Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 07/N 11/2005 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Зофеноприл при артериальной гипертензии – один из многих или не равный многим?


С.В.Недогода, В.С.Сергеев, У.А.Брель

Волгоградский государственный медицинский университет

История применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний насчитывает около четверти века. Ее начало было связано с широким использованием каптоприла, который стал первым коммерчески доступным ИАПФ, позволившим проводить целенаправленную коррекцию активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при сердечно-сосудистой патологии. Впервые каптоприл был использован для лечения артериальной гипертензии (АГ). В последующие годы были разработаны и внедрены в клиническую практику другие ИАПФ, которые имели свои специфические химические и фармакологические свойства. Одним из них является зофеноприл.   

Фармакодинамические и фармакокинетические свойства зофеноприла
   
Зофеноприл – пролекарство, которое после всасывания претерпевает быстрый и полный гидролиз на сульфгидрилсодержащий активный метаболит зофеноприлат. После приема зофеноприла внутрь его почечный клиренс составляет 0,19 л/ч/кг (3,1 мл/мин/кг), период полувыведения (t1/2) – 5,5 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 78% при расчете с помощью кривой концентрация–время в плазме крови и 65% – по данным почечной экскреции. Зофеноприл и зофеноприлат быстро связываются с белками крови. Препарат имеет как печеночный, так и почечный [1] пути выведения.
   Установлено, что ингибирующее действие на АПФ зофеноприлата in vitro и in vivo было в 3–10 раз мощнее, чем каптоприла [2]. Прежде всего это связано с его высокой липофильностью (коэффициент распределения октанол–вода составил у зофеноприла 3,5, у зофеноприлата – 0,22 [2]). При экспериментально вызванной АГ у крыс активность миокардиального АПФ была снижена на 46% по истечении 24 ч после приема зофеноприла, в то время как эффект других ИАПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл и фозиноприл) к этому времени исчезал [2].
   Следовательно, зофеноприл обеспечивает длительное и существенное подавление активности АПФ в тканях, что особенно важно в свете исследования EUROPE.
   Из всех ИАПФ только зофеноприл и каптоприл содержат сульфгидрильную (SH) группу, которая дает им возможность связываться со свободными радикалами кислорода [3]. Антиоксидантная активность препарата была доказана в сердечной и сосудистой ткани in vitro и in vivo. Вероятно, это придает зофиноприлу показанные на экспериментальных моделях дополнительные фармакологические свойства, к которым относят профилактику эндотелиальной дисфункции, антиишемический, противовоспалительный и антиатерогенный эффекты, улучшение ангиогенеза и апоптоза [2, 4–6].
   Зофеноприл был протестирован на различных моделях ишемической болезни сердца (ИБС). Он продемонстрировал свою антиоксидантную активность на моделях нарушенной реперфузии миокарда. В эксперименте при значительной ишемии миокарда зофеноприл улучшал его сократительную функцию и уменьшал высвобождение лактатдегидрогеназы [4]. В условиях эксперимента степень кардиопротекции при лечении зофеноприлом была значительно выше по сравнению с каптоприлом, причем данный эффект наблюдался независимо от гемодинамических изменений и действия свободных радикалов кислорода. В экспериментальных моделях на поврежденном миокарде зофеноприл эффективно и длительно препятствовал ремоделированию левого желудочка, предотвращал дальнейшие миокардиальные повреждения и уменьшал электрофизиологическую нестабильность, снижал риск развития фатальных желудочковых тахиаритмий [7]. Было также показано, что зофеноприл индуцирует ангиогенез коронарных артерий у экспериментальных животных [2].
   Таким образом, имеющиеся экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что зофеноприл является мощным ИАПФ с высокой тканевой избирательностью и значительной продолжительностью действия. Наличие у него дополнительных свойств, таких как антиокcидантная активность, может существенно расширить привычные границы применения ИАПФ при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.   

Применение зофеноприла при АГ
   
Антигипертензивный эффект зофеноприла изучен более чем у 2000 пациентов с гипертонической болезнью в ходе различных по масштабу рандомизированных клинических исследований. В большинстве исследований при участии пациентов с мягкой и умеренной АГ выявлено, что прием зофеноприла по 30 и 60 мг 1 раз в день был так же эффективен и хорошо переносим, как и другие стандартные терапевтические режимы широко используемых антигипертензивных препаратов.   

Сравнительные исследования зофеноприла с другими антигипертензивными препаратами
   
В одном из наиболее ранних исследований оценивали эффективность зофеноприла по сравнению с гидрохлортиазидом у 38 пациентов с мягкой или умеренной АГ. Были выявлены преимущества зофеноприла по степени контроля АД в течение суток [8].
   В другое исследование [9] были включены более 200 пациентов в возрасте до 65 лет с легкой или умеренной АГ, которые были разделены на 2 параллельные группы. Пациенты одной из них получали плацебо, другой – зофеноприл по 7,5; 15; 30 или 60 мг 1 раз в день в течение 6 нед. На момент рандомизации средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) составили 153/100 мм рт. ст. без достоверной разницы между группами. Прием зофеноприла в дозе 15 мг уменьшал суточный уровень АД в достоверно большей степени, чем плацебо. По данным суточного мониторирования АД (СМАД), отмечено снижение среднего 24-часового уровня САД на 4,8, 9,1 и 10,1 мм рт. ст. при приеме 15, 30 и 60 мг зофеноприла соответственно. Среднее снижение ДАД за 12-часовой дневной (4,3, 9,0 и 10,1 мм рт. ст.) и 12-часовой ночной (2,3, 5,0 и 5,3 мм рт. ст.) периоды подтвердило, что минимально эффективной была доза зофеноприла 15 мг, а наиболее эффективными – дозы 30 и 60 мг в день соответственно. Комплаентность составляла более 80% у большинства пациентов и была одинаковой во всех подгруппах.
   В еще одном многоцентровом двойном слепом исследовании [10] участвовали 304 пациента в возрасте до 75 лет (половину составляли женщины; средний возраст 54 года), которые были разделены на 2 группы. Больные одной группы получали зофеноприл по 30 или 60 мг 1 раз в день, другой – атенолол по 50–100 мг 1 раз в день в течение 12 нед + 2 нед постепенного снижения дозы. В конце 2-недельного плацебо-периода САД/ДАД в положении сидя составили в среднем 155/100 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 75 уд/мин в обеих группах. Уровень ДАД в положении сидя уменьшился на 9,3 мм рт. ст. через 2–4 ч после приема первой дозы зофеноприла и на 8,9 мм рт. ст. – после приема первой дозы атенолола (разница недостоверна). Снижение ДАД в положении сидя составило 12,6 мм рт. ст. в подгруппе зофеноприла и 13,9 мм рт. ст. в подгруппе атенолола в конце (перед последним приемом препаратов) 12 нед лечения (разница недостоверна). Побочные эффекты были зафиксированы у 23 пациентов, получавших зофеноприл, и у 32 пациентов, получавших атенолол. Значительное среднее уменьшение ЧСС (примерно на 7 уд/мин) наблюдалось в группе атенолола, в то время как зофеноприл не вызывал изменений ЧСС.

Рис. 1. Классификация ИАПФ (Opie, 1999).

Рис. 2. Классификация ИАПФ по химической структуре.

Рис. 3. Классификация ИАПФ по частоте назначения в течение суток при АГ (КОЭМ>50%).


   В еще одно многоцентровое двойное слепое исследование [11] были включены 303 пациента (50% женщины) в возрасте моложе 75 лет (средний возраст 56 лет), принимавшие зофеноприл по 30–60 мг 1 раз в день или амлодипин по 5–10 мг в день в течение 12 нед. Снижение уровня АД было оценено через 4 нед лечения, при необходимости дозы препаратов были увеличены вдвое, после чего лечение продолжали еще 8 нед. Уровень ДАД после 12 нед лечения снизился на 9,2 и 11,9 мм рт. ст. при лечении зофеноприлом и амлодипином соответственно. Влияние препаратов на уровень САД в положении сидя был сходным с влиянием на ДАД. Побочные эффекты отмечены у 30 пациентов в группе зофеноприла и 32 пациентов группы амлодипина. Головная боль, отеки и кашель были наиболее частыми побочными явлениями: 11 и 17 случаев головной боли в группах зофеноприла и амлодипина соответственно; отеки (36 случаев) зафиксированы только в группе амлодипина; 14 и 3 случая кашля отмечены в обеих группах соответственно.
   В многоцентровом двойном слепом исследовании [12] 323 пациента с мягкой и умеренной АГ (ДАД в положении лежа выше 95 и ниже 115 мм рт. ст.) в возрасте моложе 70 лет были рандомизированы для 12-недельного лечения зофеноприлом по 30–60 мг или эналаприлом по 20–40 мг 1 раз в сутки. Во время 4-недельного периода плацебо все предшествующие антигипертензивные препараты были отменены. Средний возраст больных составил 53 года, около половины пациентов – женщины. Исходный уровень САД/ДАД в положении лежа был 154/101 мм рт. ст. Ответ пациентов на терапию был оценен после 4 нед лечения, при необходимости дозу ИАПФ увеличивали на оставшиеся 8 нед лечения. Среднее снижение ДАД в положении лежа составило 15,2 и 15,4 мм рт. ст. для зофеноприла и эналаприла соответственно. Значительной разницы в группах не отмечено. Среднее снижение САД было сопоставимо в обеих группах. Уже на 4-й неделе лечения 74,4 и 74,6% пациентов соответственно в группах зофеноприла и эналаприла ответили на терапию, т.е. уровень ДАД в положении лежа был ниже 90 мм рт. ст. или снижение ДАД>10 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями. На 12-й неделе 83,4% пациентов имели нормальный уровень ДАД (ДАД в положении лежа ниже 90 мм рт. ст.) без значительной разницы между группами. Наиболее частым нежелательным эффектом был кашель: 3,9 и 5,4% пациентов соответственно в группах зофеноприла и эналаприла.
   В рандомизированном двойном слепом исследовании [13] по АГ у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) сравнивали эффективность зофеноприла (30 или 60 мг в сутки) с лизиноприлом (10 или 20 мг в сутки) у 181 пациента. Процент пациентов с нормализацией (<90 мм рт. ст.) ДАД в положении сидя составил 81,3% в группе зофеноприла и 76,7% в группе лизиноприла. Частота побочных эффектов была практически одинаковой в обеих группах.
   По результатам прямых сравнительных исследований можно констатировать, что зофеноприл по своей антигипертензивной активности не уступает “эталонным” антигипертензивным препаратам в своих классах.
   В связи с тем что эссенциальная АГ часто сочетается с другими заболеваниями (прежде всего с ИБС и хронической сердечной недостаточностью – ХСН), выбор гипотензивного средства должен рассматриваться с учетом его эффективности при этих патологиях. Исследование Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation (SMILE) [14, 15] было первым, в котором исследователи применили ИАПФ зофеноприл в течение первых 24 ч после острого инфаркта миокарда (ОИМ). Было доказано, что использование зофеноприла в первые сутки у больных с ОИМ было безопасно и сопровождалось снижением таких сердечно-сосудистых осложнений, как смерть, сердечная недостаточность и тяжелые желудочковые аритмии. Более того, в исследовании SMILE пациенты, имевшие индивидуальные противопоказания для тромболитической терапии (т.е. позднее прибытие в реанимацию или ОИМ без зубца Q), были рандомизированы для терапии зофеноприлом или плацебо.
   Дозу зофеноприла титровали, начиная с 7,5 мг 2 раза в день, до целевой дозировки 30 мг дважды в день прогрессивно каждые 2 дня при условии, что САД было выше 100 мм рт. ст. В случаях когда развивалась симптоматическая или тяжелая гипотензия (САД<90 мм рт. ст.), дозировку зофеноприла прогрессивно снижали до минимальной эффективной дозы или воздерживались от приема препарата, если развивалась рефрактерная гипотензия. Терапия с использованием плацебо или зофеноприла продолжалась 6 нед. В группе зофеноприла снизилось число случаев со смертельным исходом и тяжелой сердечной недостаточностью.
   В качестве возможного механизма такого положительного эффекта рассматривают противоишемический эффект зофеноприла, связанный с его коронарным эндотелиальным защитным действием и способностью улучшать сосудистую перфузию.   

Место зофеноприла среди других ИАПФ в лечении АГ
   
На рис. 1–3 представлено место зофеноприла в существующих классификациях ИАПФ.
   Как видно, зофеноприл является вторым после каптоприла ИАПФ с наличием SH-группы в своей химической структуре. Ее наличие предопределяет способность препарата к захвату свободных радикалов, антиоксидантному действию и прямой стимуляции синтеза простагландинов. Однако в отличие от каптоприла зофеноприл обеспечивает 24-часовой гипотензивный эффект и имеет большее сродство к миокардиальному АПФ, что позволяет рассматривать его как современную альтернативу каптоприлу при лечении АГ.
   Анализ представленных данных позволяет сделать вывод о том, что зофеноприл является новым эффективным гипотензивным средством из группы ИАПФ с клинически важным дополнительным преимуществом в виде антиоксидантной активности, что может быть использовано у больных с ее нарушениями (ИБС, атеросклероз, ХСН, менопауза).   

Литература
1. Singhvi SM, Foley JE, Willard DA et al. Disposition of zofenopril calcium in healthy subjects. J Pharm Sci 1990; 79: 970–3.
2. Subissi A, Evangelista S, Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Rev 1999; 17: 115–33.
3. Chopra M, Beswick H, Clapperton M et al. Antioxidant effects of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors: free rad-ical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and non-sulfhydryl-containing Ace inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 330–40.
4. Sargent CA, Sleph PG, Dzwonczyk S et al. Cardioprotection in ischemic rat hearts with the SH-containing angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril: possible involve-ment of the ATP-sensitive potassium channel. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265: 609–18.
5. Van Gilst WH, de Graeff PA, de Leeuw MJ et al. Converting enzyme inhibitors and the role of the sufhydryl group in the potentiation of exo- and endogenous nitrovasodilators. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 429–36.
6. Brogelli L, Parenti A, Capaccioli S et al. The angiotensin con-verting enzyme inhibitor zofenoprilat prevents endothelial cell apoptosis and promotes coronary angiogenesis “in vitro” [abstract]. FASEB J 1999; 13: A528.
7. Tio RA, de Langen CDJ, de Graeff PA et al. The effects of oral pretreatment with zofenopril, an angiotensin-converting en-zyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electro-physiologic stability in the pig. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4: 695–704.
8. Lacourci_re Y, Provencher P. Comparative effects of zofenopril and hydrochlorothiazide on office and ambulatory blood pressures in mild to moderate essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 371–6.
9. Malacco E, Giusti A, on behalf of the Zofenopril Study G. Once-daily zofenopril provides 24-hour ambulatory blood pressure control in hypertensive patients aged under 65 years. Am J Hypertens 1998 Apr; 11 (Pt 2): 70.
10. Perlik F, Bergamini N, Poggi G et al. Comparative evaluation of the anti-hypertensive effect of zofenopril – an angiotensin converting enzyme inhibitor – versus atenolol, in the treat-ment of mild to moderate essential hypertension. Multicentre, double-blind, randomised, parallel-group study. Data on file. Menarini, 1998.
11. Giusti A, Bertolotti M, Clark WIC et al. The efficacy and safety of zofenopril compared to amlodipine in patients with mild to moderate hypertension. Am J Hypertens 1999 Apr; 12 (Pt 2): 140.
12. Giusti A, Bretolotti M, Llabres S et al. Comparison of the ef-ficacy of zofenopril or enalapril in patients with mild to mod-erate hypertension. Data on file. Am J Hypertens 1999 Apr; 12 (Pt 2): 28.
14. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting en-zyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. New Engl J Med 1995; 332: 80–5.
15. Borghi C, Bacchelli S, Esposti D et al. on behalf of the SMILE Study Investigators. Effects of the administration of an angio-tensin-converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. Am J Hypertens 1999; 12 (7): 665–72.
13. Malacco E, Piazza S, Omboni S, on behalf of the Zofenopril Study Group. Zofenopril versus Lisinopril in the treatment of essential hypertension in elderly patients: a randomised, double-blind, multicentre study. Clin Drug Invest 2005; 25 (3): 175–82.



В начало
/media/consilium/05_11/893.shtml :: Wednesday, 10-May-2006 22:28:20 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster