Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 10/2005 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Амоксициллин/клавуланат в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей


А.И.Синопальников, А.Г.Романовских

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

В 1940 г. E.Abraham и E.Chain сообщили о штамме Escherichia coli, резистентном к действию пенициллина. Причиной устойчивости микроорганизма явилась продукция фермента, инактивирующего антибиотик [1]. Немногим позже стало известно, что разрушение пенициллина может происходить и в результате взаимодействия с ферментом, синтезируемым Staphylococcus aureus [2]. В середине 50-х годов прошлого века исследователями Beecham Researh Laboratory было установлено, что основой молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из тиазолидинового и b-лактамного колец. Гидролиз последнего ферментами, получившими название b-лактамаз, обусловливает устойчивость продуцирующих их микроорганизмов к ряду b-лактамных антибиотиков [3].
   Модификация b-лактамного кольца путем присоединения боковых цепей послужила отправной точкой для создания новых представителей b-лактамных антибиотиков. Эволюция b-лактамов была направлена на расширение спектра антибактериальной активности, улучшение фармакокинетических характеристик и преодоление резистентности возбудителей. Уже в 1960 г. был синтезирован метициллин – первый b-лактамный антибиотик, устойчивый к действию стафилококковых b-лактамаз, а спустя год на фармацевтическом рынке появился полусинтетический аминопенициллин широкого спектра ампициллин, к действию которого оказались чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirabilis и др.) [4]. Дальнейшая модификация препарата привела к созданию в 1972 г. амоксициллина, отличающегося от своего предшественника улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae и Helicobacter pylori. Однако как ампициллин, так и амоксициллин оказались чувствительными к разрушающему действию b-лактамаз.
   Уже в середине 60-х годов было установлено, что гены устойчивости к антибиотикам могут быть локализованы как в хромосомах, так и в плазмидах – внехромосомных ДНК-содержащих элементах цитоплазмы, передающихся другим бактериальным клеткам [5]. Эпидемиологическое и клиническое значение b-лактамаз плазмидного происхождения определяет тот факт, что они обусловливают быстрое внутри- и межвидовое распространение вторичной резистентности у изначально чувствительных возбудителей. Кроме того, оказалось, что b-лактамазы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеют различную локализацию. Так, стафилококки и другие грамположительные возбудители продуцируют ферменты за пределы клетки, где и происходит их необратимое связывание с b-лактамным кольцом антибиотика. Характерной же чертой грамотрицательных микроорганизмов является концентрация b-лактамаз в периплазматическом пространстве, там же осуществляется и разрушение антимикробного препарата.

Таблица 1. Классификация распространенных b-лактамаз [7, 8]

Молекулярный класс

Характеристика

Продуценты

Чувствительность к действию клавулановой кислоты

А

Плазмидные. Не разрушают метициллин и оксациллин

Staphylococcus spp.

+

А

Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I поколения

Грамотрицательные бактерии

+

А

Плазмидные БЛРС. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–IV поколения

Грамотрицательные бактерии

+

А

Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–II поколения

Грамотрицательные бактерии

+

В

Хромосомные. Разрушают все b-лактамы

Грамотрицательные бактерии

С

Хромосомные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения

Enterobacteriacea, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp.

D

Плазмидные. Разрушают пенициллины, цефалоспорины I–III поколения

P. aeruginosa

Большинство не чувствительно

Таблица 2. Активность амоксициллина/клавуланата in vitro против возбудителей, резистентных к амоксициллину (МПК90*, мг/л) [10]

Микроорганизм

Амоксициллин

Амоксициллин/ клавуланат

S. aureus

256

1

S. epidermidis

256

2

MRSA**

256

16

H.influenzae

64

0,5

M. catarrhalis

16

0,25

Neisseria gonorrhoeae

128

1

E. coli

>256

8

Klebsiella pneumoniae

128

4

P. mirabilis

>256

4

P. vulgaris

>256

2

Bacteroides fragilis

32

0,5

Enterobacter, Citrobacter, Serratia spp., P. aeruginosa

>128

>128

Примечание. МПК90 – минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов; ** метициллинорезистентный S.aureus.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики амоксициллина (500 мг) и клавуланата (250 мг) после однократного приема внутрь [12]

Фармакокинетический параметр

Амоксициллин

Клавуланат

Биодоступность (F), %

90

90

Максимальная концентрация

10

6

в сыворотке крови (Cmax), мг/л

   

Период полувыведения (Т1/2), ч

1,3

1,0

Связь с белками плазмы, %

18

25

1 Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС, в РФ частота продукции b-лактамаз гемофильной палочкой (n=258) составляет 5,4%. Уровень резистентности к кларитромицину составляет 10,5% (преимущественно за счет умереннорезистентных штаммов), к ко-тримоксазолу – 29,8% (www.antibiotic.ru).
Неопубликованные данные Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (Смоленск).

Таблица 4. Эффективность применения амоксициллина/клавуланата при внебольничных ИДП*

Исследование

Эффективность, %

Ссылка

терапевтическая

бактериологическая

Острый синусит

Амоксициллин/клавуланат vs.

93

90

 

кларитромицин

97

87

Dubois и соавт. [16]

Амоксициллин/клавуланат vs.

82

87

 

цефуроксим аксетил

85

84

Camacho и соавт. [17]

Амоксициллин/клавуланат vs.

84

НД

 

моксифлоксацин

86

НД

Rakkar и соавт. [18]

Амоксициллин/клавуланат vs.

75

НД

 

телитромицин

75

НД

Luterman и соавт. [19]

Обострение ХБ/ХОБЛ

Амоксициллин/клавуланат vs.

96,2

87,7

 

моксифлоксацин

91,6

89,6

Schaberg и соавт. [20]

Амоксициллин/клавуланат vs.

82,1

70

 

телитромицин

86,1

69,2

Aubier и соавт. [21]

Амоксициллин/клавуланат vs.

87

92

 

кларитромицин

85

89

Anzueto и соавт. [22]

Амоксициллин/клавуланат vs.

93,6

90,9

 

гемифлоксацин

93,2

80

File и соавт. [23]

Внебольничная пневмония

Амоксициллин/клавуланат vs.

81,6

78,7

 

гатифлоксацин

86,8

83,1

Lode и соавт.[24]

Амоксициллин/клавуланат vs.

95

94

 

левофлоксацин

95

95

Carbon и соавт. [25]

Амоксициллин/клавуланат vs.

96

93

 

цефуроксим аксетил

100

94

Higuera и соавт.[26]

Примечание. * Все препараты принимались внутрь; НД – нет данных; ХБ/ХОБЛ – хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких; vs – в сравнении.

Таблица 5. Место амоксициллина/клавуланата в лечении внебольничных ИДП

Нозология

Антибиотик выбора

Альтернативный антибиотик

Острый рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит1 [29, с изменениями]

Пероральный прием: 1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема

   

Бактериальный синусит [30]

острый2
острый
рецидивирующий3
хронический4

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема
Парентеральное введение:
3,6 г в 3 приема

 

Обострение ХБ/ХОБЛ [31]

простое(неосложненное)
осложненное5

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема
Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема

Внебольничная пневмония [32]

нетяжелого течения у амбулаторных пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями нетяжелого течения у госпитализированных пациентов тяжелого течения у госпитализированных пациентов

Пероральный прием:
1,875 г в 3 приема; 2 г в 2 приема
Парентеральное введение:
3,6 г в 3 приема ± макролид внутрь Парентеральное введение: 3,6 г в 3 приема + макролид

 

1 Множественные эпизоды острого тонзиллофарингита в течение нескольких месяцев с положительными результатами микробиологических исследований и/или экспресс-методов диагностики антигенов b-гемолитического стрептококка группы А.
2 Менее 3 мес.
3 2–4 случая острого синусита за год.
4 Более 3 мес.
5 Наличие факторов риска неэффективности антибактериальной терапии: возраст пациента 65 лет и старше и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 50% от должных значений), и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний, и/или 4 обострения и более в течение года, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 мес.

   За исключением нескольких видов клинически значимых микроорганизмов, среди которых следует отметить S. pneumoniae и H. pylori, продуцентами b-лактамаз является подавляющее большинство бактериальных возбудителей [6]. Известные в настоящее время b-лактамазы (выявлено более 350 генетически и функционально различных ферментов), классифицированы на 4 молекулярных класса (табл. 1), и их важнейшими особенностями являются:
   1) субстратная специфичность – способность к преимущественному гидролизу b-лактамов определенных групп – пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, карбапенемов. В 1982 г. в Англии впервые был выделен штамм Klebsiella oxytoca, продуцирующий b-лактамазу расширенного спектра действия (БЛРС) [9]. Отличительной особенностью БЛРС является способность инактивировать пенициллины и цефалоспорины I–IV поколения;
   2) локализация кодирующих генов (хромосомная или плазмидная). Продукция хромосомных b-лактамаз может быть конститутивной (синтез ферментов не зависит от воздействия внешних стимулов, прежде всего антибиотиков) или индуцированной (в присутствии b-лактамов количество вырабатываемых бактериями b-лактамаз значительно увеличивается);
   3) чувствительность к действию ингибиторов – клавулановой кислоте (клавуланату), сульбактаму и тазобактаму.
   Первый ингибитор b-лактамаз – клавулановая кислота – был получен из культуры Streptomyces clavuligeris в начале 70-х годов. В 1981 г. в клинической практике появился комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту. Первоначально соотношение амоксициллина и клавуланата калия в препаратах для приема внутрь составляло 2:1, в современных лекарственных формах это соотношение колеблется от 7:1 до 16:1.
   b-Лактамное кольцо клавуланата необратимо связывается с бактериальной b-лактамазой, предотвращая тем самым ферментативную инактивацию аминопенициллина. Активность амоксициллина/клавуланата в отношении возбудителей, резистентность которых связана с продукцией b-лактамаз, многократно превосходит таковую амоксициллина (табл. 2).
    Помимо восстановления природной активности против H. influenzae, M. сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов спектр антимикробной активности амоксициллин/клавуланата расширяется за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам (см. табл. 2).
   Следует отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату [11].
   Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны (табл. 3) и существенно не изменяются при их комбинированном приеме [10]. Оба компонента амоксициллина/клавуланата характеризует высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения МПК для чувствительных микроорганизмов.
   Профиль безопасности амоксициллина/клавуланата существенно не отличается от такого амоксициллина. Анализ 374 исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата, выполненный H.C.Neu и соавт. [13], продемонстрировал, что нежелательные реакции при его применении в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы [12].
    С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата в последние годы были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг и 1000/62,5 мг. Наличие современных форм позволяет принимать амоксициллин/клавуланат 2 раза в сутки и, соответственно, повышает комплаентность пациентов.
   Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность в парентеральной и пероральной лекарственной формах и как следствие возможность использования препарата в рамках ступенчатой терапии.
   Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в терапии большого числа инфекционных заболеваний. Одними из основных показаний для назначения антибиотика являются инфекции дыхательных путей (ИДП). При этом наряду с амоксициллином и кларитромицином амоксициллин/клавуланат входит в тройку антибиотиков, наиболее часто назначаемых по данному показанию в странах Европейского Союза (IMS, 2002).
   Проблема лечения ИДП связана в первую очередь с неуклонным ростом резистентности основных респираторных патогенов к традиционно применяемым антибактериальным препаратам. Устойчивость к b-лактамам формируется в основном благодаря распространению штаммов микроорганизмов, способных вырабатывать b-лактамазы. Согласно результатам исследования TRUST в США продуцентами b-лактамаз являются около 30% штаммов H. influenzae и 90% штаммов M. catarrhalis [14]. Аналогичные данные получены и в ходе многоцентрового исследования состояния резистентности возбудителей респираторных инфекций – Alexander Project [15], участниками которого стали центры в 26 странах мира. Продукция b-лактамаз отмечалась у 92,1% исследованных штаммов M. catarrhalis (n=874) и 16,9% H. influenzae (n=8523). В то же время микроорганизмы, вырабатывающие b-лактамазы, остаются высокочувствительными к действию ингибиторозащищенных b-лактамов. Так, по данным Alexander Project, амоксициллин/клавуланат оказался активен в отношении 99% штаммов H. influenzae, среди штаммов M. catarrhalis резистентности к амоксициллин/клавуланату выявлено не было1. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5–97,9% изолятов S. pneumonia (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающих белка и не связана с продукцией b-лактамаз) [15].
   Микробиологическая активность амоксициллина/клавуланата объясняет высокую клиническую эффективность антибиотика, что нашло подтверждение в ходе многочисленных контролируемых сравнительных исследований (табл. 4).
   Результаты большого числа исследований, посвященных сравнению традиционных и современных лекарственных форм амоксициллина/клавуланата при лечении ИДП, свидетельствуют, что их эффективность сопоставима.
   Так, в ходе исследования A.Calver и соавт. [27] клиническая эффективность при приеме препарата в дозе 500/125 мг 3 раза в сутки и 875/125 мг 2 раза в сутки составила 94 и 93%, а бактериологическая эффективность – 91 и 97% соответственно. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ применение амоксициллина/клавуланата в дозе 2000/125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней оказалось столь же эффективным, как и его назначение в дозе 875/125 2 раза в сутки в течение 7 дней [28].
   На сегодняшний день, как уже указывалось, амоксициллин/клавуланат является одним из самых назначаемым антибиотиком при лечении внебольничных ИДП. Его уникальный статус определяют:
   • активность в отношении большинства потенциальных возбудителей респираторных инфекций (механизм действия препарата позволяет преодолеть устойчивость микроорганизмов). Несмотря на длительный опыт клинического применения, уровень резистентности к препарату остается низким;
   • привлекательные фармакокинетические характеристики (высокая биодоступность при приеме внутрь, достижение высоких тканевых концентраций, возможность двукратного введения для современных лекарственных форм). Наличие амоксициллина/клавуланата в парентеральной и пероральной лекарственных формах дает возможность применения антибиотика как в стационаре (ступенчатая терапия), так и в амбулаторных условиях;
   • приемлемый профиль безопасности;
   • доказанное клиническое превосходство или сопоставимая клиническая и бактериологическая эффективность в сравнении с антибактериальными препаратами других классов, применяемыми для лечения инфекций дыхательных путей.
   В соответствии с современными рекомендациями амоксициллин/клавуланат рассматривается как антибиотик выбора или альтернативы в лечении широкого круга внебольничных ИДП (табл. 5).    

Литература:
1. Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. Nature 1940; 373: 837.
2. Kirby WMM. Extraction of a highly potent penicillin inactivator from penicillin-resistant Staphylococci. Science 1944; 99:452–3.
3. Rolinson GN. 6-APA and development of the
b-lactam antibiotis. J Antimicrob Chemother 1979; 5: 7–14
4. Rolinson GN. Forty years of
b-lactam research. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 589–603.
5. Datta N, Kontomichalou P. Penicillinase synthesis controlled by infectious R factor in Enterobacteriaceae. Nature 1965; 208:239–41.
6. Bush K. The evolution of
b-lactamases. Antibiotic Resistance: Origins, Evolution, Selection and Spread. John Willey & Sons 1997; 152–69.
7. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. Functional classification scheme for
b-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211–33.
8. Сидоренко С. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн: Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., под ред. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002. с. 21–31.
9. Du Bois SK, Marriott MS, Amyes SG. TEM- and SHV-derived extended-spectrum
b-lactamases: relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother 1995; 35:7–22.
10. Chambers HF. Other beta-lactam antibiotics. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition, 2004, p. 311–8.
11. Lister PD, Gardner VM, Sanders CC. Clavulanate induces expression of the Pseudomonas aeruginosa AmpC cehalosporinase at physiologically relevant concentrations and antagonizes the antibacterial activity of ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 882–9.
12. Bush K. Other
b-lactam antibiotics. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ, editors. Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agent and their use in therapy. Churchill Livingstone, 8th edition, 2003, p. 259–78.
13. Neu HC, Wilson, APR. Gruneberg RN. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67–93.
14. Thornsberry C, Sahm DF, Kelly LJ et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999–2000. Clin Infect Dis 2002; 34 (Suppl. 1): 4–16.
15. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (2):229–46.
16. Dubois J, Saint-Pierre C, Tremblay C. Once-daily oral gatifloxacin vs three-times-daily co-amoxiclav in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Ear Nose Throat J 1993; 72 (12): 804–10.
17. Camacho AE, Cobo R, Otte J et al Clinical comparison of cefuroxime axetil and amoxicillin/clavulanate in the treatment of patients with acute bacterial maxillary sinusitis. Am J Med 1992; 93 (3):271–6.
18. Rakkar S, Roberts K, Towe B.F et al. Moxifloxacin versus amoxicillin clavulanate in the treatment of acute maxillary sinusitis: a primary care experience. : Int J Clin Pract. 2001; 55 (5): 309–15.
19. Luterman M, Tellier G, Lasko B, Leroy B. Efficacy and tolerability of telithromycin for 5 or 10 days vs amoxicillin/clavulanic acid for 10 days in acute maxillary sinusitis Ear Nose Throat J. 2003; 82 (8): 576–80.
20. Schaberg T, Ballin I, Huchon G et al. A multinational, multicentre, non-blinded, randomized study of moxifloxacin oral tablets compared with co-amoxiclav oral tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. J Int Med Res 2001; 7: 85–96.
21. Aubier M, Aldons PM, Leak A et al. Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 2002; 96 (11): 862–71.
22. Anzueto A, Fisher CL Jr, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001; 23 (1): 72–86.
23. File T, Schlemmer B, Garau J, Lode H et al. Gemifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. The 070 Clinical Study group J Chemother 2000;12 (4):314-25.
24. Lode H, Magyar P, Muir JF et al. Once-daily oral gatifloxacin vs three-times-daily co-amoxiclav in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2004; 10 (6): 512–20.
25. Carbon C, Ariza H, Rabie WJ et al. Comparative study of levofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in adults with mild-to-moderate community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 1999; 5 (12): 724–32.
26. Higuera F, Hidalgo H, Feris J et al. Comparison of oral cefuroxime axetil and oral amoxycillin/clavulanate in the treatment of community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother1996; 37 (3): 555–64
27. Calver AD, Walsh NS, Quinn PF et al. Dosing of amoxicillin/clavulanate given every 12 hours is as effective as dosing every 8 hours for the treatment of lower respiratory tract infection. Clin Infect Dis 1997; 24: 570–4.
28. Sethi S, Breton J, Wynne B. Efficacy and safety of pharmacokinetically enhanced amoxicillin-clavulanate at 2,000/125 milligrams twice daily for 5 days versus amoxicillin-clavulanate at 875/125 milligrams twice daily for 7 days in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (1):153–60.
29. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита. Клин микробиол. антимикроб. Химиотер 1999; 1 (1): 78–82.
30. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Клин. микробиол антимикроб. Химиотер. 2003; 5 (2): 167–74.
31. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике, 2005 (проект); www.antibiotic.ru
32. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике, 2005(проект); www.antibiotic.ru



В начало
/media/consilium/05_10/835.shtml :: Sunday, 12-Mar-2006 19:00:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster