Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 10/2005 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Клиническая фармакология и практическое применение цефепима при инфекциях нижних дыхательных путей


С.Н.Козлов, С.А.Рачина

Кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, НИИ антимикробной химиотерапии

   Цефепим – полусинтетический антимикробный препарат (АМП) из группы цефалоспоринов (ЦС) IV поколения. Первые представители этого класса АМП – ЦС I и II поколений – появились в клинической практике еще в 60–70-х годах прошлого века. Они характеризовались ограниченным спектром, действуя преимущественно на грамположительные бактерии, и достаточно низкой стабильностью к b-лактамазам – ферментам, разрушающим b-лактамное кольцо с утратой активности препаратов. Отсутствие у ЦС I–II поколения клинически значимой активности в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, а также рост резистентности к АМП среди возбудителей нозокомиальных инфекций способствовали созданию наиболее многочисленной подгруппы – ЦС III поколения, обладающих более выраженным действием на грамотрицательных возбудителей при меньшей активности в отношении грамположительных. Кроме того, ЦС III поколения отличались большей устойчивостью к гидролизу b-лактамазами, а отдельные представители (цефтазидим, цефоперазон) имели клинически значимую активность против Pseudomonas aeruginosa.
   Однако вскоре выяснилось, что ряд микроорганизмов может экспрессировать дополнительные механизмы резистентности к ЦС III поколения. Кроме того, появилась необходимость в создании препаратов, сочетающих высокую активность в отношении не только грам-
   отрицательных, но и грамположительных бактерий, которые также могут вызывать госпитальные инфекции. В связи с этим были разработаны и стали применяться в клинической практике ЦС IV поколения, в частности цефепим.

Фармакодинамика
   
По механизму действия цефепим не отличается от других b-лактамных АМП. Его эффект заключается в нарушении конечных этапов синтеза пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов путем ингибирования группы ферментов (преимущественно транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) [1, 2].
   Особенностью цефепима является наличие в молекуле двух зарядов – положительного (четвертичный азот циклопентапиридиновой группы) и отрицательного (цефемовое ядро), что способствует более быстрому проникновению через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и эффективному связыванию с ПСБ (преимущественно 3-го типа). Наличие аминотиазолин-метокси-иминогруппы, соединенной с цефемовым кольцом в 7-м положении, обусловливает более выраженную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов и повышает устойчивость к гидролизу b-лактамазами [3, 4].
   Сравнительная in vitro активность цефепима и некоторых ЦС I–III поколения представлена в табл. 1. Следует отметить, что цефепим обладает сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (характерную для ЦС III поколения) и грамположительных кокков (присущую ЦС I–II поколения). В спектр активности цефепима входят грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, неферментирующие бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) [2].
   Цефепим превосходит по активности ЦС III поколения в отношении таких микроорганизмов, как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. (см. табл. 1). Активность против P. aeruginosa сопоставима с таковой цефтазидима и превосходит цефоперазон [2].
   Среди грамположительных кокков цефепим демонстрирует хорошую активность против Streptococcus pneumoniae, включая большинство штаммов, устойчивых к пенициллину, действует на метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus, причем по активности не уступает ЦС I–II поколения и превосходит ЦС III поколения [1, 2, 4].
   Препарат активен в отношении ряда анаэробов – PeptoStreptococcus spp., Clostridium spp. (за исключением C. difficile), однако Bacteroides spp. характеризуется устойчивостью к цефепиму, обусловленной продукцией хромосомных b-лактамаз класса А [2]. Как и другие ЦС, цефепим не действует на Listeria spp., метициллинорезистентные штаммы S. aureus (MRSA), некоторая активность in vitro в отношении Enterococcus faecalis не имеет клинического значения.
   Важной особенностью цефепима является меньшая чувствительность к гидролизу b-лактамазами грамотрицательных бактерий в сравнении с ЦС предыдущих поколений и некоторыми другими b-лактамными АМП; кроме того, препарат способен “преодолевать” резистентность к ЦС III поколения, связанную с гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С [1, 2, 4].
   Цефепим оказывает бактерицидное действие, наиболее выраженное при четырехкратном превышении концентрации препарата минимальной подавляющей концентрации (МПК) для конкретного возбудителя [2, 4]. Постантибиотический эффект более выражен (несколько часов) в отношении грамположительных кокков, но является кратковременным или отсутствует вообще против грамотрицательных бактерий [2].    

Механизмы резистентности
   
Известно 4 механизма приобретенной резистентности микроорганизмов к ЦС [2]:
   1. Продукция b-лактамаз, вызывающих гидролиз цефемового кольца.
   2. Снижение проницаемости наружной мембраны, что препятствует достижению препаратом мишени действия – ПСБ.
   3. Активное выведение из периплазматического пространства микробной клетки.
   4. Изменение структуры ПСБ, приводящее к снижению аффинитета к мишени действия.    

Грамотрицательные энтеробактерии
   
Наиболее важный для клинической практики механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к ЦС связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу в настоящее время представляют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Они локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамов – пенициллины, ЦС I–III поколения, азтреонам и частично цефепим. Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто – Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже – Proteus mirabilis [5]. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет вспышки нозокомиальных инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [5, 6]. Следует отметить, что микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам АМП, например аминогликозидам, фторхинолонам. В многочисленных исследованиях подтверждается, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных штаммами бактерий, которые продуцируют БЛРС [6].
   Распространенность БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций может существенно различаться в различных регионах и лечебно-профилактических учреждениях. Так, в многоцентровом европейском исследовании было показано, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [7]. Среди штаммов K. pneumoniae, полученных в рамках программы мониторинига антибиотикорезистентности SENTRY из 30 медицинских центров Северной Америки, у госпитализированных пациентов с пневмонией продукция БЛРС была обнаружена в 5,4% случаев [8]. В многоцентровом российском исследовании (группы РОСНЕТ) возбудителей нозокомиальных инфекций, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 28 стационаров РФ, около 40% штаммов K. pneumoniae были устойчивы к ЦС III поколения, причем уровень резистентности был сходным в отношении всех препаратов этой группы [9]. Наиболее вероятным объяснением этого является продукция БЛРС.
   Необходимо отметить, что цефепим закономерно проявляет более высокую активность в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий in vitro по сравнению с ЦС III поколения. По данным упоминавшегося российского исследования, цефепим сохранял активность в отношении 86% штаммов K. pneumoniae. Частота выделения штаммов E. coli, устойчивых к цефепиму, составляла 5% (табл. 2).
   Кроме того, фармакодинамические исследования in vivo свидетельствуют о том, что продукция БЛРС при МПК цефепима 8 мкг/мл и менее не сказывается на эффективности лечения инфекций в эксперименте [10]. Однако значение этого феномена и, соответственно, возможность использования цефепима при лечении инфекций с документированной продукцией БЛРС остается не до конца ясным. Так, в ряде клинических исследований было показано, что цефепим сохранял хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [11]. Подобные наблюдения значительно более высокой клинической эффективности цефепима по сравнению с ЦС III поколения в отношении штаммов с подтвержденной продукцией БЛРС есть и в РФ [12]. В то же время эти данные не подтверждаются другими исследователями [13].
   К наиболее распространенным ферментам энтеробактерий с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC). Эти b-лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям [5]. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения, с чем могут быть связаны недостаточная эффективность ЦС III поколения или рецидивы инфекции после их применения.
   Наиболее часто гиперпродукция b-лактамаз АmрС выявляется у Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella spp. [5, 6]. Важно отметить, что хромосомные b-лактамазы гидролизуют все ЦС, за исключением цефепима. Ингибиторы b-лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому наиболее надежными АМП в отношении энтеробактерий, продуцирующих b-лактамазы АmрС, являются карбапенемы и цефепим.
   По данным упоминавшегося российского многоцентрового исследования группы РОСНЕТ, цефепим являлся одним из самых активных препаратов в отношении Enterobacter spp. и Serratia spp., уступая только имипенему и амикацину [9]. Чувствительность к нему сохраняли 95 и 91% штаммов соответственно. При этом нечувствительными к пиперациллину/тазобактаму были 41% штаммов Enterobacter spp. и 53% Serratia spp., а к цефтазидиму, гентамицину, ципрофлоксацину – 23, 23, 6% и 20, 88, 26% соответственно (см. табл. 2).    

Неферментирующие грамотрицательные бактерии
   
С клинической точки зрения наиболее важным возбудителем данной группы является P. aeruginosa. Его особенностью является непредсказуемый фенотип устойчивости, что может быть связано с наличием одновременно несколько механизмов резистентности к ЦС, таких как гиперпродукция хромосомных b-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки и активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко [1,4]. Поэтому надежнее всего выбирать режим терапии на основании данных о чувствительности P. aeruginosa in vitro.
   По результатам многоцентрового международного исследования SENTRY, среди 11 968 клинических штаммов P. aeruginosa резистентность к цефепиму составила 10% [14]. Несколько реже (8%) выявлялась устойчивость к амикацину, для остальных антисинегнойных препаратов частота приобретенной резистентности была одинаковой с цефепимом (меропенем 10%) или более высокой (пиперациллин/тазобактам – 15%, цефтазидим – 18%, гентамицин – 19%, фторхинолоны – 22–24%).
   В РФ наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к амикацину, цефтазидиму и цефепиму (7, 11 и 13,5%, соответственно), несколько более высокая резистентность характерна для имипенема, частота выявления устойчивых штаммов к ципрофлоксацину и гентамицина существенно выше (см. рисунок) [9].   

Грамположительные кокки
   
Основным механизмом устойчивости Staphylococcus spp. и S.pneumoniae к ЦС является модификация мишени действия – ПСБ. Это может быть связано как с мутациями, приводящими к единичным аминокислотным заменам, так и являться следствием приобретения генетического материала от других видов микроорганизмов.
   В целом мониторинг резистентности клинических штаммов Staphylococcus spp. из 30 центров США и 8 центров Канады показал, что ЦС сохраняют хороший уровень активности в отношении как S. aureus, так и коагулазанегативных стафилококков (98,9–99,2 и 97,3–99,3% соответственно были чувствительными к цефазолину, цефепиму и цефтриаксону) [15]. При изучении чувствительности клинических штаммов S. aureus, выделенных у пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями в рамках одного из российских исследований, по уровню активности цефепим превосходил ЦС III поколения, но несколько уступал имипенему и ципрофлоксацину [16]. По данным этого же исследования, в отношении S. pneumoniae цефепим проявлял высокую активность, сопоставимую с цефтриаксоном, имипенемом, и превосходил цефтазидим и ципрофлоксацин. У госпитализированных пациентов с пневмонией в различных центрах Северной Америки (исследование SENTRY) 32% штаммов S. pneumoniae были устойчивыми к пенициллину, в то же время цефепим сохранял активность в отношении практически всех штаммов (98,8%) [17]. Частота выявления нечувствительных штаммов S. pneumoniae к цефепиму в РФ, по данным многоцентрового исследования ПеГАС-I, составила всего лишь 2% [18].    

Фармакокинетика
   
Основные фармакокинетические характеристики цефепима представлены в табл. 3. Цефепим хорошо распределяется в органах и тканях, создавая терапевтические концентрации в слизистом секрете бронхов, мокроте, жидкости, выстилающей альвеолы [19–21]. Выводится преимущественно почками, главным образом путем клубочковой фильтрации, около 85% – в неизмененном виде. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования препарата [1].
   В настоящее время в качестве альтернативы традиционным методам введения цефепима (внутримышечные инъекции, внутривенные инъекции или инфузии каждые 8–12 ч) все чаще рассматривается его длительная внутривенная инфузия [22, 23]. Преимуществами такого подхода являются создание более оптимальных фармакодинамических условий при меньшей общей курсовой дозе и, соответственно, стоимости терапии, уменьшение риска селекции антибиотикорезистентности, лучшее проникновение препарата в очаг инфекции и улучшенная переносимость при как минимум равной со стандартными режимами эффективности терапии [24].    

Клиническое применение
   Внебольничная пневмония
   Возможность использования цефепима при лечении пациентов с внебольничной пневмонией (ВП) обусловлена его активностью в отношении ряда ключевых возбудителей, таких как S. pneumoniae и H. influenzae. Учитывая то, что препарат также высокоактивен в отношении грамотрицательных энтеробактерий и S. aureus, удельный вес которых в этиологической структуре ВП возрастает у госпитализированных пациентов пожилого возраста, при наличии сопутствующей патологии (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность и т.д.) и тяжелом течении заболевания, у этой категории пациентов использование цефепима является наиболее обоснованным [25].
   Как показывают результаты клинических исследований (КИ), применение цефепима сопоставимо по клинической и микробиологической эффективности с режимами терапии, традиционно применяющимися при ВП. Так, в открытом многоцентровом рандомизированном исследовании R. Badaro и соавт., у госпитализированных пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП эффект цефепима оказался сравнимым с часто применявшейся комбинированной терапией (ампициллин, цефалотин, цефтриаксон ± аминогликозид): эффективность в обеих группах составила 86% [26]. В одном из наиболее крупных многоцентровых рандомизированных КИ, включавшем 115 госпитализированных пациентов с ВП, цефепим в дозе 2 г 2 раза в сутки характеризовался сравнимой клинической и микробиологической эффективностью с цефтриаксоном, применявшимся в дозе 1 г 2 раза в сутки (95 и 97,8, 100 и 97,4% соответственно) [27]. В другом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании у пациентов старше 65 лет цефепим (2 г 2 раза в сутки) также не уступал цефтриаксону (1 г 2 раза в сутки) по клинической и микробиологической эффективности и профилю безопасности [28]. Ряд исследований продемонстрировали сопоставимую эффективность монотерапии цефепимом и цефтазидимом у госпитализированных пациентов в ВП, в том числе при тяжелом течении заболевания [29–33].
   E. Cordero и соавт. показали, что цефепим с успехом может применяться для эмпирической терапии бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов [34]. В ходе открытого многоцентрового КИ пациенты были рандомизированы на 2 группы, предполагавшие использование следующих режимов терапии – цефепим внутривенно 2 г 2 раза в сутки или 2 г 3 раза в сутки (в случае пневмонии, вызванной P. aeruginosa), либо цефотаксим внутривенно 2 г 3 раза/сут. Хороший клинический ответ был получен у 83,3% пациентов в группе цефепима и 82,9% в группе цефотаксима, бактериологическая эффективность составила 100 и 93,4% соответственно.
   Согласно международным и российским рекомендациям цефепим наряду с ЦС III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) рассматривается в качестве препарата выбора при тяжелом течении ВП у взрослых [29,35,36]. В связи с риском инфекции, вызванной атипичными микроорганизмами (в первую очередь Legionella pneumophila), его целесообразно комбинировать с макролидами [34]. Цефепим в монотерапии или в комбинации с аминогликозидами рекомендуется для эмпирической терапии ВП у пациентов, имеющих факторы риска синегнойной инфекции (бронхоэктазы, муковисцидоз, иммуносупрессия и т.д.) [35].   

Обострение хронической обструктивной болезни легких
   
Цефепим не относится к группе препаратов, которые рутинно используются при лечении пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), несмотря на высокую активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, Enterobacteriaceaе). Объяснением является то, что обострение ХОБЛ чаще всего является нетяжелой “амбулаторной” инфекцией, не требующей парентеральной антибактериальной терапии (АБТ). Кроме того, в данной ситуации хороший клинический эффект может быть получен при применении других АМП с более узким спектром активности, например аминопенициллинов, современных макролидов.
   В то же время цефепим может являться незаменимым препаратом для лечения осложненных случаев ХОБЛ при наличии факторов риска инфицирования P. aeruginosa (объем форсированного выхода за 1-ю секунду менеее 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, бронхоэктазы, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) у госпитализированных пациентов [37].   

Таблица 1. Антимикробная активность цефепима in vitro в сравнении с ЦС I–III поколения (МПК50/МПК90) [2]

Препарат

S.pneumoniae(ПЧП)

S.pneumoniae(ПРП)

S.pyogenes

S.agalactiae

S.virdans

S.aureus(MSSA)

S.epidermidis

H.influenzae

M.catarrhalis

ЦС I поколения

Цефазолин

0,5/4

32/>32

0,12/0,12

0,12/0,12

0,12/0,12

0,5/2

0,5/>32

4/16

2/4

ЦС II поколения

Цефуроксим

0,12/0,25

4/>32

0,12/0,12

0,12/0,12

0,12/0,5

1/2

0,5/>32

1/2

0,5/2

ЦС III поколения

Цефоперазон

0,06/0,12

4/16

0,12/0,12

0,12/0,25

0,5/1

2/4

2/>32

0,015/0,25

0,12/2

Цефотаксим

0,015/0,06

0,5/2

0,015/0,015

0,03/0,25

0,06/0,25

2/2

4/>32

0,008/0,015

0,5/1

Цефтазидим

0,25/1

16/>32

0,12/0,25

0,25/0,5

1/2

8/32

8/>32

0,06/0,12

0,03/0,5

Цефтриаксон

0,03/0,06

0,5/2

0,015/0,03

0,03/0,06

0,06/0,25

2/4

4/>32

0,008/0,015

0,25/0,5

ЦС IV поколения

Цефепим

0,06/0,12

0,5/2

0,015/0,12

0,05/0,05

0,016/0,03

2/4

2/>32

0,06/0,12

1/4

Таблица 1 (продолжение)

Препарат

E.coli

K.pneumoniae

P.mirabilis

E.aerogenes

E.cloacae

C.freundii

Serratia spp.

P.aeruginosa

Morganella spp.

B.fragilis

ЦС I поколения

Цефазолин

2/16

2/>16

4/16

>32

>32

>32

>32

>32

>32

>32

II поколение

Цефуроксим

2/8

2/16

2/4

8/>32

8/>32

8/>32

>32

>32

32/>32

8/>32

III поколение

Цефоперазон

0,12/8

0,25/8

0,5/1

0,25/8

0,25/8

0,5/32

2/8

4/>32

1/8

32/>32

Цефотаксим

0,06/0,25

0,06/0,25

0,06/0,25

0,12/16

0,25/32

0,25/>32

0,25/2

16/>32

0,25/4

8/>32

Цефтазидим

0,06/0,25

0,25/1

0,06/0,5

0,25/32

0,25/32

0,5/>32

0,25/2

2/16

0,12/0,5

>32

Цефтриаксон

0,06/0,12

0,06/0,25

0,008/0,03

0,25/16

0,25/>32

0,12/>32

0,25/4

32/>32

0,008/0,25

8/>32

IV поколение

Цефепим

0,03/0,06

0,03/0,25

0,06/0,12

0,06/0,5

0,06/2

0,06/2

0,12/0,5

2/16

0,03/0,12

>32

Примечание. ПЧП – пенициллиночувствительный пневмококк; ПРП – пенициллинорезистентный пневмококк;
MSSA – метициллиночувствительный S. aureus.

Таблица 2. Устойчивость нозокомиальных штаммов E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia spp.к различным АМП в России (резистентные штаммы + умеренно резистентные штаммы, %) [9]

Препарат

E. coli

K. pneumoniae

Enterobacter spp.

Serratia spp.

Ампициллин

48,5

98,4

78,1

96,3

Амоксициллин/клавуланат

36,5

56,5

89,3

97,2

Пиперациллин

40,9

69

41,1

86,8

Пиперациллин/тазобактам

5,7

31,2

29,4

53,3

Цефуроксим

19,5

58,3

61,4

100

Цефотаксим

11,2

38,3

25,9

25,5

Цефтриаксон

11,6

42

27,8

32,1

Цефтазидим

8,1

35,2

22,8

19,8

Цефепим

4,9

14,7

5,1

9,4

Имипенем

0

0

0

0

Ципрофлоксацин

9,5

14,4

6,1

25,5

Гентамицин

21

57,5

23,3

87,7

Амикацин

1,9

10,2

3,1

7,5

Таблица 3. Основные фармакокинетические характеристики цефепима [1]

Параметр

Значение

Cmax (после внутривенной 30-минут нойинфузии 2 г)

190 мг/л (в конце инфузии)

Период полувыведения (Т1/2) в плазме

2 ч

Объем распределения (Vd)

14–20 л

Связывание с белками плазмы

10–19%

Устойчивость нозокомиальных штаммов P. aeruginosa к различным АМП в России (%) [9].

Нозокомиальная пневмония
   
Цефепим является одним из препаратов, широко используемых для лечения нозокомиальной пневмонии (НП) как в монотерапии, так и в комбинации с другими АМП [29]. Интерес к цефепиму при НП обусловлен высокой природной активностью в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, а также грамположительных кокков (S. pneumoniae, метициллиночувствительный S. aureus). Особенности химической структуры определяют, как уже указывалось, повышенную устойчивость цефепима к хромосомным цефалоспориназам АmpC, гиперпродукция которых является распространенным механизмом устойчивости таких возбудителей НП, как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Serratia spp., ограничивая применение ЦС III поколения.
   Подтверждением возможности использования цефепима при НП являются результаты многих КИ, в которых препарат продемонстрировал высокую клиническую и микробиологическую эффективность, сопоставимую с карбапенемами, цефтазидимом и комбинацией цефтазидим + амикацин.
   Так, в ходе рандомизированного многоцентрового сравнительного КИ цефепима и имипенема/циластатина у 281 пациента с НП в ОРИТ была установлена сравнимая клиническая (70 и 74%) и микробиологическая (61 и 54%) эффективность препаратов [38]. Частота нежелательных явлений также значимо не различалась между группами. В другом КИ цефепима и цефтазидима у пациентов с НП клиническая эффективность составила 76 и 60%, однако в связи с малочисленностью групп (20 и 21 пациент соответственно) достоверность различий между группами не оценивалась [33]. G. Beaucaire и соавт. при сравнении комбинированной терапии цефепим + амикацин и цефтазидим + амикацин у 275 пациентов с НП, находящихся на искусственной вентиляции легких, в рамках открытого многоцентрового КИ показали, что оба режима терапии демонстрируют сравнимую клиническую (по 68%) и бактериологическую эффективность (87 и 89%) [39]. Однако в группе пациентов с установленным возбудителем режим терапии, включавший цефепим, по клинической эффективности превосходил комбинацию цефтазидим + амикацин.
   Согласно современным рекомендациям, цефепим рассматривается в качестве препарата первого ряда при эмпирической терапии поздней НП, развивающейся не ранее чем через 5 дней после госпитализации, а также при наличии факторов риска полирезистентных возбудителей [40]. При этом в зависимости от клинической ситуации могут дополнительно назначаться фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или амикацин, а в случае риска MRSA-инфекции – линезолид или ванкомицин [40].
   Цефепим является одним из препаратов выбора при этиотропной терапии НП, вызванной штаммами E.coli, K.pneumoniae, которые не продуцируют БЛРС [40]. Монотерапия цефепимом также наиболее предпочтительна в случае выявления таких возбудителей, как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. [40]. Препарат сохраняет достаточно высокую активность в отношении P. aeruginosa, однако для предупреждения формирования устойчивости в процессе лечения инфекций, вызванных данным патогеном, предпочтительно комбинировать его с аминогликозидами или фторхинолонами [40].

Муковисцидоз
   
Как известно, одним из типичных проявлений муковисцидоза является хроническая инфекция нижних дыхательных путей, развитию которой способствует нарушение мукоцилиарного транспорта, колонизация микроорганизмами нижних отделов дыхательных путей, развитие и прогрессирование локального воспаления, приводящее к структурным изменениям в бронхолегочной системе [41, 42]. Наиболее часто “ответственным” за развитие инфекции при муковисцидозе является P. aeruginosa, реже встречаются другие неферментирующие бактерии (Burkholderia cepacia), а на ранних этапах развития заболевания у пациентов без выраженных функциональных нарушений могут выявляться S. aureus и H. influenzae [41, 42, 43]. Инфекции играют ключевую роль в прогрессировании и прогнозе заболевания, являясь причиной смерти более чем у 90% больных [42].
   Особенности АБТ при лечении пациентов с муковисцидозом обусловлены несколькими факторами: 1) частые курсы системной АБТ, приводящие к селекции резистентных штаммов P. aeruginosa, нередко устойчивых ко всем известным классам антибиотиков; 2) формирование биопленок, препятствующих фагоцитозу и созданию достаточной для гибели микроорганизмов концентрации АМП в очаге инфекции; 3) изменение фармакокинетики большинства АМП (повышение клиренса, увеличение объема распределения), что требует применения более высоких доз и большей кратности их введения [42].
   Цефепим с учетом хорошей активности в отношении P. aeruginosa традиционно используется в качестве одного из препаратов выбора при терапии среднетяжелых и тяжелых обострений, а также для проведения плановых 2–3-недельных курсов системной АБТ, которые практикуются в ряде клиник по лечению муковисцидоза [42, 43].
   Изучение чувствительности 67 штаммов P. aeruginosa, выделенных в 2 центрах в США у детей с муковисцидозом в 1996–1997 гг., показало, что 77,6% штаммов сохраняли чувствительность к ЦС, включая цефепим, 92,5% были чувствительными к карбапенемам [44]. В другом проспективном исследовании среди 241 штамма P. aeruginosa, выделенного у 80 пациентов с муковисцидозом, 16,4% оказались резистентными к цефепиму, причем риск выявления штаммов, устойчивых к цефепиму, возрастал у пациентов, получавших его в предшествующие 6 мес [45]. В то же время, по данным Н.И.Капранова и соавт., устойчивость P. aeruginosa к цефепиму у больных муковосцидозом в РФ была более высокой. Так, среди 461 штамма (гладкая форма) только 54%, а среди 422 мукоидных штаммов 55% оказались чувствительными к цефепиму [46].
   Учитывая риск селекции резистентных штаммов P. aeruginosa в процессе лечения, целесообразно комбинировать цефепим с аминогликозидами (тобрамицин, амикацин).   

Литература
1. Greenwood D.
b-lactam antibiotics: cephalosporins. In: Finch R.G., Greenwood D., Norrby SR, Whitley R.J (eds.). Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy. Churchill Livingstone, 8th edition, 2003, p. 185–223.
2. Andes DR, Craig WA. Cephalosporins. In: Mandell GL, Bennett JE. ,Dolin R. (eds.). Principles & Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition, 2004, p. 294–311.
3. Martin SI, Kaye KM.
b-Lactam antibiotics: newer formulations and newer agents. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 603–19.
4. Kessler RE. Cefepime microbiologic profile and update. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 331–66.
5. Эйдельштейн М.В. b-Лактамазы аэробных грамотрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы выявления и типирования. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2001; 3: 223–42.
6. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. 2nd. Extended-spectrum beta-lactamases: epidemiology, detection, and treatment. Pharmacotherapy 2001; 21: 920–8.
7. Babini GS, Livermore DM. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997–1998. J Antimicrob Chemother. 2000; 45: 183–9.
8. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ et al. Antimicrobial susceptibility and frequency of occurrence of clinical blood isolates in Europe from the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 and 1998. Clin Infect Dis 2000; 30: 454–60.
9. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В. и др. Сравнительная активность цефепима и других антибиотиков в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей инфекций в России. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2003; 5: 259–74.
10. Wiener J, Quinn JP, Bradford PA et al. Multiple antibiotic resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing homes. JAMA 1999; 281: 517–23.
11. Emery CL, Weymouth LA. Detection and clinical significance of extended-spectrum b-lactamases in a tertiary-care medical center. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 2061–7.
12. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 5–11.
13. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39: 2206–12.
14. Jones RN, Sader HS, Beach MN. Contemporary in vitro spectrum on activity summary for antimicrobial agents tested against 18569 strains non-fermentative Gram-negative bacilli isolated in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2001). Int. J. Antimicrob. Agents 2003: 22: 551–6.
15. Jones RN, Jenkins SG, Hoban DJ et al. In vitro activity of selected cephalosporins and erythromycin against Staphylococci and pneumococci isolated at 38 North American medical centers participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997–1998. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2000; 37: 93–8.
16. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И. и др. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций. Антибиотики и химиотер. 1999; 11: 7–16.
17. Hoban DJ, Biedenbach DJ, Mutnick AH, Jones RN. Pathogen of occurrence and susceptibility patterns associated with pneumonia in hospitalized patients in North America: results of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Study (2000). Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 45: 279–85.
18. Козлов Р.С., Кречикова О.И. ,Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 4: 267–77.
19. Boselli E, Breilh D, Duflo F et al. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of cefepime administered in continuous infusion in critically ill patients with severe nosocomial pneumonia. Crit Care Med 2003; 31: 2102–6.
20. Breilh D, Saux MC, Delaisement C et al. Pharmacokinetic population study to describe cefepime lung concentrations. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 69–74.
21. Arai C, Suzuki T. Studies on penetration of cefepime into respiratory tract using broncho-alveolar lavage and sputum Jpn J Antibiot 1997; 50: 887–96.
22. Georges B, Conil JM, Cougot P et al. Cefepime in critically ill patients: continuous infusion vs. an intermittent dosing regimen. Int. J. Clin. Pharmacol. The. 2005; 43: 360–9.
23. Bernard E, Breilh D, Bru JP et al. Is there a rationale for the continuous infusion of cefepime? A multidisciplinary approach. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 339–48.
24. Страчунский Л.С., Мягков А.Е. Постоянная инфузия b-лактамов как альтернатива традиционным методам введения. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2004; 6: 32–50.
25. Chapman TM, Perry CM. Cefepime: a review of its use in the management of hospitalized patients with pneumonia. Am J Respir Med. 2003; 2: 75–107.
26. Badaro R, Molinar F, Seas C et al. A multicenter comparative study of cefepime versus broad-spectrum antibacterial therapy in moderate and severe bacterial infections. Braz. J Infect Dis 2002; 6: 206–18.
27. Zervos M, Nelson M. Cefepime versus ceftriaxone for empiric treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. The Cefepime Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 729–33.
28. Grossman RF, Campbell DA, Landis SJ et al. Treatment of community-acquired pneumonia in the elderly: the role of cefepime, a fourth-generation cephalosporin. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 549–54.
29. Konstantinou K, Baddam K, Lanka A et al. Cefepime versus ceftazidime for treatment of pneumonia. J Int Med Res 2004; 32: 84–93.
30. Edelstein H, Chirurgi V, Oster S et al. A randomized trial of cefepime (BMY-28142) and ceftazidime for the treatment of pneumonia. J Antimicrob Chemother 1991; 28: 569–75.
31. Bonfitto P, Lamorgese V, De Vietro T et al. A randomized trial of cefepime and ceftazidime for the treatment of community-acquired pneumonia. J Chemother 1999; 11: 273–7.
32. Leophonte P, Bertrand A, Nouvet G et al. A comparative study of cefepime and ceftazidime in the treatment of community-acquired lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 1993; 32 (Suppl B): 165–73.
33. Lin JC, Yeh KM, Peng MY et al. Efficacy of cefepime versus ceftazidime in the treatment of adult pneumonia. J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: 131–7.
34. Cordero E, Bouza E, Ruiz I et al. Cefepime versus cefotaxime for empirical treatment of bacterial pneumonia in HIV-infected patients: an open, randomized trial. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 527–34.
35. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. 2003.
36. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF et al. Update of Practice Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37: 1405–33.
37. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002; c. 219–25.
38. Zanetti G, Bally F, Greub G et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob. Agents Chemother 2003; 47: 3442–7.
39. Beaucaire G, Nicolas MH, Mortan C et al. Comparative study of combined cefepime-amikacin versus ceftazidime combined with amikacin in the treatment of nosocomial pneumonias in ventilated patients. Multicenter group study. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1999; 18: 186–95.
40. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. 2005.
41. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B et al. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest 2004; 125: 1S–39S.
42. Canton R, Cobos N, de Gracia J et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 690–703.
43. Doring G, Conway SP, Heijerman HG et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J 2000; 16: 749–67.
44. Christenson JC, Korgenski EK, Daly JA. In vitro activity of meropenem, imipenem, cefepime and ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 899–901.
45. Robinson CA, Kuhn RJ, Craigmyle J et al. Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to cefepime versus ceftazidime in patients with cystic fibrosis. Pharmacotherapy 2001; 21: 1320–4.
46. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Антибиотикотерапия при муковисцидозе у детей. Антибиотики и химиотер. 2001; 2: 26–32.



В начало
/media/consilium/05_10/848.shtml :: Sunday, 12-Mar-2006 19:00:45 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster