Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 08/N 1/2006 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ КОЖИ

Современные подходы к терапии инфекционных заболеваний кожи


И.М.Кириченко

ММА им. И.М.Сеченова

Инфекционные заболевания кожи на сегодняшний день характеризуются как широкой распространенностью, так и многообразием клинических проявлений. Это зачастую приводит к ошибкам диагностики, неадекватному лечению и профилактике.
   Установлено, что на коже и слизистых оболочках здорового человека постоянно находится разнообразная микрофлора: стрепто-, стафилококки, кишечная палочка, плесневые грибы, дифтероиды и др. Условно-патогенные грибы и бактерии, заселяющие кожу, могут выступать в качестве возбудителей оппортунистических инфекций или провоцировать воспалительные реакции. Обсемененность кожи и слизистых оболочек разными микроорганизмами зависит от возраста, условий жизни и окружающей среды, профессиональных факторов, индивидуальных особенностей кожных покровов, сопутствующих заболеваний и множества других факторов.
   Несмотря на большую обсемененность кожи и слизистых оболочек пиококковой флорой, гнойно-воспалительные заболевания наружных покровов возникают только при условии нарушения барьерной функции кожи в результате механических, температурных, химических воздействий, а также на фоне снижения защитных реакций организма.
   До применения антибиотиков основной причиной гнойно-воспалительных заболеваний считался гемолитический стрептококк. Использование антибиотиков, к которым стрептококки высокочувствительны и практически не приобретают резистентности, обусловило изменение этиологической структуры инфекции: резко возросла роль патогенных антибиотикоустойчивых стафилококков и микробных ассоциаций.
   В инфекционной патологии человека стафилококковые инфекции имеют большое значение в связи с широким распространением и быстрым приспособлением возбудителя к различным химиотерапевтическим средствам, в том числе к антибиотикам.
   Частота выявления стафилококков колеблется от 90 до 100%, по данным разных авторов. Больше всего обсеменена кожа складок, подногтевых пространств, слизистых оболочек носа, зева. Носительство стрептококков встречается гораздо реже, чаще они выделяются в посевах из зева, носа, крупных складок кожи.
   При бактериологическом исследовании отделяемого из патологических очагов, локализующихся на коже, золотистый стафилококк в монокультуре выделяется в 79,9-90,8%, эпидермальный стафилококк - в 12,2%, стрептококк - в 8,6% случаев. В ряде случаев стафилококк выделяется в ассоциации с другими микроорганизмами: синегнойной палочкой (8-10%), вульгарным протеем и дифтероидами (до 20%).
   В микробных ассоциациях флора характеризуется естественной и приобретенной устойчивостью к антибиотикам, успешно выживает и сохраняет вирулентность.
   Примером микробной ассоциации можно считать акне, которые до недавнего времени входили в группу стафилодермий. В последнее время причиной акне считают комбинацию дрожжеподобной и бактериальной флоры,. которая продуцирует липазу, активизирует комплемент, вызывает воспаление и усиливает десквамацию устья волосяного фолликула, что приводит к его закупорке и образованию кисты.
   Показано, что микоплазмо-стафилококковая ассоциация приводит к развитию более тяжелых поражений кожи типа гангренозной, язвенно-некротической пиодермии, патогенез которой сложен и недостаточно изучен.
   Грибковые заболевания кожи также относят к инфекционным болезням. Они распространены на всех континентах. Возбудители грибковых заболеваний представлены различными отделами: зигомицеты, аскомицеты, базидиомицеты.
   Кожа и слизистые оболочки поражаются или изменяются при самых разных микозах, в том числе при подкожных и глубоких. Однако к группе поверхностных микозов, или дерматомикозов, относятся те инфекции, которые поражают только кожу и ее придатки: волосы и ногти. При поверхностных микозах инфекция не выходит за границы эпидермиса/эпителия. В числе поверхностных микозов традиционно рассматривают также кандидоз слизистых оболочек.
   Противомикробные средства классифицируют по типу возбудителя, в отношении которого они активны. Согласно этому рассматривают следующие группы антимикробных средств: противобактериальные, противовирусные, противогрибковые, противопротозойные, противогельминтные.
   Противобактериальные средства в свою очередь подразделяют на оказывающие первичное бактериостатическое действие, т.е. останавливающие рост бактерий, и средства бактерицидного действия, т. е. убивающие бактерий. К первично бактериостатическим препаратам относятся: сульфаниламиды, тетрациклины, левомицетины и парааминосалицилат. К первично бактерицидным относятся: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, изониазид и рифампицин. Эта классификация в чем-то произвольна, так как можно доказать, что большинство бактериостатических препаратов бактерицидны при высоких концентрациях.
   Имеется несколько основных точек приложения действия противобактериальных средств. Это, во-первых, клеточная оболочка бактерий. Она придает последней характерную форму и защищает от более низкого осмотического давления окружающей среды. Пептидогликановый компонент клеточной оболочки очень важен для сохранения ее целостности.
   Пенициллины и цефалоспорины влияют на образование пептидогликанового слоя, что обусловливает абсорбцию клеткой воды, в результате чего наступает ее плазмолиз. Очевидно, что эти препараты действуют только на растущие клетки.
   Второй точкой приложения действия противобактериальных средств является цитоплазматическая мембрана внутри клеточной оболочки. Это основное место проявления биохимической активности клетки. Остальными точками приложения действия противобактериальных средств являются ингибирование синтеза белка, метаболизма нуклеиновых кислот, а также метаболизма интермедиаторов.
   При назначении антибиотиков для лечения пиодермий, особенно при местном их применении, нужно учитывать особенности действия тех или иных препаратов на кожу. Предпочтение отдается препаратам широкого спектра действия, поскольку кожные заболевания вызываются зачастую смешанной микрофлорой. Необходимым условием является отсутствие у назначаемых лекарственных средств местного раздражающего действия и токсического влияния.
   К сложностям местного лечения антибиотиками относится возможность сенсибилизации организма, особенно при использовании пенициллина, стрептомицина и других препаратов.
   При локальной аппликации возможно всасывание препаратов через кожу, что необходимо учитывать при назначении средств с потенциально токсическим действием. Наблюдается также нарушение состава нормальной микрофлоры кожи и замещение ее патогенными микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам. Этот процесс имеет место при длительном, локальном применении антибиотиков. Возникает опасность распространения устойчивых форм возбудителя.
   При лечении гнойничковых заболеваний кожи учитывают глубину поражения, длительность существования заболевания и т.д. При тяжелом течении процесса лечение проводят парентерально или перорально антибиотиком, который подбирается на основе данных по изучению чувствительности к ним бактерий.
   Анализируя подходы к лечению инфекционных заболеваний кожи, необходимо отметить, что зачастую требуется использование комплекса антимикробных средств различной направленности или препаратов с широким спектром антимикробного действия, а также средств регулирующих иммунологическую реактивность организма. Особую значимость имеют препараты местного применения (мази, гели, аэрозоли и др.), позволяющие создать высокую концентрацию лекарственного вещества в очаге поражения, очистить пораженную поверхность от экссудата, избежав при этом побочных реакций, возникающих при воздействии лекарства на весь организм. Такие препараты используют в различных областях медицины: хирургии, дерматологии, комбустиологии, гинекологии, проктологии и т.д.
   Медико-биологические требования к этим препаратам обусловлены способом их применения, формой и стадией патологического процесса, состоянием организма.
   При кожных заболеваниях микробной этиологии в большинстве случаев основу медикаментозного лечения и профилактики по-прежнему составляют антибиотики. Вместе с тем нельзя не отметить негативные последствия их широкомасштабного применения, одним из которых является выработка лекарственной резистентности у возбудителей. Все чаще выделяются клинические штаммы бактерий и грибов, обладающие полирезистентностью к основным группам лекарственных препаратов. Широкое, зачастую бесконтрольное и недостаточно обоснованное использование в медицине антибиотиков, антимикотиков, кортикостероидов и иммунодепрессантов, нарушение рекомендаций по применению привело к распространению штаммов, обладающих множественной устойчивостью к антимикробным препаратам. Эта резистентность обусловлена плазмидами. Известны плазмиды стафилококков, несущие гены устойчивости к пенициллину, гентамицину, тетрациклину, метициллину, линкомицину, сульфаниламидам, а также к антибиотикам нового поколения: фторхинолонам, цефалоспоринам II и III поколений, гликопептидам и др.
   В последние годы под влиянием различных антибактериальных препаратов (антибиотики), нарушенной реактивности организма изменились некоторые биологические свойства нормальной микрофлоры организма, например стафилококков (антигенные, иммуногенные, вирулентные). Это привело к тому, что условно-патогенная флора и считавшийся ранее непатогенный эпидермальный стафилококк приобрели способность вызывать различные формы хронических гнойничковых заболеваний кожи, которые часто рецидивируют.

Таблица 1. Сравнительная антибактериальная активность препарата "Инфламистин" и официнальных антибактериальных мазей

Вид тест-культуры микроорганизма

Зона задержки роста тест-культуры, мм

инфламистин

мирамистин-дарница

клотримазол

левосин

Staphylococcus aureus

30,6±3,8

29,8±2,9

Рост

26,4±2,7

Escherichia coli

29,4±2,8

28,6±2,8

"

22,2±2,4

Proteus vulgaris

24,8±2,8

21,8±3,2

"

24,8±2,0

Pseudomonas aeruginosa

23,2±2,2

22,6±2,2

"

23,2±2,1

Candida albicans

30,8±3,2

29,8±3,0

24,6±2,02

Рост

Candida tropicalis

30,4±3,2

29,6±2,6

24,0±2,0

"

Trichophyton rubrum

29,8±2,6

28,4±2,4

Рост

"

Таблица 2. Антимикробная активность препарата "Инфламистин" в отношении госпитальных штаммов микроорганизмов

Название штамма

Количество штаммов

Количество и процент чувствительных штаммов

инфламистин

мирамистин-дарница

левосин

S. aureus

57

57 (100%)

57 (100%)

48 (84%)

E. coli

49

49 (100%)

46 (94%)

40 (81%)

P. vulgaris

19

18 (95%)

14 (72%)

7 (36%)

P. aeruginosa

21

17 (80%)

16 (76%)

8 (38%)

C. albicans

23

23 (100%)

23 (100%)

0

Таблица 3. Результаты планиметрии ожоговых ран у мышей в процессе лечения препаратом "Инфламистин" и ПС

Срок наблюдений, сут

Площадь ожоговых ран, см2, по группам животных

контрольная (без лечения)

инфламистин

ПС

2

1,25±0,11

1,24±0,10

1,25±0,12

4

1,10±0,10

0,98±0,08

1,04±0,09

6

0,94±0,08

0,86±0,07

0,89±0,08

8

0,90±0,08

0,80±0,06

0,87±0,07

10

0,89±0,08

0,72±0,06

0,82±0,07

12

0,80±0,09

0,24±0,04

0,77±0,06

14

0,72±0,07

0,18±0,03

0,38±0,04

16

0,68±0,06

0,14±0,03

0,35±0,05

18

0,62±0,06

0,07±0,01

0,28±0,04

20

0,34±0,04

0,03±0,015

0,14±0,01

24

0,14±0,02

0,01±0,001

0,04±0,004

   Препараты, которые широко используются для наружной терапии инфекционных дерматозов и местного лечения ран в период I и II фаз раневого процесса в настоящее время представлены мазевыми формами на ланолин-вазелиновой основе, не удовлетворяющей требованиям современной медицины, а также многокомпонентными мазями на гидрофильной основе (левомеколь, левосин, диоксиколь, метрокаин, стрептонитол, нитацид, мирамистин-дарница).
   У перечисленных мазей имеется ряд недостатков, что не позволяет их рассматривать как универсальные препараты для местного применения. Мази на полиэтиленоксидной основе могут вызывать обезвоживание тканей и даже осмотический шок здоровых клеток, их наложение на послеоперационные раны может способствовать кровотечению и приводить к необходимости повторных операций. К левомицетину часто проявляют устойчивость "госпитальные" штаммы бактерий и нечувствительны грибы. Диоксидин - более эффективный антибактериальный препарат, однако из-за его токсичных свойств мазь "Диоксиколь" нельзя применять в больших дозах. Кроме того, ни одна из этих мазей не обладает противогрибковым действием.
   В этой связи все большее число специалистов считают, что в лечении и профилактике "местных" инфекций приоритет должен принадлежать антисептикам. Поэтому поиск новых препаратов для лечения инфекций кожных покровов является актуальной проблемой медицины.
   В ряде работ показано, что при гнойно-воспалительных заболеваниях перспективны препараты группы поверхностно-активных веществ (ПАВ), а наиболее перспективными для местного применения являются препараты, в состав которых входят антисептики и гидрофильные основы. Известно, что величина осмотической активности мазей определяет целесообразность их применения в I или II фазах раневого процесса, а также для лечения инфекционных заболеваний кожи. Мази, обладающие высокой абсорбционной способностью, используют, как правило, в I фазе раневого процесса, когда необходимо купировать обильную экссудацию. Мази с меньшей осмотической активностью используют при лечении ран во II фазе, а также при грибковых и бактериальных инфекциях кожи и слизистых оболочек.
   Целью нашей работы было создание и доклиническое исследование мазевой рецептуры с антисептиком мирамистином на гидрофильной основе для местного лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний наружных покровов грибковой и бактериальной этиологии. Нами разработан новый отечественный препарат "Инфламистин", основным действующим началом которого является мирамистин, обладающий широким спектром антимикробного действия, а также иммуномодулирующими свойствами. Для придания препарату анестезирующих и усиливающих репаративное действие свойств в его состав дополнительно введен тримекаин, а также D-пантенол в специально подобранных для этих целей концентрациях на гидрофильной основе. (Состав с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами. Патент РФ №21773 14.)
   Мирамистин широко известен и применяется в виде 0,01% раствора как средство профилактики венерических болезней, а также как антисептик широкого спектра действия.
   В качестве обезболивающего средства был выбран анестетик тримекаин, применяемый в медицинской практике.
   Основанием для выбора в качестве стимулятора регенеративных процессов в тканях D-пантенола или кальция пантотената явились данные литературы о том, что пантотенатсодержащие соединения (производные пантотеновой кислоты, предшественника и фрагмента универсального кофермента ацетилирования - КоА) принимают участие в регуляции внутриклеточных метаболических процессов.
   Исследование антимикробных свойств препарата "Инфламистин" проводили методом колодцев (диффузии в агар) по стандартной методике. В качестве тест-культур использовали музейные референс-штаммы (из коллекции ГИСК им. Тарасевича - S. aureus ATCC 25823, E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, P. vulgaris 4636, C. albicans 355 и 184, C. tropica 216, Tr. rubrum 796) и дикие штаммы, выделенные от больных с различными гнойными заболеваниями. Полученные результаты представлены в табл. 1.
   Анализируя полученные данные, можно отметить, что разработанный нами препарат "Инфламистин" обладает более выраженными антимикробными свойствами, чем препараты сравнения. Наблюдаемые различия в активности мазей "Мирамистин-Дарница" и "Инфламистин"", как нами показано, обусловлены присутствием тримекаина, который усиливает антимикробные свойства мирамистина, входящего в состав Инфламистина.
   Это также подтверждается данными литературы, указывающими на то, что анестетики в составе полимерных основ способствуют высвобождению и всасыванию антисептиков.
   Таким образом, препарат "Инфламистин" обладает выраженной антибактериальной и антифунгальной активностью в отношении основных штаммов патогенных бактерий и грибов, вызывающих гнойно-воспалительные процессы и имеет преимущество по антимикробной активности по сравнению с официнальными аналогами.
   Изучение антимикробной активности Инфламистина и других препаратов сравнения в отношении госпитальных штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с гнойно-воспалительными заболеваниями, показало, что препарат "Инфламистин" более активен в отношении грамотрицательных бактерий E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa (табл. 2).
   Специфическую активность препарата "Инфламистин" оценивали по его способности оказывать ранозаживляющее действие при различном способе воспроизведения ран. В опытах сравнения использовали 10% метилурациловую мазь (препарат сравнения - ПС), официнальный препарат, широко используемый во II фазе раневого процесса.
   Ранозаживляющие и анестезирующие свойства Инфламистин изучены на модели локального термического поражения кожи животных. Для исследования использовали модель контактного термического ожога, который наносили под эфирным рауш-наркозом мышам на депилированную дорсальную поверхность спины при помощи стандартного устройства.
   Лечение животных начинали через 24 ч после нанесения ожога. Учитывали площадь ожоговой поверхности и болевые реакции у животных при манипуляции на ране и окружающих тканях.
   В каждой группе было по 18 животных. Результаты опытов по планиметрии ожоговой поверхности у животных опытной и контрольной групп представлены в табл. 3. Анализ полученных данных показывает, что у мышей, леченных инфламистином, уменьшение площади ожоговых ран наступает достоверно раньше и более быстрыми темпами, чем у животных, получавших ПС.
   При манипуляциях в области ожоговых повреждений кожи у животных, не леченных и леченных ПС, наблюдали повышенную болевую чувствительность, что выражалось в усилении двигательных реакций. В то же время в группе животных, у которых для лечения ожогов применяли инфламистин, болевой чувствительности не отмечено.
   В контрольной группе погибло 6 животных, в группе, в которой использовали препарат "Инфламистин", пали 2 мыши, а среди животных, леченных ПС, - 4 мыши.
   Следует отметить, что препарат "Инфламистин" по сравнению с ПС (10% метилурациловая мазь) обладает более выраженными ранозаживляющими свойствами, а также вызывает анестезирующий эффект.
   Таким образом, нами проведено экспериментальное изучение нового препарата "Инфламистин". В экспериментах показано, что препарат "Инфламистин" обладает выраженным антимикробным действием в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий, грибов, а также анестезирующими и репаративными свойствами и превосходит по своей активности отечественные и зарубежные аналоги.
   Считаем, что объем проведенных нами доклинических исследований препарата "Инфламистин" достаточен для дальнейшего проведения клинических исследований, в качестве универсального средства для лечения заболеваний кожи бактериально-грибковой этиологии, а также гнойно-воспалительных осложнений и ран.   

Литература
1. Основы микробиологии, вирусологии, иммунологии. Под ред. А.А.Воробьева и Ю.С.Кривошеина. М.: Высшая школа, 2001.
2. Теория и практика местного лечения гнойных ран. Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев: Здоровье, 1995.
3. Новиков А.И., Логинова Э.А. Болезни кожи инфекционного и паразитарного происхождения. Руководство для врачей. Н. Новгород, 2001.
4. Пятикоп И.А. Разработка метода наружной терапии больных микозами кожи с использованием комбинированных мазей на гидрофильной основе, содержащей мирамистин. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Харьков, 1996.
5. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996.
6. Афиногенов Г.Е., Елинов Н.П. Антисептики в хирургии. Л.: Медицина, 1987.
7. Арзуманян В.Г. Минимальные подавляющие концентрации некоторых противогрибковых препаратов для клинически значимых базидомицетных дрожжей. Антибиотики и химиотер. 2002; 47 (2): 7-10.
8. Ляпунов Н.А., Минухин В.В., Кривошеин Ю.С. и др. Экспериментальное исследование антибактериальных и фунгицидных препаратов мази и аэрозоля мирамистина. Харьков, 1993.
9. Кривошеин Ю.C. Противомикробные свойства новых ПАВ и обоснование их медицинского применения. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Киев, 1985.
10. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Лекарственные средства, применяемые в оториноларингологии. М.: Финстатинформ, 2000.
11. Состав с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами. Патент РФ №2177314 от 22.03.2000.
12. Мойсеенок А.Г. Пантотеновая кислота. Биохимия и применение. Минск, 1980.
13. Доценко Б.М., Бирюкова С.В., Тамм Т.И. и др. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран. М.: МЗ СССР, 1989.
14. Кузнецов В.С. Статистическая обработка первичной медицинской информации. М.: ВНИИ ММТИ, 1978.
15. Пилипенко М.К., Башура А.Н., Гайдукевич А.Н. и др. Влияние вспомогательных веществ на действие некоторых анестетиков и антисептиков. Фармация. 1977; 26 (5).



В начало
/media/consilium/06_01c/12.shtml :: Wednesday, 21-Mar-2007 19:30:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster