Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 10/2005 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Флурбипрофен как средство против антибиотического прессинга при респираторных вирусных инфекциях


О.И.Карпов

Лаборатория фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики Института фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета

Наиболее часто болевой синдром в ротоглотке связан с инфекционным (вирусным, бактериальным или смешанным) фактором. Количество пациентов с болями в горле не поддается учету, а разнообразие средств безрецептурного отпуска и их позиционирование производителями поражает воображение. К этому следует добавить и <врачебную> составляющую, когда по непонятным причинам при отсутствии явных показаний осуществляется назначение системных антибиотиков. Так, в США антибиотики внутрь при острых респираторных инфекциях (ОРИ) назначаются не менее чем в 38% случаев визитов к врачу, что ведет к бесполезному расходованию 18,5 млн дол. ежегодно [1]. Нам уже неоднократно приходилось выступать против подобной практики, тем не менее реальная картина еще слишком далека от идеала [2].
   Все препараты, применяющиеся для лечения болевого синдрома в горле при ОРИ, условно можно подразделить на:

  Относящийся к группе средств, оказывающих анальгетическое и противовоспалительное действие, флурбипрофен считается одним из быстро и эффективно действующих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые многие годы успешно применяются для лечения суставных синдромов различной этиологии. Его характеризует широкий диапазон противовоспалительного и анальгетического эффектов при использовании в среднетерапевтических дозировках [3]. Вместе с тем следует признать, что более селективные в отношении воздействия на циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2) НПВП демонстрируют более низкий риск развития желудочно-кишечных осложнений, свойственным НПВП. С другой стороны, противовоспалительный эффект селективных НПВП развивается несколько медленнее, что в некоторых случаях делает проблематичным решение проблемы острого болевого синдрома, возникающего, например, вследствие инфекционного воспаления [4]. Практическое решение этой проблемы, как оказалось, лежит в плоскости использования эффективных неселективных НПВП местно [5]. При этом возможно снижение дозировки, отсутствует резорбтивное действие, а следовательно, повышается безопасность фармакотерапии.
   Оказалось, что флурбипрофен более других НПВП удовлетворяет условиям для местного воздействия на воспаление, что ранее было продемонстрировано при использовании его наружных форм в ревматологической и офтальмологической практике. При его местном применении лечебный эффект наступал так быстро, а резорбция с поверхности кожи и конъюнктивы была столь незначительной, что системных проявлений действия или нежелательных реакций не отмечалось [6, 7]. Клинико-фармакологические исследования флурбипрофена, выполненные у пациентов с острыми болями в горле, основной причиной которых считается вирусная инфекция, показали, что симптоматическое действие препарата может быть весьма полезным для повышения качества лечения. Немаловажным аспектом можно считать то, что быстрая положительная динамика, которую обеспечивает флурбипрофен, позволяет избежать необоснованного эмпирического использования антибиотиков. При этом, подчеркнем еще раз, дозировка препарата составляет всего 8,75 мг, что достаточно для развития противовоспалительного и связанного с ним анальгетического эффекта уже в течение 15-30 мин и сохранения их в течение нескольких часов [8].

Рис. 1. Динамика среднего показателя "Боль в горле" по ВАШ после начала приема cтрепфена.

Рис. 2. Изменение среднего показателя "Затруднение при глотании" по ВАШ после начала приема стрепфена.

 

Рис. 3. Изменение среднего показателя "Общий эффект лечения" по ВАШ после начала приема стрепфена.


   В 2000-2001 гг. были опубликованы результаты использования флурбипрофена в лекарственной форме таблетки для рассасывания (стрепфен). На основании двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований у сотен больных сделано заключение о высокой клинической эффективности и безопасности этого препарата. Наиболее показательны результаты исследований S. Benrimoj и соавт. [9] и N. Warson и соавт. [10]. После приема первой дозы уже через 15 мин возникало статистически достоверное болеутоляющее действие, продолжавшееся не менее 2 ч. Последующий прием препарата позволял достигнуть выраженного уменьшения симптоматики у большей части больных - болей и отека в горле на 2-3-й день; в группе пациентов, получавших плацебо, эти проявления заболевания исчезали в более поздние сроки.
   Клинические доказательства эффективности флурбипрофена получены нами в открытом исследовании у больных с острым вирусным тонзиллофарингитом. В нем приняли участие больные с длительностью симптомов не более 3 дней, подписавшие информированное согласие.
   В исследование не включались больные с непереносимостью НПВП, получившие противомикробные средства или препараты с антисептическим, анестезирующим и противовоспалительным действием, а также больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
   Флурбипрофен применялся по 1 таблетке каждые 3-6 ч, но не более 5 таблеток в сутки в течение 3 дней. Препарат рассасывался во рту. Все больные получили исчерпывающие инструкции по использованию препарата.
   Эффективность оценивалась по уменьшению выраженности боли в горле, затруднения при глотании и воспаления с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). При этом за 0 принималось отсутствие признака, а за 10 - максимальная его выраженность. Больные также оценивали общий эффект лечения, для чего была установлена инвертная шкала ВАШ (обратный отсчет) - 10 - отсутствие эффекта, 0 - максимальный эффект. Исследователь также во время визитов больного оценивал гиперемию (по 5-балльной шкале), отечность зева (по 3-балльной шкале) и энантему (по 3-балльной шкале), число, плотность, размеры шейных и нижнечелюстных лимфатических узлов.
   Оценка безопасности применения проводилась на основании учета нежелательных явлений, которые могли возникнуть на фоне приема препарата. Переносимость оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов, удовлетворительная - при наличии побочных реакций, связанных с приемом препарата, но не требующих терапевтического вмешательства, неудовлетворительная - при наличии побочных реакций на препарат, требующих дополнительного лечебного вмешательства.
   В исследование было включено 20 больных (9 мужчин и 11 женщин). Средний возраст 36,9+5,9 года (минимальный возраст 19 лет, максимальный 62 года). Длительность заболевания у большей части больных (11 человек) 2 дня, у остальных 3 дня.
   Поскольку первый прием препарата был осуществлен разными больными в разное время, для анализа субъективных ощущений были взяты следующие временные точки ВАШ: через 1-2 ч после первого приема препарата; 21 ч 1-го дня приема; 9 ч и 15 ч 2-го дня; 9 ч и 21 ч 3-го дня; 9 ч 4-го дня лечения.
   Полученные данные подтвердили высокую эффективность флурбипрофена как противовоспалительного средства. В течение 1-2 ч после приема препарата уменьшение боли в горле, затруднения при глотании согласно оценке по ВАШ произошло в среднем на 33-35%, а к концу первого дня приема показатель ВАШ "Боль в горле" снизился более чем наполовину (рис. 1), а "Затруднение при глотании" - в 3 раза (рис. 2). Снижение показателя "Боль в горле" на 50% и более через 1-2 ч после приема препарата зафиксировано у 8 из 20 больных, а к концу 1-го дня лечения - еще у 6 человек (всего 14 больных), причем у 4 больных значения ВАШ были минимальными (20-30%). Несколько более выраженный эффект флурбипрофен оказывал на глотание. Затруднение глотания, которое первоначально было у всех больных, к концу 1-го дня лечения значительно уменьшилось (на 50% и более) у 8 больных, а 5 пациентов к этому моменту времени уже не испытывали трудностей при глотании.
   Таким образом, отчетливая положительная динамика отмечена уже в течение первого дня лечения. Снижение выраженности клинических признаков фарингита продолжалось в течение 2-го дня лечения и достигло минимальных значений на 3-й день лечения. Большинство больных принимали флурбипрофен 3 дня (17 человек), 3 больных - 2 дня.
   Оцененная по ВАШ динамика воспаления практически повторяет два предыдущих показателя - наиболее значимое субъективное ощущение уменьшения воспаления было в первый день приема препарата (на 56,6% к концу суток), дальнейшее закономерное снижение - в последующий (в среднем еще на 23,9%). На 3-й день воспаление в горле больными практически не ощущалось, что подтверждается объективными данными осмотра больных. Гиперемия зева уменьшилась более чем наполовину на 2-й день, на 3-й день лечения ее не было у 3 больных, а у 13 - проявления были минимальными (1 балл по шкале исследователя). На 4-й день гиперемии зева не было у всех 20 пациентов. Отечность зева на 2-й день прошла у 3 больных, еще у 9 - на 3-й день. У остальных 8 пациентов при осмотре на 3-й день она была слабо выражена, на 4-й день не определялась.
   Общий эффект от лечения был ощутим уже в течение 1-го дня приема, о чем свидетельствуют средние показатели ВАШ (увеличение на 53,8%). К концу 3-х суток все больные оценили эффект от проводимого лечения как 100% (рис. 3).
   В процессе лечения ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательного действия флурбипрофена. Поэтому переносимость препарата можно оценить как хорошую.
   Полученные нами результаты совпадают с данными других авторов. Особенно важно, что имеются подтверждения быстрого уменьшения болезненности при глотании. Он более наглядно демонстрирует процесс уменьшения воспаления, поскольку отражает стихание болезненных проявлений не только в поверхностных, но и в глубоких слоях слизистой оболочки глотки.
   В общем контексте лечения болей в горле, связанных с инфекционным фактором, получили распространение рекомендации использования средств, в состав которых входит антисептик хлоргексидин. Эти безрецептурные средства пропагандируются в средствах массовой информации, доступны как по ассортименту, так и по цене. О чем следует помнить, прежде чем применять эти препараты? Механизм действия хлоргексидина сводится к нарушению строения клеточных стенок различных микроорганизмов, причем его антисептическое действие наступает быстро и сопровождается дозозависимым подавлением и нормальной микрофлоры ротовой полости [11]. При этом не исключено повреждающее действие хлоргексидина на эукариотические клетки слизистой оболочки ротовой полости, что продемонстрировано в эксперименте. У мышей обнаружено, что антисептик достоверно в сравнении с индифферентным веществом индуцирует гибель фибробластов и макрофагов (воздействие на S-фазу митоза, в которую осуществляется синтез ДНК) [12]. Угнетение макрофагального звена иммунитета никак нельзя назвать позитивным фактором при борьбе с инфекцией. Относительно недавно в экспериментальных условиях получено подтверждение прямого повреждающего действия на эпителиоциты крыс, что опять-таки связано с угнетением синтеза ДНК клеток слизистой оболочки ротовой полости [13]. При чрезмерном применении возможно изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, нарушения вкуса и потенцирование красящих эффектов кофе, красного вина, никотина на эмаль зубов. Определенная часть антисептика неминуемо проглатывается и способна оказывать негативное действие на слизистую оболочку желудка и кишечника, особенно у лиц, часто пользующихся подобными средствами вследствие, например, хронических инфекций ротоглотки. Описаны случаи развития атрофического гастрита при применении хлоргексидина местно для лечения инфекций полости рта у пожилых лиц [14].
   Не следует забывать и о повышенном риске аллергических реакций, особенно у лиц, так или иначе профессионально связанных с хлоргексидином, например врачей хирургических специальностей. Как показал недавно проведенный опрос 307 хирургов, у 23 (7,5%) имелась аллергия на этот антисептик [15].
   Не отрицая значимости антисептиков для уменьшения антибиотического прессинга в тех ситуациях, когда можно обойтись без антибиотиков, все же заметим, что, по-видимому, следует более взвешенно подходить к назначению хлоргексидинсодержащих безрецептурных препаратов для лечения в ЛОР-практике.
   Широкое распространение для лечения острых болей в горле получили препараты на основе растительного сырья. Как правило, они поликомпонентны, содержат вытяжки из растений, обладающие антисептическим, вяжущим и иными <принципиально полезными> при инфекциях свойствами. Не ставя под сомнение качество всех подобных препаратов, все же заметим, что нет никаких убедительных доказательств их действия, полученных в сравнительных рандомизированных или хотя бы в крупномасштабных исследованиях. Полученные данные по механизмам противовоспалительного эффекта не отражают положения дел в человеческом организме. Сами авторы подобных работ признают, что подавление продукции провоспалительных цитокинов такими веществами, как вытяжки из ромашки, травы тысячелистника, травы хвоща и др. возможно только при использовании больших дозировок и в моделях in vitro и in vivo у животных и никак не могут быть экстраполированы на человека [16-18]. Большей частью эти средства доступны по цене, ассортименту, производители играют на любви потребителей к средствам <народной медицины>, общей концепцией, что травы не могут оказать побочного действия и т.п. На самом деле это не так. Безусловно, химические субстанции чаще дают токсические и аллергические реакции в качестве побочного эффекта. Но и утверждать, что препараты растительного происхождения лишены подобных же нежелательных реакций в корне неверно, о чем свидетельствуют многочисленные исследования [19, 20]. Наконец, давайте вспомним о взаимодействии лекарственных компонентов. Если практически по любому лекарственному препарату мы можем найти в инструкции по применению информацию о его сочетании с другими фармакологическими средствами, то по фитопрепаратам она отсутствует. Она и не может появиться, поскольку производители подобной <народной> продукции не утруждают себя исследованиями в этой области. То, что растительные средства могут оказывать влияние на всасывание, метаболизм, распределение и выведение лекарств, известно давно. Но почему-то мы, в отличие от ученых за рубежом, не утруждаем себя требованиями предоставления от фирм-производителей средств народной медицины сведений о взаимодействии компонентов их продукции с лекарствами, назначаемыми внутрь [21].
   В заключение отметим, что фарминдустрия предлагает много средств для лечения болей в горле - от растительных до лекарственных с добавлением либо антисептического, либо противомикробного, либо местно-
   анестезирующего компонентов. По-нашему мнению, лечение, направленное на подавление воспалительной реакции в ротоглотке, может быть эффективным с помощью НПВП, действующих на ключевое звено поддержания этой реакции. Вместе с тем определенная осторожность должна быть проявлена при назначении флурбипрофена, даже местно, больным с язвенным анамнезом, бронхиальной астмой, гемофилией, у пожилых пациентов, а также при неязвенной диспепсии, поскольку некоторая часть препарата может проглатываться и оказывать действие непосредственно в органах пищеварения. Не рекомендуется вследствие отсутствия данных по безопасности применять флурбипрофен у детей. Стрепфен - препарат направленного (местного) противовоспалительного действия - демонстрирует высокую клиническую эффективность, хорошую переносимость и может быть использован для лечения острого вирусного тонзиллофарингита. При этом существенно уменьшается антибиотический прессинг и не возникает угрозы развития дисбиотического поражения кишечника и мутаций потенциально опасных патогенов, обитающих в ротоглотке.   

Литература
1. Ciesla G, Leader S, Stoddard J. Antibiotic prescribing rates in the US ambulatory care setting for patients diagnosed with influenza, 1997-2001. Respir Med 2004; 98(11): 1093-101.
2. Карпов О.И., Зайцев А.А. Клиническая фармакология основных средств для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа. СПб.: СПб ГМУ, 2005; 24 с.
3. Davies N.M. Clinical pharmacokinetics of flurbiprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet 1995; 28(2): 100-4.
4. Phero JC, Becker DE, Dionne RA et al. Contemporary trends in acute pain management. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12(3): 209-16.
5. Devillier P. Pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and ENT pathology. Presse Med 2001; 30[39-40] (Pt. 2): 70-9.
6. Droge MJ, van Sorge AA, van Haeringen NJ et al. Alternative splicing of cyclooxygenase-1 mRNA in the human iris. Ophthalmic Res 2003; 35 (3): 160-3.
7. Fang JY, Hwang TL, Fang CL, Chiu HC. In vitro and in vivo evaluations of the efficacy and safety of skin permeation enhancers using flurbiprofen as a model drug. Int J Pharm 2003; 255(1-2): 153-66.
8. Benrimoj SI, Langford JH, Homan HD et al. Efficacy and safety of the anti-inflammatory throat lozange flurbiprofen 8.75 mg in the treatmant of sore throat. Fundament Clin Pharmacol 1999; 13: 189.
9. Benrimoj SI et al. Efficacy and tolerability of the anti-inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75 mg in the treatment of sore throat - a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Invest 2001; 21(3): 183-93.
10. Warson N, Nimmo WS, Christian J et al. Relief of sore throat with the anti-inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75 mg: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Int J Clin Pract 2000; 54(8): 490-6.
11. Yang Y, Sreenivasan PK. An ex-vivo multiplexed antibacterial test on oral microflora. Oral Microbiol Immunol 2005; 20(3): 180-5.
12. Hernandez EP, Botero TM, Mantellini MG et al. Effect of ProRoot MTA mixed with chlorhexidine on apoptosis and cell cycle of fibroblasts and macrophages in vitro. Int Endod J 2005; 38(2): 137-43.
13. Ribeiro DA, Bazo AP, da Silva Franchi CA et al. Chlorhexidine induces DNA damage in rat peripheral leukocytes and oral mucosal cells. J Periodontal Res 2004; 39(5): 358-61.
14. Hackenberger F. Antiseptic drugs and disinfectants. Meyler's side effects of drugs. 13-d edition. Ed. By Dukes M.N.G. Elsevier Sci., Amsterdam, 1996: 642-71.
15. Sato K, Kusaka Y, Suganuma N et al. Occupational allergy in medical doctors. J Occup Health 2004; 46(2): 165-70.
16. Rekka EA, Kourounakis AP, Kourounakis PN. Investigation of the effect of chamazulene on lipid peroxidation and free radical processes. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1996; 92(3): 361-4.
17. Smolinski AT, Pestka JJ. Modulation of lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine production in vitro and in vivo by the herbal constituents apigenin (chamomile), ginsenoside Rb(1) (ginseng) and parthenolide (feverfew). Food Chem Toxicol 2003; 41(10): 1381-90.
18. Roncada T, Vicentini VE, Mantovani MS. Possible modulating actions of plant extracts on the chromosome breaking activity of MMC and Ara-C in human lymphocytes in vitro. Toxicol in vitro 2004; 18(5): 617-22.
19. Schempp CM, Schopf E, Simon JC. Plant-induced toxic and allergic dermatitis (phytodermatitis). Hautarzt 2002; 53(2): 93-7.
20. Wojcikowski K, Johnson DW, Gobe G. Medicinal herbal extracts - renal friend or foe? Part one: the toxicities of medicinal herbs. Nephrology (Carlton) 2004; 9(5): 313-8.
21. Gunawan B, Kaplowitz N. Clinical perspectives on xenobiotic-induced hepatotoxicity. Drug Metab Rev 2004; 36(2): 301-12.



В начало
/media/consilium/05_10/827.shtml :: Sunday, 12-Mar-2006 19:00:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster