Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 МАКРОЛИДЫ

Место макролидов в современной клинической практике


И.А.Гучев, Н.А.Гришина

Смоленский военный госпиталь

Макролиды используются в клинической практике более 50 лет, зарекомендовав себя в качестве высокоэффективных и безопасных препаратов. Первым из применяемых на практике макролидов был эритромицин А, полученный в 1952 г. из почвенного гриба Streptomyces erythreus. Дальнейшая разработка шла путем изменения размеров лактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, препараты подразделяются на 14-, 15- и 16-членные, а по происхождению - на природные, полусинтетические и пролекарства.   

Механизм действия
   
Суть действия макролидов состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S-субъединицы рибосом. В результате происходит нарушение процессов транслокации/транспептидации с преждевременным отщеплением растущей тРНК-полипептидной цепочки и прекращением сборки белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать бактерицидное действие. Так, например, эритромицин в концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 2-4 раза, демонстрирует умеренный бактерицидный эффект в отношении растущей популяции стрептококков - Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, а также Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша и дифтерии.

Постантибиотический эффект
   
Эффективность макролидов зависит от постантибиотического Сохранение подавления жизнедеятельности микроорганизмов после их кратковременного контакта с антибиотиком. (ПАЭ) и постантибиотического суб-МПК-эффектов. Клинически значимый ПАЭ отмечен в отношении S. pneumoniae (самый длительный у спирамицина - 4 ч). Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают ПАЭ против Staphylococcus aureus, а кларитромицин, рокситромицин и азитромицин - против S. pyogenes и Haemophilus influenzae. Азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин проявляют ПАЭ против Legionella pneumophila, а эритромицин и кларитромицин - против Moraxella catarrhalis.
   Суб-МПК-эффект заключается в подавлении роста микрофлоры при изначальном воздействии концентрации препарата ниже МПК. Показано, что данный эффект приводит к утрате отдельными штаммами стрептококков и стафилококков адгезивных свойств, являющихся фактором вирулентности. Суб-МПК-эффект проявляется и в отношении природно-устойчивых к макролидам неферментирующих грамотрицательных бактерий, например Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia. При длительной экспозиции в присутствии азитромицина, эритромицина или кларитромицина наблюдается торможение синтеза ряда белков, образования альгината в биопленках и снижение вирулентности. На этом фоне проявляется бактерицидный эффект сыворотки, а инфекция трансформируется в доброкачественную колонизацию. При этом количество жизнеспособных микроорганизмов в биопленке не уменьшается.   

Неантибактериальная активность
   
Макролиды характеризуются небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Клиническое значение имеет взаимодействие с фагоцитами, в результате которого, при коротком курсе терапии, увеличивается, а затем, при продолжении приема препарата, уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Показана мембраностабилизирующая активность, положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшение секреции слизи.   

Резистентность
   
Применение макролидов ограничивается ростом устойчивости
   S. pneumoniae и Helicobacter pylori - возбудителей внебольничной пневмонии (ВП), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и язвенной болезни/хронического гастрита.
   Известно, что устойчивость к макролидам в основном (> 90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени действия (происходит вследствие выработки метилазы) и активным выведением (эффлюксом) из микробной клетки. В первом случае под действием метилазы (аденозин-N6 метил-трансфераза) происходит диметилирование пептидил-трансферазы 23s субъединицы рРНК (позиция A2058), обеспечивающей посттрансляционные изменения в 50S субъединице рибосомы. В результате 14-, 15- и 16-членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB-фенотип, кодируется генами ermAM, B, TR), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК > 32-64 мг/л). Необходимо отметить неоднородность MLSB-фенотипа. Выделяют конститутивную (cMLSB) и индуцибельную (iMLSB) форму. С микробиологической точки зрения различие заключается в неэффективности всех MLSB-препаратов в первом случае и эффективности обладающих невысокой индуцибельной активностью Утверждения о низкой индуцибельной активности 16-членных макролидов не следует воспринимать однозначно. Существует значительное количество штаммов, например энтерококков, где 16-членный макролид явлется более сильным, чем эритромицин ,индуктором резистентности. 16-членных макролидов во втором. Данный механизм устойчивости характерен для S. aureus, особенно устойчивого к оксациллину, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae, C. trachomatis и Bacteroides spp.
   Другой распространенный механизм устойчивости обусловлен активным выведением препарата (М-фенотип, кодируется генами mef, msr, smp, stp). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1-32 мг/л) и, в условиях небактериемической, неменингеальной инфекции, преодолеваемая высокими концентрациями препарата. Штаммы, имеющие только М-фенотип, как правило, чувствительны к 16-членным макролидам, кетолидам, линкосамидам, стрептограмину В. Эффлюкс наиболее характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp., ген выявлен у H. influenzae.
   Еще один, менее распространенный механизм резистентности - бактериальная инактивация макролидов, осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами, которые могут вырабатываться S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcuss spp. Клиническое значение данного механизма устойчивости невелико.
   И наконец, выявленный у S. pneumoniae, Mycoplasma spp., Chlamydia trachomatis, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionibacterium spp., Bordetella pertussis, H. influenzae, H. pylori механизм устойчивости к макролидам, кетолидам, стрептограмину В и линкосамидам (MLKSB-группа) определяется точечными мутациями в позиции A2058, реже 2059 и 2057 V домена рРНК (H. pylori, Propionibacterium spp., Treponema pallidum и Mycobacterium spp., S. pneumoniae) и рибосомальных белков L4 (возможно снижение чувствительности к кетолидам) и L22 (ассоциируется с низким уровнем устойчивости). В результате формируются разнообразные комбинации резистентности вплоть до роста МПК к 16-членным макролидам и стрептограминам, при чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкосамидам, или умеренная устойчивость к макролидам, но высокая к кетолидам. Имеется сообщение о мутациях в рибосомах, обусловливающих резистентность к линкосамидам, но повышающих чувствительность к макролидам. Штаммы S. pneumoniae с мутацией в A2058 23S рРНК и L4 обнаружены в России.
   Согласно результатам многоцентрового исследования ПеГАС-I, проведенного в 2000-2001 гг. в различных регионах России, распространенность резистентности клинических штаммов S. pneumoniae к макролидам в среднем составила 5,5% (азитромицин, кларитромицин). При этом доминирующим являются активное выведение (около 75%) и метилирование рибосом (около 25%). За последние годы уровень устойчивости к макролидам кардинально не изменился, достигнув, по эритромицину 6,6%. Из неблагоприятных тенденций следует отметить увеличение пропорции штаммов с MLSB-фенотипом, чаще выделяемых в крупных мегаполисах. В частности, в Москве, по данным С. Сидоренко, в 2003 г. устойчивость к эритромицину составила 19% (0,8% промежуточная устойчивость). У 43,6% устойчивых пневмококков одновременно выявлялась устойчивость к клиндамицину (фенотип MLSB).
   Несмотря на многочисленные свидетельства повсеместного роста резистентности S. pneumoniae к макролидам, доказательств клинического значения этого микробиологического феномена недостаточно. Существующие примеры неэффективной терапии касаются исключительно случаев бактериемической инфекции. Причин, объясняющих клинико-микробиологическую диссоциацию, несколько: а) инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к излечению; б) в более тяжелых случаях макролиды используются в рамках комбинированной терапии, например с b-лактамами; в) при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.
   Уровень резистентности к макролидам (кларитромицину) другого актуального возбудителя - H. pylori, по зарубежным данным, составляет 0-10% среди взрослых, достигая 28% у детей <5 лет. В случае неэффективности эрадикационной терапии, резистентные штаммы выделяются чаще - в 20-60% случаев. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов.    

Антибактериальная активность
   
Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительные, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточные возбудители. Однако существуют и различия. Так, например, против оксациллиночувствительных штаммов S. aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин; несколько слабее действуют рокситромицин, азитромицин, эритромицин и, наконец, спирамицин и джозамицин. В отношении эритромициноустойчивых S. aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джозамицин. Не один из макролидов не проявляет активности против штаммов оксациллиноустойчивого
   S. aureus. Макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. В отношении S. pneumoniae с MLSB-фенотипом с успехом могут применяться только кетолиды. Наличие M- и iMLSB-фенотипов, с микробиологической и клинической точки зрения определяет преимущество 16-членных макролидов. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C. pneumoniae, L. pneumophila, H. pylori и атипичных микобактерий; азитромицин - в отношении M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae. Особенностью азитромицина является также умеренная (клинически не значимая) активность против представителей семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Aeromonas spp.), а спирамицина, кларитромицина, азитромицина и рокситромицина - против Toxoplasma gondii. Фармакокинетика
   
Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Прием пищи разнонаправленно влияет на полноту абсорбции макролидов, в том числе и различных лекарственных форм. Так, одновременное назначение таблеток или суспензии азитромицина соответственно с жиросодержащими продуктами и пищей увеличивает биодоступность, не влияя на площадь под фармакокинетической кривой (ПФК); в то же время пища замедляет абсорбцию и ПФК капсульной формы препарата. Разнонаправленное влияние пища оказывает на биодоступность других макролидов: не влияет на всасывание кларитромицина, джозамицина и мидекамицин ацетата (миокамицина); незначительно понижает биодоступность мидекамицина, и значительно - эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Тmax).

Проникновение в ткани
   
В отличие от многих антибактериальных препаратов макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма, создавая высокие внутриклеточные концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, концентрация в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфонуклеарах в десятки, а для оригинальной формы азитромицина в сотни раз превышает сывороточную. Важной особенностью является способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов (фагоцитоз).
   Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте (крайне высокое накопление в желчи и плаценте характерно для спирамицина). Создание высоких тканевых концентраций, значительно превышающих МПК актуальных возбудителей, а также многократное увеличение периода полувыведения определяют и фармакодинамические преимущества макролидов. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации препаратов в фаголизосомах и цитоплазме - среде обитания Chlamydia spp., Legionella spp., Enterococcus spp., Mycobacterium spp., Mycoplasma spp., S. aureus., Listeria spp. и Rikettsia spp.   

Фармакодинамика
   
В отношении H. influenzae антимикробный эффект азитромицина и, в некоторой степени, кларитромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации. Для остальных макролидов антимикробный эффект описывается как зависимый от времени Т>МПК на протяжении 50% интервала между дозами. То же правило применимо в отношении S. pneumoniae.
   Помимо МПК эффективность макролидов зависит также от суб-МПК, постантибиотического суб-МПК эффектов, влияния на различные звенья противоинфекционной защиты макроорганизма (противовоспалительное действие) и факторы вирулентности возбудителя.   

Место в антимикробной терапии
   Показания

   • Helicobacter pylori-ассоциированные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
   • Инфекции, передающиеся половым путем, инфекции малого таза
   • Внебольничная пневмония
   • Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких
   • Токсоплазмоз беременных и новорожденных
   • Кокковые инфекции кожи и мягких тканей
   • Атипичные микобактериозы у ВИЧ-инфицированных
   • Офтальмологические инфекции, трахома
   • Острый синусит
   • Острый тонзиллофарингит (азитромицин)
   • Острый средний отит
   • Коклюш
   • Дифтерия
   • Шигеллез, кампилобактериоз (диарея путешественников)
   • Периодонтальные инфекции
   • Лепра
   • Муковисцидоз
   • Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам
   Показания к применению макролидов определяются спектром активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и, в определенных случаях, противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных возбудителями, проходящими цикл развития в цитоплазме бактериальной клетки. Высокие концентрации в очаге воспаления в ряде случаев позиционируют макролиды в качестве средства выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии.
   Определяя место каждого препарата в системе антимикробной терапии, следует отметить, что плохая переносимость, непредсказуемая биодоступность эритромицина и меньшая активность in vitro ограничивают его применение случаями C. trachomatis инфекций беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина и азитромицина при лечении гонореи (препарат выбора цефтриаксон, спектиномицин) и первичного сифилиса (предпочтение отдается пенициллину, при непереносимости - азитромицину 2,0 г однократно). Применение парентеральных форм эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с b-лактамами - в рамках эмпирической терапии прогностически неблагоприятной внебольничной пневмонии (ВП).
   В указанных случаях очевидны преимущества новых макролидов, например азитромицина. Азитромицин рассматривается как средство выбора в лечении нетяжелой ВП, как у детей, так и у лиц молодого возраста (особенно при одновременном заболевании в тесно контактирующих коллективах). По фармакоэкономическим показателям и эффективности при нетяжелой ВП азитромицин не уступает и даже превосходит препараты сравнения, в том числе другие макролиды, аминопенициллины и цефалоспорины. Несмотря на отсутствие данных о преимуществе макролидов при ВП, вызванной атипичными возбудителями (кроме легионеллы), наблюдения за течением ВП подтверждают вероятность удлинения лихорадочного периода и длительности госпитализации при неэффективной эрадикации атипичного возбудителя. Тем самым обосновывается целесообразность применения макролида при нетяжелой ВП, не связанной со S. pneumoniae.
   Макролиды являются препаратами резерва (непереносимость пенициллина и других бета-лактамов, невозможность применения фторхинолонов) при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита Бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H. influenzae, может достигать 53-71%. и стрептококкового тонзиллофарингита. Целесообразность ограничения показаний к применению макролидов касается и случаев обострения хронической обструктивной болезни легких, где препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины и оптимальный респираторный фторхинолон (моксифлоксацин, гемифлоксацин). В данном случае, при нетяжелом течении заболевания, только назначение азитромицина позволяет увеличить периоды между обострениями до наблюдаемых при использовании амоксициллин/клавуланата. Нельзя обойти вниманием и преимущество азитромицина60 мг/кг/курс (5 дней) у детей и по 500 мг 3 дня у взрослых. при остром S. pyogenes-тонзиллофарингите у детей и взрослых. По данным метаанализа, препарат имеет наибольшую, в том числе при сравнении с традиционными 10-дневными курсами лечения, эффективость (J.R.Casey, 2005).
   Возможность применения макролидов при кокковых инфекциях кожи и мягких тканей - особая тема антимикробной терапии. Многие проанализированные нами работы не позволяют создать однозначное мнение о преимуществах того или иного препарата при неосложненных инфекциях. Указание на высокую эффективность макролидов при абсцедирующих фурункулах, карбункулах требует критического отношения в связи с успешным заживлением ран при обеспечении адекватного дренирования. В чем же в данном случае видится преимущество макролидов? Представляется, что высокая пенетрирующая способность и воздействие на персистирующие внутри фагоцитов (фаголизосомы моноцитов) клетки S. aureus определяет преимущество таких препаратов, как оксациллин, ингибиторозащищенные аминопенициллины (высокодозовые режимы!) и моксифлоксацина при рецидивирующих, трудно поддающихся лечению стафилококковых инфекциях. Относительно же эффекта макролидов, данные весьма противоречивы. Так, не было продемонстрировано их положительного влияния на персистирующие внутри макрофагов клетки S. aureus. По всей видимости, это связано с физико-химическими свойствами (кислая pH) содержимого фаголизосом - среды обитания стафилококка (M.Barcia-Macay, 2006). Поэтому применение макролидов оправдано только в случае нетяжелой и нерецидивирующей инфекции или при непереносимости/недоступности других классов антибактериальных средств. Учитывая риск связи инфекции с распространенными в России макролидоустойчивыми штаммами (M- или/и iMLSB-фенотип), в качестве препаратов выбора целесообразно рассматривать 16-членные макролиды, например джозамицин.
   Ниша другого представителя группы макролидов - кларитромицина - H. pylori-ассоциированная патология желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения и пока не рассматривается. Исключение составляет азитромицин, данные по оценке эффективности которого являются весьма обнадеживающими.
   В последнее время кларитромицин и азитромицин позиционируются в качестве ключевого средства комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC) диссеминированных инфекций у ВИЧ инфицированных. Вопрос о роли препарата в лечении M. tuberculosis остается открытым, хотя удалось продемонстрировать его синергизм с изониазидом и рифампицином.
   Макролиды наряду с фторхинолонами (офлоксацин) и доксициклином нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis и Ureaplasma urealyticum. Как особенность следует учитывать, что макролиды в основном вызывают эрадикацию U. urealyticum у мужчин, но не женщин. Поэтому попытка лечить женщин до полного исчезновения уреаплазмы не всегда обоснована.
   Рассматривая проблему урогенитальной инфекции, в первую очередь следует коснуться наиболее распространенной и трудно поддающейся лечению патологии - хламидиоза. Результаты исследований свидетельствуют о несомненном превосходстве азитромицина, назначаемого при хламидиозе однократно в дозе 1 г. Преимущество дополнительных введений препарата, например еженедельно по 1 г на протяжении 3 последовательных недель, не доказано, а данная схема, введенная в Российскую инструкцию по применению оригинальной формы препарата пока не является общепризнанной.
   Из макролидов азитромицин является препаратом выбора при лечении острого гонорейного уретрита и цервицита. Имеются данные об успешном применении оригинальной формы препарата при первичном сифилисе (в случае непереносимости бета-лактамов). Высокая (> 95-85%) эффективность азитромицина (стандартный режим лечения и однократный прием 1,0 г соответственно) продемонстрирована при M. genitalium-инфекции, нередко, до 35% случаев ассоциированной с C. trachomatis (R.Hamasuna, 2005; L.Mena, 2002). И все же макролиды, как и фторхинолоны, не обеспечивают надежного излечения сифилиса и гонореи, что связано с высоким уровнем устойчивости возбудителей.
   В то время как азитромицин позиционируется в качестве препарата выбора (наряду с доксициклином) при лечении урогенитального хламидиоза и M. genitalium-инфекции, джозамицин (наряду с доксициклином) является оптимальным препаратом для лечения, при наличии показаний, уреаплазменной и M.hominis-инфекции. Предположительно, преимущество обусловлено активностью 16-членного макролида против возбудителей, устойчивость которых определяется точечными мутациями рибосомальных белков и рРНК.
   Следует отметить особые показания к применению спирамицина. Особенности фармакокинетики и профиль безопасности позволяют использовать препарат при периодонтальных инфекциях и гингивитах. Является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных (возможно применение джозамицина). В то же время препарат окажется неэффективным в случае T.gondii-инфекции плода и при токсоплазменном энцефалите.
   В последнее время широко обсуждается место макролидов (азитромицина, кларитромицина, эритромицина) в терапии хронических инфекций, вызванных неферментирующими грамотрицательными бактериями (P. aeruginosa). С начала 80-х годов макролиды используются при лечении диффузного панбронхита и легочных инфекций на фоне муковисцидоза. Установлено, что в основе эффективности макролидов лежит умеренное бактерицидное, противовоспалительное и антиальгинатное действие. Именно последний эффект способствует эрадикации P. aeruginosa посредством мукоцилиарного клиренса и фагоцитоза.
   Хотя макролиды (кроме диритромицина) активны против Bacteroides spp, PeptoStreptococcus и Clostridium perfringes, их клиническое значение при анаэробных инфекциях минимально, как не значительно оно при лечении кишечных инфекций, ассоциированных с шигеллой (за исключением азитромицина) и кампилобактером Применение азитромицина обосновано у беременных или при резистентности микроорганизма (кампилобактера) к фторхинолону..   

Профилактика инфекций
   
Макролиды нашли свое место и в качестве профилактических средств. Сфера применения эритромицина: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (предпочтительны кишечно-растворимые формы); санация носителей Corynebacterium diphtheriae; профилактика бактериального эндокардита В связи с нестабильными фармакокинетическими параметрами эритромицин в настоящее время в целях профилактики эндокардита не используется. в группе риска при непереносимости пенициллинов (обосновано применение рокситромицина, создающего наиболее высокие сывороточные концентрации). Азитромицин с профилактической целью применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), Plasmodium falciparum, P. vivax в эндемических очагах, а также с целью санации носителей N. meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+ лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Официальными показаниями для применения спирамицина являются: профилактика инфицирования плода T.gondii, профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом. Применение макролидов (азитромицин, эритромицин, кларитромицин) практикуется в соответствии с рекомендациями Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, 2005), для профилактики коклюша у контактных лиц, особенно женщин III триместра беременности и детей <12 мес.   

Противопоказания и предостережения
   Беременность и кормление    грудью
   
Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются азитромицин, джозамицин, спирамицин и эритромицин (при лечении эритромицином возможно развитие гипертрофического стеноза привратника у плода). В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, оказывающего в эксперименте неблагоприятное влияние на плод животных, а также эритромицина эстолата, применение которого сопровождается развитием холестаза у 10% беременных. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.

Педиатрия
   
Макролиды с успехом могут применяться у детей с рождения. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей до 6 мес, а безопасность таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина не изучались у детей до 16 лет.

Гериатрия
   
Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения макролидов, не смотря на наблюдаемое увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология
   
Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности - клиренс креатинина (КК) Ј30 мл/мин. С осторожностью следует применять макролиды при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Азитромицин
   
Влияние на плод: На людях не исследовВлияние на плод: На людях не исследовано, на крысах и мышах не выявлено. Вероятно безопасен.
   Грудное вскармливание: Нет данных.
   Педиатрия: Безопасно до 10 мг/кг/сут. У детей младше 6 мес, особенно 1 мес. Применение азитромицина, вероятно, наиболее безопасно, однако требует постоянного контроля за развитием нежелательных реакций, в частности гипертрофического пилоростеноза (NB! До настоящего времени ни один из макролидов не зарегистрирован FDA для применения у детей младше 6 мес, что связано с недостаточным количеством исследований в этой группе пациентов).
   Гериартрия: Фармакокинетика у лиц в возрасте 65-85 лет и 18-40 лет не различается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижения доз при нормальной функции печени и почек не требуется.
   Сопутствующая патология: нарушение функции печени - учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: КК і 40 мл/мин - изменения дозы не требуется. Более тяжелые нарушения - нет данных о безопасности применения.
   Джозамицин
   
Влияние на плод: На людях не исследовано, на грызунах не выявлено.
   Грудное вскармливание: Нет данных.
   Педиатрия: Безопасен.
   Гериатрия: Снижения дозы при нормальной функции печени и почек не требуется.
   Сопутствующая патология: Нарушение функции печени - учет показателя польза/риск. Синдром удлиненного интервала QT - мониторинг, применение нецелесообразно.
   Кларитромицин
   Влияние на плод: На людях не исследовано. Нежизнеспособность плода в опытах на обезьянах и кроликах подтверждена при применении препарата в дозах в 3-17 раз превышающих максимально рекомендованные для человека. В дозе, в 2 раза превышающей максимально рекомендованную для человека - задержка развития плода приматов.
   Грудное вскармливание: Применение нецелесообразно.
   Педиатрия: Не рекомендуется детям до 1 мес.
   Гериатрия: Возможно незначительное повышение равновесной концентрации без ухудшения переносимости.
   Сопутствующая патология: Нарушение функции почек (ККЈ30 мл/мин) ± печени - повышение T1/2, что требует двукратного снижения дозы или увеличения интервала между последовательными дозами.
   Спирамицин
   Влияние на плод: Отсутствие негативного влияния.
   Проникновение через плаценту: Концентрация в плаценте в 5 раз превышает сывороточную. Концентрация в крови плода - 50% от сывороточной.
   Грудное вскармливание: Применение нецелесообразно, безопасно в случае отсутствия нарушения функции печени у ребенка.
   Педиатрия: Применение безопасно.
   Гериатрия: Данных о влиянии возраста на эффективность и безопасность препарата нет.
   У лиц старше 75 лет отмечается двукратное повышение T1/2.
   Сопутствующая патология: Билиарная обструкция, выраженные нарушения функции печени - возможно замедление выведения (риск нежелательных реакций).   

Взаимодействие
   
Противопоказанные сочетания: астемизол - терфенадин, линкосамиды - хлорамфеникол.
   Повышение сывороточной концентрации и возможность токсического эффекта ксантинов (исключая диффилин), карбамазепина, циклоспорина, вальпроевой кислоты, непрямых антикоагулянтов Кроме 16-членных макролидов..
   Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие, обусловленное конкурентным связыванием с изоформой цитохрома Р450 - CYP3A4 в печени и энтероцитах. Влияние на фармакокинетику совместно назначаемых препаратов так же определяется подавляющим эффектом макролидов на кишечную микрофлору (Eubacterium lentum) и мотилиноподобным (эритромицин) действием. В результате взаимодействия либо повышается частота нежелательных явлений конкурирующих препаратов, либо уменьшается их эффект.
   Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующихся с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобные комбинации в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий При применении азитромицина с цизапридом удлинения интервала QT не наблюдается.. Препараты азитромицин, спирамицин и джозамицин оказывают минимальное влияние на активность цитохрома, что делает их применение с вышеназванными средствами безопасным.
   Другая группа редких и, очевидно, менее клинически значимых взаимодействий наблюдается при применении альфентанила и суфентанила, антацидов и циметидина, оральных антикоагулянтов, бромкриптина, клозапина, оральных контрацептивов, дигоксина, дизопирамида, алкалоидов спорыньи, фелодипина, глибенкламида, лево- и карбидопы, ловастатина, преднизолона, феназона (антипирина), фенитоина, рифампицина, триазолама и мидазолама, вальпроевой кислоты и зидовудина. Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушении в звеньях метаболизма и выведения препаратов (тяжелая печеночная и почечная недостаточность).   

Чувствительность микроорганизмов к макролидам

 

Высокочувствительные

Чувствительные

Слабочувствительные

Высокоустойчивые

Грамположительные

 

*

 

MRSA

 

C. diphtheriae
S. agalactiae
S. aureus MS
S. pyogenes
S. viridans

E. fаecalis

E. faecium

Грамотрицательные

 

C. pneumoniae

B. burgdorferi

B. anthracis

 

C. trachomatis

C. jejuni

Bacteroides spp.

 

Legionella spp.

G. vaginalis

C. perfringes

 

M. catarrhalis

H. ducrei

H. influenzae

 

M. pneumoniae

H. pylory

PeptoStreptococcus

 

B. pertusis

M. hominis****

 

Aeromonas spp.

 

N. gonorrhoeae

 

E. coli

 

T. gondii

 

P. aeruginosa

 

T. pallidum

 

Salmonella spp.

 

U. urealyticum

 

Shigella spp.

 

Микобактерии***

 

M. avium

 

M. tuberculosis

 

M. chelonae

 

M. intracellulare

 

M. leprae

 

* - возможна активность кетолидов; ** - Enterobacteriaceae - азитромицин; *** - кларитромицин, азитромицин; **** - неэффективность телитромицина и макролидов кроме джозамицина (in vitro).

Комбинация
   
Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. На фоне длительного применения азитромицина и кларитромицина отмечено увеличение эффективности ципрофлоксацина при муковисцидозе; in vitro продемонстрирован синергизм азитромицина с аминогликозидами в отношении мукоидных штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий. Комбинация b-лактамов, рифампицина, аминогликозидов с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых ВП и предназначена для "перекрытия" L. pneumophila, в отношении которой неэффективны b-лактамы. В случае если роль данного возбудителя при тяжелой ВП исключена, целесообразность комбинации b-лактамов с макролидами подвергается сомнению. Об этом свидетельствуют результаты недавно опубликованных исследований, посвященных лечению тяжелой пневмококковой бактериемической ВП (S. Harbarth и соавт., 2005) и ВП без уточненного возбудителя (K.StrМlin и соавт., 2005).
   Ввиду идентичного механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения макролида с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый совместно с кларитромицином в схемы терапии Mycobacterium spp. и Legionella spp. инфекций, ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего. Однако снижения эффективности терапии в этом случае не наблюдается.



В начало
/media/consilium/06_01/17.shtml :: Wednesday, 07-Jun-2006 23:14:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster