Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 10/2005 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Кларитромицин замедленного высвобождения: фармакоэпидемиологическая парадигма


О.И.Карпов

Лаборатория фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики Института фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета

Слово "парадигма" берет свое начало из языкознания и обозначает образец какого-либо слова, от которого берут начало новые образующиеся слова. В прошлом веке "парадигмой" стараниями Томаса Куна (Thomas Kuhn) стали обозначать концептуальную модель, предназначенную для решения определенной задачи и имеющую разработанные решения для усложняющихся задач. Вынос его в заголовок статьи базируется на двух основаниях:
   • фармакоэпидемиологические исследования/наблюдения, имеющие свою методологию, в нашей стране наконец-то получают все более широкое признание для принятия практических решений в здравоохранении;
   • кларитромицин замедленного высвобождения (клацид СР), ставший объектом одного из таких ретроспективных наблюдений, сам теперь является базовой моделью для изучения эффективности и приемлемости антибиотиков в лечении бактериальных инфекций органов дыхания.
   Первые исследования фармакоэпидемиологии респираторных инфекций в нашей стране продемонстрировали как большой интерес практических врачей к макролидам, так и невысокую частоту их назначений в амбулаторной практике, в частности при лечении синуситов и внебольничной пневмонии [1, 2]. Одной из причин редкого назначения препаратов этой группы является отказ многих больных принимать препараты несколько раз в день в течение всего предписанного курса лечения. Кроме того, существенные разногласия возникают и при определении подходов к стартовой антибиотикотерапии [3]. Но вот, казалось бы, с разночтениями покончено: даны четкие рекомендации по ведению больных пневмонией, синуситом и отитом [4]. Кроме того, вошли в практику макролидные антибиотики с уникальной фармакокинетикой, позволяющие использовать однократный прием в сутки – азитромицин и кларитромицин (единственная форма кларитромицина пролонгированного высвобождения – клацид СР). В настоящее время отмечается рост потребления макролидов, что положительно сказывается на качестве лечения [5]. Тем не менее отрывочные сведения об эффективности, безопасности и приемлемости антибактериальных препаратов не могут заменить широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований.
   Предпосылками исследования стали фармакодинамические свойства кларитромицина и фармакокинетические особенности его формы – клацида СР. Итак, кларитромицин – один из последних синтезированных макролидных антибиотиков, быстро завоевавший вследствие своих клинико-фармакологических свойств популярность при лечении инфекций органов дыхания. Этот 14-членный полусинтетический макролид обладает активностью в отношении всех актуальных респираторных патогенов, встречающихся у амбулаторных пациентов. Его микробиологическая активность в отношении пневмококка и пиогенного стрептококка считается самой высокой среди макролидов. Его действенность в отношении H. influenzae меньше, чем у азитромицина [6]. Однако реальный антигемофильный эффект дает метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин. Причем при одновременном действии этих компонентов наблюдается эффект потенцирования – минимальная подавляющая концентрация (МПК90) снижается до 1 мкг/мл, в то время как МПК90 кларитромицина 8 мкг/мл, а его метаболита – 2 мкг/мл (рис. 1). Значение активного метаболита немаловажно и для увеличения антипневмококковой активности кларитромицина, которая, как уже отмечено, и так считается наивысшей в классе макролидов [7].
   Для прогнозирования эффективности макролидов длительного действия, к числу которых относится и клацид СР, можно использовать отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК90 [8]. Расчетное отношение должно быть не менее 30. С этой точки зрения после применения макролида создаются оптимальные возможности для эрадикации патогенов, поскольку отношение AUC/МПК90 в ткани миндалин, легких и альвеолярных макрофагах значительно превышает указанное значение. Этот показатель меньше во внеклеточном пространстве в легких, что вполне закономерно, учитывая, что макролиды являются тканевыми агентами, однако достаточен для подавления роста патогенных штаммов. Некоторые авторы предлагают для прогнозирования эффективности использовать так называемый бактерицидный индекс [9]. Основная идея заключается в том, что препараты с бактерицидной активностью должны обладать не только более высокой скоростью эффекта, но и предупреждать появление штаммов с устойчивостью к антибиотикам. С этой точки зрения кларитромицин обладает большим в сравнении с азитромицином и эритромицином "киллинговым" индексом – 40, 1 и 4 соответственно.
   Безусловно, важно, что у кларитромицина высокая микробиологическая активность в отношении моракселлы, которая является актуальным патогеном при обострении хронического бронхита (ОХБ) [10]. Этот возбудитель продуцирует b-лактамазы, разрушающие пенициллины и ранние цефалоспорины, но макролиды легко преодолевают этот барьер, обеспечивая надежную эрадикацию. Кларитромицин у больных с ОХБ вышеназванной этиологии, по данным различных исследований, демонстрирует хорошую эффективность. Так, согласно результатам недавно завершившегося многоцентрового сравнительного исследования эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных у больных с ОХБ Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis составляет 77,8, 87,5 и 80% соответственно [11]. В настоящее время можно считать доказанным фактом, что при ОХБ достаточно применять кларитромицин коротким (5–7-дневным) курсом, что существенно расширяет практические возможности назначения высокотехнологичных его форм, в частности клацида СР, в нашей стране. Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании, в которое были включены 772 пациента, 382 из которых получали клацид СР, 245 – обычную форму препарата, а остальные 145 – амоксициллин/клавуланат [12]. Дозы кларитромицина составляли 1 г в сутки (клацид СР давался 1 раз в день, клацид – по 500 мг 2 раза в сутки), b-лактамных антибиотиков – по 1 г 2 раза в сутки. Обратим внимание на различную продолжительность антибиотикотерапии в группах – 5–7 дней в 1-й, 7 дней во 2-й и 10 дней в 3-й. Это представляется важным, поскольку результаты лечения и бактериологическая эффективность в группах оказались сопоставимыми. За счет меньшей длительности терапии антибиотиками следует ожидать и меньшего числа нежелательных эффектов (что и было продемонстрировано – при приеме клацида в 1,3 раза реже встречались гастроинтестинальные нарушения). Несомненное практическое значение имеет статистически достоверное уменьшение количества отделяемой мокроты при лечении кларитромицином в сравнении с амоксициллином клавуланатом, что связано с собственным противовоспалительным эффектом кларитромицина.
   В последнее время появились сообщения о том, что хроническая инфекция C. pneumoniae может играть заметную роль в ОХБ и приводить к ухудшению показателей функции внешнего дыхания с каждым последующим обострением [13]. Это новое обстоятельство уже позволило ряду авторов рассматривать средства, действующие на внутриклеточные патогены, в частности макролиды, как антибиотики первого ряда в лечении ОХБ [14]. Особое внимание должно быть уделено больным пожилого возраста, поскольку именно у них наблюдается высокий уровень маркеров хламидийной инфекции (у 96,1% больных с ОХБ выявлен высокий титр специфических IgG, IgA, IgM, снижающийся после лечения макролидами) [15]. Об этиологической роли хламидийной инфекции в генезе внебольничной пневмонии написаны, пожалуй, сотни томов, и вряд ли имеет смысл в рамках этой публикации приводить общеизвестные факты по высокой клинической эффективности макролидов и кларитромицина, в частности при этой патологии. Тем не менее подчеркнем, что высокая эффективность кларитромицина имеет микробиологическую подоплеку, поскольку этот макролид характеризуется одной из самых низких МПК90 против хламидий [16]. Клиницисты пока не придают существенного значения проблеме формирования хронического воспаления хламидийной этиологии, которое потенциально способно вызывать различные соматические заболевания. В связи с этим обращаем внимание на то, что важно отследить уничтожение хламидий не только в клетках эпителия респираторного тракта, но и в лимфоцитах периферической крови, поскольку сохранение хламидий именно там является фактором диссеминации и хронизации инфекции. Подавить хламидии в лимфоцитах значительно сложнее, чем в тканях [17]. Эффективную эрадикацию хламидий внутри лимфоцитов обеспечивают макролиды, в том числе кларитромицин, который по рейтингу подобной активности стоит на одном из первых мест среди антибиотиков своего класса [18]. Если рассуждать с клинических позиций, то можно считать, что кларитромицин удовлетворяет критерию полной эффективной элиминации такого важного с точки зрения и острого, и хронического воспаления возбудителя, как хламидия.
   Одним из расхожих "аргументов" противников активизации фармакотерапии макролидами считается вероятность развития резистентности к ним основных респираторных патогенов, в частности пневмококка. Резистентность пневмококка к макролидам связана с формированием двух главных механизмов – модификации мишени (метилирование аденина в рибосомальной РНК) и выталкивания антибиотика из микробной клетки ("эффлюкс") [19]. Эти процессы контролируются различными генами, поэтому принято выделять различные виды резистентного пневмококка – ermAM (преобладает рибосомальный механизм) и mefE (преобладает "эффлюксный" механизм) [20]. MefE-резистентные штаммы могут формироваться не только при применении макролидов, но и в результате действия антибиотиков других классов. Об этом свидетельствуют результаты фармакоэпидемиологического и микробиологического исследований в Канаде, в которых в результате уменьшения использования пенициллинов, ко-тримоксазола и доксициклина удалось снизить число нечувствительных к макролидам mefE-штаммов, причем уровень применения макролидов во врачебной практике при этом возрос в течение 5 лет на 25% [21]. Они также подтверждают необходимость соблюдения определенного баланса в выборе пенициллинов и макролидов для лечения инфекций дыхательных путей, что должно замедлить скорость развития резистентных штаммов S. pneumoniae. Сведения о том, какие именно макролиды быстрее всего ее формируют, противоречивы. Недавно сообщалось о том, что повышение потребления азитромицина вызывает резистентность более быстрыми темпами, чем кларитромицина [22].
   В последнее время все большее значение приобретает вопрос об иммуномодулирующем действии макролидов [23]. Влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз кларитромицина, рокситромицина и азитромицина. Кларитромицин обладает наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов [24]. Это препарат способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2–4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом антибиотика моноцитарными клетками с последующей активацией медиаторов моноцитов, вызывающих гибель бактерий [25].
   Кларитромицин способен влиять на процессы перекисного окисления липидов, а также в отличие от других макролидов уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов, приводящий к инициации воспаления [26]. Этот факт может иметь особую значимость при синуситах, ОХБ и даже внебольничной пневмонии. Противовоспалительный эффект кларитромицина, безусловно, реализуется и в его форме пролонгированного действия – клациде СР [27].
   И еще один немаловажный вопрос – переносимость клацида СР. Предварительные данные свидетельствуют о малом количестве нежелательных эффектов этого препарата, а также о возможности назначения его в тех случаях, когда у больного имеется поливалентная лекарственная аллергия [28].
   Проведено исследование, в котором клацид СР назначался в дозе 500–1000 мг 1 раз в сутки в соответствии с показаниями и противопоказаниями к приему данного препарата в обычной амбулаторной практике.
   Наблюдение осуществляли по общепринятой в масштабных фармакоэпидемиологических исследованиях схеме в период с февраля по декабрь 2004 г. (см. таблицу).
   Ретроспективно оценивали следующие показатели: демографическая характеристика (пол, возраст, место проживания), медицинский анамнез, диагноз, суточная доза и длительность приема клацида СР, показатели эффективности и безопасности, длительность периода нетрудоспособности, удовлетворенность пациента лечением и приемом препарата 1 раз в сутки и приверженность пациента рекомендациям врача.
   Социологическая часть проекта выполнена в Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова (кафедра социологии организации и менеджмента и кафедра методологии социологических исследований). Она включала выборочный телефонный опрос лечившихся пациентов при условии подписания ими согласия на использование их персональных данных в этих целях. Целью данного опроса являлось выявить степень удовлетворенности пациентов проведенным лечением и их приверженность рекомендациям лечащего врача.
   Врачи заполняли специально разработанную и проверенную на валидность карту пациента, в которой отражались следующие основные параметры: инициалы больного, пол, возраст, диагноз, даты начала и окончания лечения клацидом СР, его суточная дозировка, результаты лечения, необходимость замены антибактериальной терапии, переносимость препарата. Данные с бумажных носителей для избежания ошибок методом двойного ввода были занесены в компьютерную базу данных с последующей статистической обработкой с помощью пакета прикладных статистических программ. Первичными точками были:
   • определение эффективности лечения клацидом СР (улучшение – исчезновение симптомов инфекции, не потребовавшее продолжения антибиотикотерапии после завершения курса лечения клацидом СР; без изменений – сохранение симптоматики в течение 3 дней лечения исследуемым препаратом, потребовавшее смены антибиотика; ухудшение – нарастание симптомов инфекции, смена антибиотика или госпитализация);
   • определение переносимости клацида СР.
   Вторичные точки:
   • удовлетворенность больного лечением клацидом СР;
   • оценка удобства приема клацида СР.
   Всего наблюдали 3708 пациентов (1504 мужчины и 2204 женщины), средний возраст 41,3±14,2 года. Чаще всего клацид СР назначали по поводу ОХБ, острого тонзиллофарингита и острого синусита (рис. 2), что отражает общую тенденцию назначения антибиотиков на амбулаторном этапе при респираторных инфекциях. Примерно одинаковое количество назначений сделано по поводу острого среднего отита и внебольничной пневмонии. Средняя длительность антибиотикотерапии клацидом СР при инфекциях верхних дыхательных путей, за исключением тонзиллофарингита, составила от 5 до 6 сут (при сохраняющихся симптомах заболевания и наметившейся позитивной динамике, а также при отсутствии уверенности врача в достаточности этого срока лечение продлевалось максимально до 14 дней при синусите и до 15 дней при ОХБ). При пневмонии средняя продолжительность приема клацида СР была закономерно больше – 7,3 дня, максимальная длительность – 15 дней. Приведенные данные в целом отражают общую тенденцию назначения этого препарата при синуситах, отитах и ОХБ 5–6-дневными курсами (иными словами, подтверждают достаточность указанной длительности лечения).

Рис. 1. Значение метаболита кларитромицина для повышения микробиологической активности.

 

Рис. 2. Диагнозы, по которым назначали клацид СР в фармакоэпидемиологическом наблюдении KLASS.

Рис. 3. Эффективность клацида СР (n=3708).


   Чаще при инфекциях верхних дыхательных путей и обострении хронического бронхита клацид СР назначали в суточной дозе 500 мг (1 таблетка) в день. При пневмонии доза препарата составляла 1000 мг (2 таблетки) также 1 раз в сутки, хотя в ряде случаев, при тщательно верифицированном диагнозе, успешным было применение и 500 мг в день. Улучшение достигнуто у 3520 больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (94,8% пациентов), что свидетельствует о высокой клинической эффективности проведенных курсов лечения клацидом СР (рис. 3). Общее число случаев клинической неэффективности (состояние без изменения + ухудшение) составило всего 4,4%. Любопытно, что по ряду наиболее часто сделанных назначений – при ОХБ (n=1417), остром синусите (n=627), а также пневмонии (n=240) эффективность была выше средней (98,2; 95,1 и 98,4% соответственно). Из 166 больных с определенной клинической неэффективностью препарата перевод на иной антибиотик потребовался в 112 (3%) случаях, однако, к сожалению, из-за малой выборки не представляется возможным оценить, какой именно противомикробный препарат был наиболее предпочтителен при замене и какова была его эффективность после клацида СР, что, по-видимому, должно стать объектом изучения в дальнейшем.
   Больничный лист во время лечения потребовался 1560 (42%) больным. В первоначальные задачи исследования не входило изучение продолжительности нетрудоспособности. Вместе с тем, если смоделировать ситуацию так, что средняя продолжительность терапии клацидом СР и есть средняя длительность периода нетрудоспособности, то можно отметить большие фармакоэкономические перспективы этого антибиотика. Вполне естественно, что наибольшее число больных имели нетрудоспособность при инфекциях нижних отделов респираторного тракта – пневмонии (68,3%) и ОХБ (51,8%). Восстановление работоспособности в наиболее короткие сроки будет служить залогом хорошей экономической отдачи от применения клацида СР. В этой связи уместно отметить, что, по имеющимся новым данным, применение клацида СР ассоциировано с меньшим риском госпитализации больных с ОХБ, это сопоставимо с моксифлоксацином [29]. К тому же противовоспалительные и эрадикационные свойства кларитромицина позволяют уменьшить риск нового обострения в течение ближайшего года после лечения [30].
   В широкомасштабном фармакоэпидемиологическом наблюдении не выявлено новых или известных, но представляющих опасность или требующих отмены нежелательных эффектов, связанных с применением клацида СР.
   Вторая фармакоэпидемиологическая составляющая наблюдения, предусматривавшая "обратную связь" – опрос пациентов, была выполнена у 329 больных. Признаны качественными и подвергнуты анализу 304 ответа. Любопытно, что все врачи, строго следуя инструкции, рекомендовали принимать клацид СР 1 раз в сутки, даже в том случае, если требовалось использовать дозировку в 1000 мг (2 таблетки в день). Но часть больных (12,3% опрошенных) не последовали указанию врача и нарушили предписание, осуществив разделение суточной дозировки на два приема. Безусловно, это не могло повлиять на клинический результат, тем не менее подчеркивает важность более тщательной работы с пациентом для повышения его приверженности лечению (комплаентность), о чем мы предупреждали более 5 лет назад [31]. К сожалению, врачи по разным причинам не уделяют этому вопросу должного внимания и поныне. Вместе с тем удобство приема антибиотика 1 раз в сутки не отрицает ни один пациент. Подавляющее большинство пациентов принимали препарат 5 дней (87,3%), остальные – более длительно, что совпадает со сроками лечения, указанными врачами в индивидуальной карте пациента.
   Таким образом, подтверждены возможности клацида СР обеспечить приемлемость лечения для большинства больных.
   Невозможно не предостеречь практикующих врачей от автоматического перенесения результатов фармакоэпидемиологического наблюдения KLASS на все формы кларитромицина, в том числе генериковые, предлагаемые на рынке в нашей стране, из-за проблем с фармацевтической и клинической биоэквивалентностью препаратов [32]. Речь идет о том, что представленные эффективность, безопасность и комплаентность присущи конкретно клациду СР.
   Таким образом, фармакоэпидемиологическая парадигма кларитромицина в форме препарата с замедленным высвобождением – клацида СР – заключается в следующем:
   • широкомасштабное наблюдение за пациентами, получавшими лечение клацидом СР, подтвердило его высокую эффективность при респираторных бактериальных инфекциях на амбулаторном этапе в российских условиях;
   • основными показаниями для эмпирической антибиотикотерапии клацидом СР на амбулаторном этапе являются острый синусит, острый средний отит, острый тонзиллофарингит, ОХБ и внебольничная пневмония. При таком подходе обеспечивается совокупность клинического и бактериологического излечения, а также предупреждение осложнений заболеваний, госпитализация или смена антибиотика, что должно обеспечить уменьшение бремени расходов при лечении респираторных инфекций;
   Клацид СР обладает приемлемой переносимостью, его однократный прием в день способствует полному выполнению больными рекомендаций врача.   

Литература
1. Карпов О.И. Фармакоэпидемиология внебольничных пневмоний. Пульмонология. 2000; 2: 50–6.
2. Карпов О.И. Фармакоэпидемиологический подход при лечении больных острым синуситом. Антибиотики и химиотер. 2000; 4: 35–9.
3. Karpov O. Utilization and cost-effectiveness of antimicrobials in community-acquired pneumonia. Value in Health 2000; 3 (2): 124–5.
4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония: диагностика.
5. Карпов О.И. Сравнительная клинико-экономическая эффективность макролидов при остром синусите. Клин. фармакол. и тер. 2004; 13 (1): 53–6.
6. Soriano F, Granizo JJ, Coronel P et al. Antimicrobial susceptibility of H.influenzae, H.parainfluenzae and M.catarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four European countries. The ARISE project. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 296–9.
7. Martin SJ, Garvin CG, McBurney CR, Sahloff EG. The activity of 14-hydroxy clarithromycin, alone and in combination with clarithromycin, against penicillin- and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (5): 581–7.
8. le Normand Y, Drugeon H, Abbas S, Palestro B. Software modeling for better understanding of pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships: application to azithromycin in the treatment of streptococcal tonsillitis and in acute exacerbation of chronic bronchitis. Therapie 2004; 59 (1): 155–62.
9. Zhanel GG, DeCorby M, Noreddin A et al. Pharmacodynamic activity of azithromycin against macrolide-susceptible and -resistant Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable free serum, epithelial lining fluid and middle ear fluid concentrations. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (1): 83–8.
10. Brunton S, Carmichael BP, Colgan R et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: a primary care consensus guideline. Am J Manag Care 2004; 10 (10): 689–96.
11. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study. Treat Respir Med 2005; 4 (1): 31–9.
12. Olson C, Busman T, Palmer R, Notario G. Clarithromycin extended release once-daily is equally effective and better tolerated than comparator twice-daily therapy foe treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis (ABECB). Int J Antimicrob Agents 2004; 24 (Suppl. 2): S162.
13. Branden E, Koyi H, Gnarpe J et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is a risk factor for the development of COPD. Respir Med 2005; 99 (1): 20–6.
14. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24 (1): 171–81.
15. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P et al. Prevalence and incidence of Chlamydia pneumoniae antibodies among the healthy elderly and patients with chronic obstructive pulmonary diseases. J Med Assoc Thai 2004; 87 (4): 377–81.
16. Welsh L, Gaydos C, Quinn TC. In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, erythromycin, and tetracycline against 13 strains of Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 212–4.
17. Yamaguchi H, Haranaga S, Friedman H et al. A Chlamydia pneumoniae infection model by using established human lymphocyte cell lines. FEMS Microbiol Lett 2002; 216: 229–34.
18. Yamaguchi H, Friedman H, Yamamoto M et al. Chlamydia pneumoniae resists antibiotics in lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (6): 1972–5.
19. Shortridge VD, Flamm RK, Ramer N et al. Novel mechanism of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 26: 73–8.
20. Johnston NJ, de Avazedo JC, Kelner JD et al. Prevalence and characterization of the mechanisms of macrolide, lincosamide, and streptogramin resistance in isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2424–6.
21. Weiss K, Restiery C, Quach C et al. Changing susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae strains to penicillin, cefuroxime, erythromycin and clarithromycin from 1990 to 1998 in Montreal, Canada. Abstr. of 5-th ICMAS & KO, Seville. 2000; p. 01.05.
22. Zhanel GG. Targeting the problem of macrolide-resistant S.pneumoniae. Curr Issue Macr Ther MediMedia 2004; p. 1–4.
23. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей. Рос. мед. вестн. 2004; IX (2): 16–22.
24. Morikawa K et al. Internat J Antimicrob Agents 2002; 191: 53–9.
25. Ives TJ et al. Research communication in molecular pathology and pharmacology 2001; 110 (3–4): 183–208.
26. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117 (Suppl. 9A): 5S–11S.
27. Borszcz PD, Befus D, Moqbel R et al. Effects of Clarithromycin on Inflammatory Cell Mediator Release and Survival. Chemotherapy 2005; 51 (4): 206–10.
28. Anzueto A, Norris S. Clarithromycin in 2003: sustained efficacy and safety in an era of rising antibiotic resistance. Int J Antimicrob Agents 2004; 24 (1): 1–17.
29. Miravitlles M, Llor C, Naberan K et al. Variables associated with recovery from acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005; 99 (8): 955–65.
30. Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. The effect of oral clarithromycin on health status and sputum bacteriology in stable COPD. Respir Med 2005; 99 (2): 208–15.
31. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии респираторных инфекций. Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (8): 37–45.
32. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния. Фарматека. 2004; 3–4: 83–7.



В начало
/media/consilium/05_10/844.shtml :: Sunday, 12-Mar-2006 19:00:41 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster