошие адгезивные способности были отмечены во всех исследованиях.
   Таким образом, новая трансдермальная контрацептивная система “Евра” является надежным, безопасным и удобным методом предохранения от нежелательной беременности. В нем удачно сочетаются высокая эффективность и безопасность современного гормонального контрацептива и удобство трансдермального пути введения. Трансдермальная контрацептивная система “Евра” может быть рекомендована для применения всем женщинам репродуктивного возраста при отсутствии противопоказаний.
   Несмотря на то что данное средство стало доступным в России чуть более полугода назад, число женщин, предпочитающих трансдермальную контрацептивную систему “Евра” другим методам контрацепции, растет. По мере увеличения числа его пользователей можно надеяться на получение интересных данных о новых аспектах трансдермальной контрацепции.   

Литература
1. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Трансдермальная контрацептивная система Евра. Качественная клиническая практика. 2005; (1):14–9.
2. Гинекология от 10 учителей. Под ред. Стюарта Кэмпбела и Эш. Монга.
17-е изд. М: Медицинское информационное агентство, 2003; 328 с.
3. Демографические отчеты, 1998; XXVI (3): 47 с.
4. Дмитриева Е.В., Рюмина И.И., Алесина И.Л. и др. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Пособие для мед. работников. М., 2004; 35 с.
5. Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи женщинам после аборта. Под ред. В.И. Кулакова, И.С. Савельевой. М., 2005; 56 с.
6. Кузнецова И.В. Контрацепция. Учебное пособие. М., 2004; 53 с.
7. Мануилова И.А. Современные контрацептивные средства. М., 1993; 195 с.
8. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. М., 2000.
9. Прилепская В.Н. Нова-ринг – контрацепция, анатомия, сексология. Гинекология. 6 (6): 306–7.
10. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА новый подход к контрацепции. Фарматека. 2004; (15): 8–10.
11. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы. Гинекология. 2005; 7 (1): 41–2.
12. Репродуктивное здоровье женщин Московской области (1994–2004 гг.). Информационное письмо. М., 2005; 18 с.
13. Серов В.Н. Современная гормональная контрацепция. Фарматека. 2003; (11): 33–8.
14. Хетчер Р.А., Райнхарт У., Блэкберн Р. и др. Основы контрацепции. Руководство для медицинского персонала. Программа по демографической информации Университета им. Джона Хопкинса.
15. Kalia YN, Merino V, Guy RH. Transdermal drug delivery. Clinical aspects. Dermatol Clin. 1998; 16: 289–99.
16. Сleary GW. Transdermal drug delivery. In Zatz JL (ed). Skin Permeation. Fundamentals and application. Allured Publishing Corporation, 1993.
17. Vanakoski J, Seppala T, Sievi E, Lunell E. Exposure to high ambient temperature increases absorption and plasma concentrations of transdermal nicotine. Clin Pharmacol Ther 1996; 60; 308–15.
18. Rosenberg MJ, Waugh MS, Burnhill MS. Compliance, counseling and satisfaction with oral contraceptives: a prospective evaluation. Fam Plan Perspect, 1998; 30: 89–92.
19. Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E. et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertile Steril 2002; 77 (Suppl. 2): S13–8.
20. Venkatraman S, Gale R. Skin Adhesives and Skin Adhesion. Transdermal drug delivery systems. Biomaterials. 1998 Jul; 19(13): 1119–36.
21. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Engl Med. 1986; 314: 1615–20.
22. Henshaw SK. Unintended pregnancy in the United States.. Fam Plan Perspect 1998; (30): 24–9.46.
23. Abrams LS, Skee DM, Natarajan J et al. Pharmacokinetics of norelgestromin and ethinil estradiol delivered by contraceptive patch (ORTHO EVRA/EVRA) under conditions of heat, humidity, and exercise. J Clin Pharmacol 2001; 41: 1301–9.
24. Sibai B, Odlind V, Sjukhuset A et al. A comparative assessment of ORTHO EVRA/EVRA To placebo patch effects on body weight. Abstract presented at ASRM, October 20–25, 2001



В начало
/media/consilium/05_09/784.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:11:12 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster