Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 10/2005 ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Фторхинолоны в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких


В.И.Чуканов, И.А.Васильева, Э.В.Ваниев

ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в
   40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
   В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
   Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач [1, 2].
   Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива [3, 4]. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
   В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.
   Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
   Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis. Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин [5–7]. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина [8, 9]. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis [10–12].
   Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV рода, вызывая ломку нитей ДНК и гибель клетки [13].
   Практически все фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте; их можно принимать во время еды или натощак. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на их биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1–3 ч после приема внутрь.
   Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
   Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
   Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16–29% [14], а после приема ципрофлоксацина – около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
   Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
   При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750–1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500–750 мг, а офлоксацин – до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10–40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина – по 200 мг препарата через день.
   В настоящее время фторхинолоны заняли прочное место в ряду препаратов резервного ряда, используемых в лечении больных лекарственно-резистентным и особенно мультирезистентным туберкулезом. Во фтизиатрической практике наиболее часто использовались такие препараты, как офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин (табл. 1). Важным свойством фторхинолонов является их воздействие на M. tuberculosis, находящиеся не только во внеклеточном пространстве, но и внутри альвеолярных макрофагов [10, 15, 16].
   Побочные реакции на препараты возникают у 3–17% больных, принимающих фторхинолоны [14]. Наиболее типичными побочными реакциями при приеме фторхинолонов являются желудочно-кишечные расстройства и нежелательные реакции со стороны ЦНС. К другим побочным реакциям, которые появляются менее чем у 1% больных, относятся кожные реакции, нарушения сердечной деятельности, фотосенсибилизация и гипогликемия. Повышение риска развития побочных эффектов при приеме любого из фторхинолонов наблюдается у больных, страдающих заболеваниями почек или печени.

Таблица 1. Дозировки и побочные реакции фторхинолонов, используемых в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом массы тела

Препараты

Суточная доза, мг

Типичные побочные эффекты

<55 кг

>55 кг

Офлоксацин

15 мг/кг

800

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Левофлоксацин

10 мг/кг

500–750

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия

Ципрофлоксацин

30 мг/кг

1500

Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль

Спарфлоксацин

5 мг/кг

200

Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности

Ломефлоксацин

10 мг/кг

400

Головная боль, тошнота, светочувствительность

Моксифлоксацин

10 мг/кг

400

Желудочно-кишечные расстройства, головная боль

Гатифлоксацин

10 мг/кг

400

Желудочно-кишечные расстройства

Таблица 2. Частота и сроки прекращения бактериовыделения при различных режимах химиотерапии у больных туберкулезом с вторичной МЛУ МБТ

Группа больных

Число больных

Динамика прекращения бактериовыделения

МБТ (+) более 12 мес

к 3-му месяцу

к 6-му месяцу

к 12-му месяцу

 

1

Абс.95

53

79

81

14

100%

55,8±5,2

83,2±3,8

85,3±3,6

14,7±3,6

2

Абс. 87

13

46

59

28

100%

29,7±4,9

52,7±5,4

67,6±5,0

32,4±5,0

p

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05

   В ходе клинических испытаний, проведенных Агентством США по контролю над лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (АКПП), получены данные о низкой токсичности фторхинолонов при длительном их применении у больных мультирезистентным туберкулезом легких [8]. Так, при исследовании влияний офлоксацина побочные реакции, связанные скорее всего именно с приемом этого препарата, включали тошноту (3%), бессонницу (3%), а также головную боль, сыпь, головокружение и диарею (все реакции составили 1%). У больных, принимающих моксифлоксацин, наблюдались головная боль (3,6%), тошнота (3,5%), фоточувствительность (2,3%), головокружение (2,1%), диарея (1,4%) и боли в животе (1,2%). Все другие реакции, зафиксированные как побочные, встречались с частотой менее 1%. Хорошую переносимость ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина при длительном лечении отмечают и другие авторы [6, 10, 17, 19]. Однако мало известно о толерантности фторхинолонов новой генерации – моксифлоксацина и гатифлоксацина [12, 16].
   Во многих исследованиях изучалась эффективность различных препаратов фторхинолонового ряда в комбинациях с другими противотуберкулезными препаратами. Так, в 2 разных испытаниях ципрофлоксацин и офлоксацин в сочетании с изониазидом и рифампицином продемонстрировали 100% конверсию культуры МБТ за 6 мес лечения [20, 21]. Добавление левофлоксацина к стандартному режиму химиотерапии привело к прекращению бактериовыделения у 96% ВИЧ-инфицированных больных за 2 мес терапии [22].
   В клинике Центрального НИИ туберкулеза РАМН проведено изучение эффективности 2 режимов химиотерапии туберкулеза, включавших фторхинолоны. Прежде всего препараты этой группы использовали при лечении доказанного микробиологическими методами мультирезистентного туберкулеза легких. Были сопоставлены результаты химиотерапии у двух групп больных, сформированных с помощью метода рандомизации.
   Группу 1 составили 95 пациентов, получавших на начальном этапе химиотерапию 5 противотуберкулезными препаратами резервного ряда с включением в схему одного из фторхинолонов. В режим химиотерапии входил ципрофлоксацин – у 59 (62,3%) или офлоксацин – у 36 (37,7%) больных.
   Больные 2-й контрольной группы (87 человек) лечились комбинацией из 4 резервных препаратов, за исключением фторхинолона, и одного препарата основного ряда (пиразинамиад или этамбутол). Вторую, поддерживающую фазу химиотерапии начинали по достижении клинического улучшения и прекращения бактериовыделения. На этом этапе все больные получали 3 или 4 химиопрепарата второй линии в соответствии с результатами теста на чувствительность МБТ.
   Динамика прекращения бактериовыделения у двух групп больных отражена в табл. 2. Наибольший эффект был отмечен у больных, получавших в интенсивную фазу лечения один из фторхинолонов. Так, после 3 мес лечения бактериовыделение прекратилось у 55,8% из них, а через 6 мес – у 83,2%. У пациентов 2-й группы показатели абациллирования мокроты были значительно ниже (29,7 и 52,7% соответственно; p<0,05). После 12 мес терапии бактериовыделение прекратилось у 85,3% больных 1-й группы против 67,6% больных 2-й группы; p<0,05.
   Анализ данных клинических и рентгенологических исследований позволял судить о динамике туберкулезного процесса и темпах инволюции инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани. Выраженные признаки рассасывания воспалительных изменений и уменьшение очаговых теней быстрее и чаще наступали у больных 1-й группы: через 3 мес лечения – у 61,7%, через 6 мес – у 87,2% против 41,9 и 62,7% во второй группе соответственно; p<0,05.
   Таким образом, включение в режим химиотерапии препарата фторхинолонового ряда значительно повышало эффект лечения наиболее сложной когорты больных туберкулезом, сопровождающимся выделением мультирезистентных форм МБТ.
   В то же время в связи с резким возрастанием частоты первично устойчивых случаев туберкулеза назрел вопрос о пересмотре начальной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных, проводимой до получения первых данных о чувствительности МБТ к препаратам. По данным микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, первичная резистентность возбудителя туберкулеза наиболее часто отмечается к препаратам основного ряда и редко выявляется к фторхинолонам. В этой связи нами апробирован режим терапии, включающий на начальном этапе один из фторхинолонов – офлоксацин, ципрофлоксацин или левофлоксацин.
   Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с впервые выявленным специфическим процессом в легких, которые не могли исключить контакт с больными туберкулезом. Следует отметить, что половина больных были заражены МБТ, устойчивыми по крайней мере к одному из наиболее активных препаратов – изониазиду и/или рифампицину.
   Было выявленно, что присоединение фторхинолонов к 4-м препаратам основного ряда способствовало более высокой эффективности интенсивного этапа лечения.
   Исчезновение МБТ из мокроты у пациентов, получавших фторхинолоны в схеме химиотерапии, происходило заметно чаще и достоверно раньше, чем у больных, леченных по стандартной схеме. Точно так же более высокая частота закрытия полостей распада имела место у больных, получавших в качестве дополнительного антибактериального средства препараты из группы фторхинолонов.
   Суммируя результаты проведенных исследований по изучению эффективности различных схем химиотерапии туберкулеза как у впервые выявленных больных с первичной резистентностью МБТ, так и у ранее леченных с множественной лекарственной устойчивостью, следует отметить явное преимущество резервных режимов терапии с включением в них препарата фторхинолонового ряда.   

Литература
1. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл. туб. 1996; 6: 42–4.
2. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра. Пробл. туб. 1997; 6: 9–11.
3. Coates AR, Mitchison DA. The role of sensitivity tests in short-term chemotherapy. Bull In Union Tuberc 1983; 58 (2): 111–4.
4. Mitchison DA. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 423–30.
5. Hershfield E. Tuberculosis: 9. Treatment. Canadian Medical Association Journal. 1999; 161 (4): 405–11.
6. Richeldi L, Covi M, Ferrara G et al. Clinical use of Levofloxacin in the long-term treatment of drug resistant tuberculosis. Monaldi Arch Chest Dis 2002; 57: 39–43.
7. Tsukamura M. In vitro antituberculosis activity of a new antibacterial substance ofloxacin(DL8280). Am Rev Respir Dis 1985; 131: 348–51.
8. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Preventiopn/. Infectious Disease Society of America. Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603–62.
9. Truffot-Pernot C, Ji B, Grosset J. Activities of pefloxacin and ofloxacin against mycobacteria in vitro and mouse experiments. Tubercle 1991; 72: 57–64.
10. Berning S. The role of fluoroquinolones in tuberculosis today. Drugs 2001; 61 (1): 9–18.
11. Fung-Tomc J, Minassian B, Kolek D et al. In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-methoxy fluoroquinoline, gatifloxacin. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 437–46.
12. Valerio G, Bracciale P, Manisco V et al. Long-term tolerance and effectiveness of moxifloxacin therapy for tuberculosis: preliminary results. J Chemother 2003; 15: 66–70.
13. Hooper DC, Wolfson JS. The fluoroquinolines: pharmacology, clinical uses, and toxicities in humans. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 716–21.
14. Hooper DC. Quinolones. ch. 31 in Mandell 2000, op cit., 404–23.
15. Duman N,Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84–7.
16. Ginsburg AS, Grosset JH, Bishai WR. Fluoroquinolones, tuberculosis, and the resistance. Lancet Infect Dis 2003; 3: 43–442.
17. Alangaden GJ, Lerner SA. The clinical use of fluoroquinolones for the treatment of mycobacterial diseases. Clin Infect Dis 1997; 25: 1213–21.
18. Dombeck M, Duch D, Dennett S, Bell L. Evaluating the implications of long-term safety and efficacy on the use of fluoroquinolones in the treatment of pulmonary tuberculosis. Research Triangle Park, NC, USA: RTI Health Solutions, 2001.
19. Gillespie SH, Kennedy N. Fluoroquinolones.: a new treatment for tuberculosis? Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 265–71.
20. Kohno S, Koga H, Kaku M et al. Prospective comparative study of ofloxacin or ethambutol for the treatment of pulmonary tuberculosis. Chest 1992; 102: 1815–8.
21. Kennedy N, Berger L, Curram J et al. Randomized controlled trial of a drug regimen that includes ciprofloxacin for the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22: 827–33.
22. el-Sadr WM, Perlman DC, Matts JP et al. Evaluation of an intensive intermittent-induction regimen and duration of short-course treatment for human immunodeficiency virus-related pulmonary tuberculosis. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA) and the AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Clin Infect Dis 1998; 26: 1148.
23. Tuberculosis Research Centre (Indian Council of Medical Research), Chennai. Shortening short course chemotherapy. A randomised clinical trial for treatment of smear positive pulmonary tuberculosis with regimens using ofloxacin in the intensive phase. Ind J Tub 2002; 49: 27–38.



В начало
/media/consilium/05_10/854.shtml :: Sunday, 12-Mar-2006 19:00:47 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster