Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 9/2005 ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен


И.В.Кузнецова

Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Н.М.Подзолкова) РМАПО, Москва

Препараты половых стероидных гормонов широко используются в клинической практике. К ним относятся препараты эстрогенов и прогестагенов, а также андрогенов, которые применяются для заместительной терапии при дефиците естественных гормонов в репродуктивном возрасте, а также для коррекции климактерических расстройств в период менопаузы. Этинилэстрадиол и синтетические прогестагены используются у практически здоровых женщин с целью предохранения от беременности.
   Между тем роль половых стероидных гормонов не ограничивается их воздействием на органы репродукции. Половые стероиды также обладают рядом метаболических эффектов, которые существенны для поддержания гомеостаза организма. В клинической практике метаболические эффекты гормональных лекарственных средств могут быть как компонентом лечебного действия, так и причиной развития побочных эффектов.
   К настоящему времени накопилось достаточно много данных о метаболических эффектах половых стероидов для того, чтобы сформировать устойчивые стереотипы о позитивных и негативных свойствах гормональных препаратов. Однако результаты исследований последних лет требуют если не пересмотра, то более осторожного отношения к этим стереотипам. По крайней мере следует учитывать все многообразие метаболических эффектов половых стероидных гормонов и индивидуальных реакций организма.   

Половые стероиды и обмен углеводов
   
Влияние эндогенных половых гормонов на углеводный обмен реализуется главным образом через инсулин. В свою очередь инсулин, непосредственно или опосредованно, влияет на биосинтез стероидов в яичниках и надпочечниках, а также на биологическую активность эстрогенов и андрогенов через регуляцию синтеза половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ) печенью. В этой сложной взаимосвязи наиболее принципиальным является то, что эндогенные и экзогенные половые гормоны изменяют чувствительность периферических тканей к инсулину.
   Повышение резистентности к инсулину в лютеиновую фазу нормального менструального цикла и во время беременности позволяет предположить наличие контраинсулярной активности у эндогенного прогестерона. Это объясняется тем, что прогестерон способен связываться с рецепторами глюкокортикоидов, контраинсулярное действие которых давно и бесспорно доказано.
   Другим известным фактом является снижение чувствительности тканей к инсулину после наступления менопаузы. Данный факт иногда приводится в качестве аргумента за положительное влияние эстрогенов на углеводный обмен. Однако этому утверждению противоречат исследования, выявившие прямую корреляцию между уровнем общего эстрадиола и тощакового инсулина у здоровых женщин, повышенный уровень общего эстрадиола у больных диабетом [1]. Показана позитивная взаимосвязь между биодоступным эстрадиолом, нарушенной толерантностью к глюкозе [2] и инсулинорезистентностью (ИР) [3] у женщин в поздней постменопаузе. Наконец, масштабное исследование, проведенное у 845 здоровых женщин 45–60 лет в периоде постменопаузы [4], продемонстрировало прямую зависимость между уровнем биодоступного эстрадиола и ИР, которая сохраняется при исключении всех прочих факторов, таких как избыточная масса тела, высокое соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Совокупность этих фактов позволила M.Kalish и соавт. [4] высказать мнение, что эстрогены в той же, если не в большей, степени, чем андрогены, ответственны за развитие ИР.
   Суть взаимосвязи эстрогенов и ИР неясна. Предположение о повышении ароматазной активности под влиянием инсулина не оправдывается, поскольку взаимосвязь между ИР и эстрадиолом сохраняется и при выключении функции яичников. Альтернативная точка зрения предполагает влияние эстрогенов на секрецию инсулина: рецепторы эстрогенов обнаружены в b-клетках поджелудочной железы [5], но может ли индуцированная эстрадиолом секреция инсулина повлечь за собой гиперинсулиновую ИР, неизвестно.
   Закономерно, что наибольший интерес вызывает взаимодействие инсулина и андрогенов: ассоциация абдоминального ожирения, гиперандрогении и ИР при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), связь между инсулинорезистентностью и андроидным ожирением у здоровых женщин наводит на мысль о взаимной обусловленности гиперандрогении и ИР. Известно, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов текатканью яичников in vitro. Снижение уровня андрогенов на фоне применения препаратов, улучшающих периферическую чувствительность к инсулину, подтверждает это положение [6]. Однако большинство исследований проводилось среди больных СПКЯ, поэтому экстраполировать данные наблюдения на популяцию здоровых женщин явно преждевременно. Стоит прислушаться к мнению J.Nestler [7], который предполагает, что стимулирующий эффект инсулина на андрогенный стероидогенез является уникальным феноменом, свойственным патофизиологии СПКЯ.
   Другая сторона взаимосвязи – увеличение ИР под влиянием андрогенов – долгое время принималась на веру как положение, не требующее доказательств. Между тем не получено ни одного экспериментального или клинического подтверждения ухудшения тканевой чувствительности к инсулину либо повышения секреции последнего под действием андрогенов. Более того, обследование здоровых женщин в постменопаузе не выявило связи между уровнем общего и биодоступного тестостерона и ИР. Данная связь проявлялась только при учете таких факторов, как ожирение и повышение соотношения ОТ/ОБ [4]. Следовательно, андрогены не обладают способностью непосредственно воздействовать на чувствительность тканей к инсулину.
   Тем не менее опосредованная связь между андрогенами и ИР существует.
   Разница в гормональной чувствительности подкожного и висцерального жира приводит к тому, что у мужчин накопление жировой ткани носит преимущественно висцеральный характер и ожирение имеет абдоминальный (андроидный) тип. У женщин с нормальным гормональным гомеостазом накопление жира происходит по глютеофеморальному (гиноидному) типу.
   При эндокринных изменениях, в том числе возрастных, когда баланс половых стероидов у женщины смещается в сторону андрогенов, возможно перераспределение жира по андроидному типу. Введение экзогенных андрогенов тучным женщинам постменопаузального возраста приводит к увеличению количества висцерального жира [8]. Абдоминальный жир более чувствителен к катехоламинам, менее чувствителен к инсулину по сравнению с глютеофеморальным жиром, из него легче высвобождаются триглицериды. Висцеральное ожирение ассоциировано с повышением резистентности к инсулину. Вызывая перераспределение жировой ткани, андрогены увеличивают ИР.
   Влияние лекарственных препаратов половых гормонов на углеводный обмен столь же неоднозначно, сколь и эффекты их эндогенных аналогов.
   Так, у здоровых женщин в постменопаузе конъюгированные эстрогены могут либо улучшать, либо ухудшать толерантность к глюкозе, в то время как препараты эстрадиола не меняют этот показатель углеводного обмена. Конъюгированные эстрогены могут повышать инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой, а эстрадиол снижает или не влияет на инсулиновый ответ [9]. Анализируя эти данные, следует принимать во внимание, что конъюгированные эстрогены содержат несколько фракций, которые могут иметь особенности действия, отличные от эстрадиола.
   Принято считать, что остаточный андрогенный и глюкокортикоидный эффекты синтетических прогестагенов потенциально неблагоприятны с точки зрения углеводного обмена (см. таблицу). Среди прогестинов наиболее негативным влиянием на углеводный обмен отличается медроксипрогестерона ацетат (МПА), что, очевидно, можно объяснить наличием как слабого андрогенного, так и глюкокортикоидного эффектов. Однако этот эффект является дозозависимым и проявляется только при назначении депонированных форм препарата пациенткам с нарушениями углеводного обмена [14].
   Совместное применение эстрогенов и прогестинов в составе низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а также парентеральных форм несколько повышает инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой, но этот ответ не является клинически значимым у здоровых женщин [15, 16].
   Низкие дозы натуральных эстрогенов и прогестинов в составе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) не оказывают влияния на углеводный обмен у здоровых женщин.
   Таким образом, являясь дозозависимым, действие половых стероидов на обмен углеводов может не учитываться при назначении женщинам, не имеющим и не предрасположенным к его расстройствам. У женщин с риском декомпенсации углеводного обмена при выборе препарата следует отдавать предпочтение минимальным дозам эстрогенов в сочетании с прогестагеном, обладающим наименьшим спектром дополнительных эффектов. Особенно это важно для женщин в постменопаузе, у которых существует “возрастной” риск нарушений углеводного обмена. Особый интерес с этих позиций представляет новый комбинированный низкодозированный препарат для ЗГТ в постменопаузе “Анжелик”, в состав которого входит 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона. Дроспиренон является практически “чистым” агонистом прогестагеновых рецепторов, он не обладает какими-либо остаточными эффектами, которые могли бы неблагоприятно отразиться на углеводном обмене (см. таблицу). Клинические исследования показали, что терапия анжеликом в течение 1 года при не изменяет показателей глюкозотолерантного теста (рис. 1).   

Половые стероиды и липидный обмен
   
Углеводный и жировой обмен, имея общие функции поставки энергии в ткани, настолько взаимосвязаны, что их трудно рассматривать изолированно. Некоторые эффекты половых стероидов на обмен жиров опосредуются влиянием на инсулин. Но в то же время половые стероиды оказывают непосредственное влияние на метаболизм липидов.
   В отношении жирового обмена различные виды гормонов проявляют разнонаправленную активность. Наиболее показательно в этой связи действие эстрогенов, причем некоторые аспекты их действия можно использовать с лечебной целью.
   Вплоть до наступления менопаузы риск ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин составляет 44% относительно риска у мужчин. После менопаузы риск ИБС у женщин прогрессивно увеличивается, и к 60 годам становится одинаковым у обоих полов. Главной причиной повышения риска ИБС у женщин считается нарастающий дефицит эстрогенов.
   Эстрогены непосредственно влияют на синтез липопротеидов в печени, увеличивая концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) благодаря повышению синтеза ароА1, down-регуляции печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1) и снижению активности печеночной липазы [17]. В постменопаузе содержание фракции антиатерогенных частиц ЛПВП, основная функция которых состоит в удалении ХС из стенок сосудов, падает в среднем на 25%. Одновременно повышается содержание ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), из которых наибольшее клиническое значение имеет липопротеин-а (ЛПа). Биохимическими маркерами риска ИБС и инсульта считаются снижение содержания ЛПВП, повышение уровня ЛПНП, ЛПа и триглицеридов (ТГ).
   При приеме в постменопаузе конъюгированных эстрогенов, 17b-эстрадиола или эстрадиола валерата происходит снижение общего ХС, главным образом за счет уменьшения фракции ЛПНП и ЛПа, а также повышение уровня антиатерогенной фракции ХС ЛПВП. К сожалению, одновременно увеличивается синтез ТГ, следствием чего становится перенос эфиров ХС к богатым ТГ липопротеидам [18] и снижение протективного действия эстрогенов. Влияние эстрогенов на липидный обмен зависит от типа препарата, дозы и способа его введения. Наиболее выраженное повышение ХС ЛПВП и ТГ наблюдается при приеме конъюгированных эстрогенов, для 17b-эстрадиола и эстрадиола валерата этот эффект является дозозависимым [19]. При парентеральном введении эстрогенов они слабее действуют на жировой обмен, что является дополнительным доказательством того, что орально принимаемые эстрогены активируют печеночные ферменты при первичном пассаже через печень.

Фармакологические эффекты прогестагенов [10–13]

Область применения

Прогестероны

Гестагенный

Андрогенный

Антиандро- генный

Минерало- кортикоидный

Антиминерало- кортикоидный

Глюкокор- тикоидный

 

Прогестерон

+

(+)

+

+

Контрацепция/ЗГТ

Дроспиренон

+

+

+

 

Диеногест

+

+

 

Ципротерон

+

+

+

+

 

Левоноргестрел

+

+

Контрацепция

Гестоден

+

(+)

(+)

(+)

 

3-кетодезогестрел

+

(+)

 

Норгестимат

+

(+)

 

Хлормадинон

+

+

+

+

ЗГТ

Норэтистерон

+

+

+

 

Тиболон

+

+

 

Медроксипрогестерон

+

(+)

+

+

 

Дидрогестерон

+

–/(+)

(+)

Рис. 1. Влияние препарата “Анжелик” на толерантность к углеводам.

 

 

Рис. 2. Влияние препарата “Анжелик” на липидный обмен.


   У женщин с нарушениями жирового обмена следует учитывать особенности влияния эстрогенов на жировой обмен. У женщин с исходной гипертриглицеридемией предпочтительно использовать эстрогены трансдермально (например, пластырь “Климара”). У женщин с нормальным исходным уровнем ТГ его повышение положительно коррелирует с массой тела [20], и это необходимо учитывать при назначении ЗГТ пациенткам с ожирением.
   Эндогенные андрогены непосредственно влияют на обмен жиров через ферментативные системы печени. Андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию SRB-1, препятствуя эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеидов в печени. Результатом этого влияния становится снижение ХС ЛПВП в плазме крови [21].
   Влияние прогестагенов на жировой обмен в первую очередь зависит от наличия у них остаточной андрогенной активности, ослабляющей благоприятное действие эстрогенов. В сравнительном исследовании у женщин в постменопаузе наиболее высокий уровень ХС ЛПВП наблюдался на фоне применения схемы эстрадиол+дезогестрел, ниже – при использовании комбинации эстрадиол+МПА, самый низкий – на фоне схемы эстрадиол+норэтистерон [22]. Представленные результаты отражают зависимость снижения ЛПВП от степени андрогенной активности прогестинов. Неблагоприятное влияние андрогенных прогестагенов проявляется только при оральном введении (так как оно опосредовано изменением активности ферментов печени); при парентеральном применении они не противодействуют эффектам эстрадиола.
   Характер влияния комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов на жировой обмен обусловлен типом гормональных компонентов и их балансом в составе препарата [23]. Повышение уровня ХС ЛПВП отмечается при приеме низкодозированных КОК, содержащих низкоандрогенные прогестины (гестоден или дезогестрел) или прогестины с антиандрогенным действием, такие как ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон [24].
   В комбинированных эстроген-гестагенных препаратах для ЗГТ микронизированный прогестерон, дидрогестерон, дроспиренон не влияют на эстрогензависимое изменение фракций липопротеидов, так же как и парентеральное введение прогестинов [19]. Дроспиренон в отличие от других прогестагенов препятствует приросту ТГ, вызываемому эстрадиолом. Показано, что терапия препаратом “Анжелик” в течение 12 мес приводила к незначительному уменьшению уровня общего ХС, снижению ХС ЛПНП и практически не влияла на уровень ТГ в отличие от монотерапии эстрадиолом (рис. 2).
   Влияние МПА зависит от дозы, в низких дозах МПА не уменьшает благоприятного влияния эстрогенов на синтез ЛПВП [25]. Комбинация диеногеста с эстрадиолом при проведении ЗГТ вызывает увеличение уровня ХС ЛПВП в 3 раза большее, чем сочетание эстрадиола с норэтистероном [26]. Учитывая эти наблюдения, женщинам с высоким индексом атерогенности в отсутствие гипертриглицеридемии целесообразно использовать оральные препараты, в состав которых входят эстрадиол и прогестаген без андрогенной активности или с антиандрогенным эффектом (например, препараты “Климен”, “Анжелик”, “Климодиен”) или оральные эстрогены комбинировать с парентеральным введением прогестагена (например, препарат “Прогинова” + внутриматочное средство “Мирена”).
   Тиболон – синтетический стероид с прогестагенным, андрогенным и эстрогенным эффектами – оказывает комплексное воздействие на липидный обмен. Тиболон снижает уровень общего ХС в среднем на 7%, однако главным образом за счет ХС ЛПВП. По данным разных исследований, уровень ХС ЛПВП снижается на 7–49%, в среднем на 22% [19]. Уровень ХС ЛПНП при приеме тиболона, по данным разных исследований, изменяется в широких пределах – от снижения на 14% до повышения на 33% (среднее изменение – 0,8%). Тиболон вызывает снижение уровня ТГ в среднем на 25%. Это свидетельствует о том, что тиболон обладает выраженным андрогенным действием, в то время как эстрогенный эффект довольно слабый.
   Таким образом, половые стероидные гормоны оказывают ряд позитивных и негативных эффектов на жировой обмен, характер которых зависит от состава препарата, пути введения, и эти эффекты следует учитывать с позиций снижения риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.   

Литература
1. Phillips GB, Tuck CH, Jing TY et al. Association of hyperandrogenemia and hyperestrogenemia with type 2 diabetes in Hispanic postmenopausal women. Diabetes care 2000; 23: 74–9.
2. Goodman-Gruen D, Barret-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabet Care 2000; 23: 74–9.
3. Oh JY, Barret-Connor E, Wedick NM, Wingard DL. Endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes care 2002; 25: 55–60.
4. Kalish MK, Barret-Connor E, Laughlin GA, Gulansky BI. Association of endogenous sex hormones and insulin resistance among postmenopausal women: results from the postmenopausal estrogen/progestin intervention trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (4): 1646–52.
5. Nadal A, Rovira JM, Laribi O et al. Rapid insulinotropic effect of 17-в estradiol via a plasma membrane receptor. FASEB J 1998; 12: 1341–8.
6. Iuorno MJ, Nestler JE. The polycystic ovary syndrome: treatment with insulin sensitizing agents. Diabetes Obes Metab 1999; 1: 127–36.
7. Nestler JE. Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl. 1): 53–62.
8. Lovejoy JC, Bray GA, Bourgeois MO et al. Exogenous androgens influence body fat distribution in obese postmenopausal women: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2198–203.
9. Rosano GMC, Vitale C, Silvestri A, Fini M. Metabolic and vascular effect of progestins in postmenopausal women: implications for cardioprotection. Maturitas 2003; 46 (S1): 17–29.
10. Schindler AЕ et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 46S1 2003; 7–16.
11. Schneider HPG. Androgens and antiandrogens. Maturitas 2000; Suppl. 2: 21–7.
12. Goerentzhlener G. Drug Today 2001; 37 (Suppl. C): 1–8.
13. Meeting report. Hormone replacement therapy – practical recommendations. Climacteric 2004; 7 (Suppl. I): 11–35.
14. Diab KM, Zaki MM. Contraception in diabetic women: comparative metabolic stady of norplant, depot medroxyprogesterone acetate. J Obstet Gynecol Res 2000; 26: 17–26.
15. Duijkers I, Killick S, Bigrigg A, Dieben TOM. A comparative study on the effects of a contraceptive vaginal ring NuvaRing and an oral contraceptive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur J Contraception Reprod Health Care 2004; 9: 131–40.
16. Oelkers W. Drospirenone, a progestagen with antimineralocorticoid properties: a short review. Molecul Cell Endocrinol 2004; 217: 255–61.
17. Trigatti BL, Krieger M, Rigotti A. Influence of the HDL receptor SRB-1 on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2003; 23: 1732–8.
18. Koh KK, Jin DK, Yang SH et al. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women. Crculation 2001; 103: 1961–6.
19. Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentration: analysis of studies published from 1974–2000. Fertil Steril 2001; 75 (5): 898–915.
20. Yasui T, Umino Y, Takikawa M et al. Effects of postmenopausal hormone therapy every day and every other day on lipid levels according to difference in body mass index. Menopause 2005; 12 (2): 223–31.
21. Jansen H, Verhoeven AJM, Sijbrands JG. Hepatic lipase: a pro- or anti-atherogenic protein? J Lipid Research 2002; 43: 1352–62.
22. Kwok S, Selby PL, McElduff P et al. Progestogens of varying androgenecity and cardiovascular risk factors in postmenopausal women receiving oestrogen replacement therapy. Clin Endocrinol 2004; 61: 760–7.
23. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004.
24. Villaseca P, Hormaza P, Cardenas I et al. Eyhinylestradiol/cyproterone acetate in polycystic ovary syndrome: lipid and carbohydrate changes. Eur J Contraception Reprod Health Care 2004; 9: 155–65.
25. Koh KK, Sacuma I. Should progestins be blamed for the failure of hormone replacement therapy to reduce cardiovascular events in randomized controlled trials? Arterioscler Tromb Vasc Biol 2004; 24: 1171–9.
26. Sitruk-Ware R. New progestagens: a review of their effects in perimenopausal and postmenopausal women. Drugs Aging 2004; 21 (13): 865–83



В начало
/media/consilium/05_09/797.shtml :: Sunday, 19-Feb-2006 19:11:18 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster