Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 08/N 1/2006 АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

Наружная терапия атопического дерматита


Н.Г.Короткий, А.А.Тихомиров, Б.Н.Гамаюнов

Кафедра кожных и венерических болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделение дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава, Москва

Атопический дерматит (АД) является актуальной проблемой дерматологии. Это одно из наиболее распространенных в мире хронически рецидивирующих кожных заболеваний. АД болеют представители всех рас и народов, при этом наиболее высокая распространенность данного заболевания зарегистрирована в индустриально развитых странах. Согласно данным официальной статистики в России АД диагностирован впервые у 240-250 человек на 100 тыс. обследованного населения.
   Термин "атопический дерматит", как правило, определяет иммунологическую (аллергическую) концепцию патогенеза заболевания, основанную на понятии атопии как генетически обусловленной способности организма к выработке высоких концентраций общего и специфических IgE-антител в ответ на действие аллергенов окружающей среды. Однако в развитии АД участвуют не только специфические (иммунные), но и неспецифические (неиммунные) механизмы. Они вместе и определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности [1].
   Для постановки диагноза АД в 1994 г. британской группой специалистов были сформулированы минимальные диагностические критерии, основанные на работах Hanifin и Rajka и признанные как международные.   

Международные диагностические критерии АД
   
Основные (обязательные) характеристики:
   • зуд;
   • типичная морфология и распространение;
   • сгибательная лихенификация (утолщение кожи);
   • поражение кожи лица и разгибательных поверхностей у детей грудного и младшего детского возраста;
   • хроническое рецидивирующее течение дерматита;
   • семейный анамнез по атопии (астма, аллергический риноконъюнктивит, АД).
   Другие (дополнительные) характеристики, часто сочетающиеся с АД:
   • ксероз (сухая кожа);
   • ихтиоз (усиление ладонного рисунка кожи);
   • дерматит кистей и/или стоп;
   • хейлит;
   • экзема сосков;
   • чувствительность (восприимчивость) к кожным инфекциям (особенно S. aureus и Herpes simplex) и другим вирусным инфекциям (бородавки, контагиозный моллюск), дерматофитам;
   • эритродермия;
   • начало в раннем возрасте;
   • ослабленный клеточный иммунитет;
   • сопутствующий рецидивирующий конъюнктивит;
   • инфраорбитальная складка;
   • кератоконус;
   • передняя субкапсулярная катаракта;
   • повышенный уровень сывороточного IgE;
   • периферическая эозинофилия крови.
   Для постановки диагноза АД необходимо наличие трех обязательных и трех дополнительных диагностических признаков. Однако, на наш взгляд, для постановки такого диагноза необходимы следующие маркеры, наиболее часто встречающиеся в дерматологической практике:
   • раннее начало болезни (практически с первых дней после рождения);
   • тяжелое, хронически рецидивирующее течение болезни (распространенность патологического процесса и короткие ремиссии);
   • отягощенный анамнез (у родственников есть атопические или аллергические заболевания);
   • генетически детерминированная гиперфункция IgE;
   • дефицит Т-супрессоров, ингибирующих синтез реагинов;
   • транзиторный или постоянный дефицит SIgA и IgA в крови;
   • эозинофилия крови;
   • понижение чувствительности b2-адренорецепторов;
   • нарушение со стороны ЖКТ (дисбиоценоз кишечника, хронический панкреатит, гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей);
   • усиленная трансэпидермальная потеря воды, сниженная секреция сальных желез, приводящие к снижению барьерной функции кожи;
   • ослабление барьерной функции слизистой оболочки кишечника;
   • ваготоническая направленность вегетативной нервной системы, что вызывает быстрое расширение сосудов слизистых оболочек и кожи.   

Клиническая постановка диагноза
   
Если на основании указанных выше критериев (раннее начало заболевания, хроническое течение, атопия в анамнезе болезни или семье) не удается поставить диагноз АД, то необходимо провести дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями:
   • чесотка;
   • себорейный дерматит;
   • аллергический контактный дерматит;
   • лимфома кожи;
   • нумулярная экзема;
   • дерматофиты;
   • ВИЧ-ассоциированные заболевания;
   • герпетиформный дерматит Дюринга;
   • семейный кератоз;
   • болезнь пересадки трансплантата;
   • гипер IgE-синдром;
   • дерматомиозит.
   Поэтому для более ранней диагностики АД особое внимание необходимо уделять собственно клинической картине данного заболевания [2].   

Клиническая картина заболевания
   
Интенсивный зуд и кожная реактивность, ассоциированные со сниженным "порогом зуда", являются ведущими признаками АД. Патологический кожный процесс может быть нескольких видов. Острый процесс характеризуется эритематозно-папулезными или эритематозно-везикулезными высыпаниями, множественными экскориациями и эрозиями с серозным экссудатом; подострый процесс - эритемой, экскориациями и шелушением; хронический - утолщением кожи в очагах поражения (лихенификацией) и фиброзными папулами. Причем нередко у пациентов с хроническим процессом можно наблюдать одновременно все три вида кожных реакций [2].
   Для оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания Европейским обществом дерматовенерологов (Женева, 1993) был разработан и утвержден коэффициент Scorad (kS). Этот коэффициент, объединяющий площадь поражения кожи и степень выраженности объективных и субъективных симптомов, широко используется практическими врачами как за рубежом, так и в нашей стране.
   За последние годы предложено немало новых средств и методик лечения АД. Однако ведущее место в комплексном лечении АД занимает наружная терапия. Повышение эффективности наружной терапии требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных средств и их различных форм с целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса. Исчезновение или уменьшение под влиянием наружной терапии проявлений АД благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии больного. Наружное лечение в большинстве случаев начинают с использования различных индифферентных паст, мазей, болтушек, которые содержат противовоспалительные, кератолитические и кератопластические средства. В случаях когда данное наружное лечение неэффективно, а также при тяжелых обострениях, торпидно протекающих формах АД возникает необходимость применения топических глюкокортикостероидов (ГКС) благодаря их значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности. В педиатрической практике при назначении отдается предпочтение негалогенизированным ГКС-препаратам последнего поколения. Они обладают высокой эффективностью и безопасностью, возможностью применения 1 раз в сутки, в том числе у детей раннего возраста. Однако, несмотря на все положительные эффекты топических ГКС, особенно при неправильном их применении, велика возможность развития как местных, так и системных побочных явлений.
   Перспективным направлением в терапии АД стало применение нестероидных топических иммунодепрессантов. Разработка топических ингибиторов кальциневрина началась, после того как был отмечен положительный эффект системного препарата циклоспорина А, высокоактивного ингибитора Т-клеток, при лечении экзематизированных дерматитов и псориаза. Циклоспорин А как системный иммуносупрессант применяется при целом ряде состояний, но как топический препарат оказался неэффективен, вероятно, из-за большого размера молекулы, препятствующего проникновению препарата в кожу. Другой высокоактивный иммуносупрессант - такролимус, используемый для предотвращения отторжения трансплантата, показал свою активность и при наружном применении в лечении АД. Он был выпущен на рынок под названием мазь Протопик (0,03% для детей 2 лет и старше и 0,1% для взрослых) [3].
   Специально для лечения воспалительных заболеваний кожи разработан новый высокоактивный клеточно-селективный ингибитор синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов - пимекролимус, производное аскомицина, полученный в результате перспективного скрининга сотен химических соединений. Пимекролимус является активным компонентом 1% крема Элидел, компании "Новартис Фарма АГ" [3].
   Разработка пимекролимуса явилась результатом многолетних обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывающего влияния на местный и системный иммунный надзор. Начиная с аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, было синтезировано более 400 производных, у которых определялись биологические характеристики и взаимосвязь между структурой и активностью. Однако для дальнейшей разработки был выбран именно пимекролимус из-за его уникальных фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности [3].
   Ведущим иммунопатологическим механизмом развития АД является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних. При острой фазе АД Th2-клетки продуцируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ) 4 и 13, стимулирующие синтез специфических IgE-антител, и ИЛ-5, способствующий созреванию эозинофилов. Известно, что количество эозинофилов в периферической крови коррелирует со степенью тяжести АД. При хронической фазе Th1-лимфоциты продуцируют ИЛ-12, интерферон-g (ИФН-g). Как при острой, так и при хронической фазе АД возрастает число Т-клеток, инфильтрирующих кожу, особенно в периоды обострения. Важную роль в патогенезе АД играют клетки Лангерганса. Они действуют как антигенпрезентирующие клетки. После присоединения антигена к рецепторам Т-клеток активируется каскад ферментов, приводящих к притоку кальция в клетку. Кальций в цитоплазме соединяется с кальцийзависимой фосфатазой (кальциневрин), которая при дефосфорилировании активирует нуклеарный фактор активированного Т-лимфоцита (NF-AT), способствует его транслокации в ядро. Нуклеарный фактор Т-лимфоцита, связываясь с ДНК, стимулирует синтез цитокинов [1, 4].

Рис. 1. Динамика kS у детей, страдающих АД, в процессе применения 1% крема Элидел.

Атопический дерматит

Таблица 1. Распределение больных АД (n=20) на группы в зависимости от значения кS

Группа больных

Степень тяжести заболевания (kS)

Среднее значение (кS)

Число больных

1-я

Легкая (0-20)

15,7

12

2-я

Средняя (20-40)

25,6

8

Таблица 2. Оценка клинической эффективности 6-месячного применения 1% крема Элидел у детей с легким и среднетяжелым течением АД (n=20)

Результат лечения

Степень тяжести заболевания

Всего детей

легкая (n=12)

средняя (n=18)

 

Клиническая ремиссия

12

6

18

Значительное улучшение

-

2

2

Улучшение

-

-

-

Без эффекта

-

-

-

Ухудшение

-

-

-

   В условиях in vitro было показано, что пимекролимус (Элидел), избирательно воздействуя на Т-клетки, связывается с цитозольным рецептором - белком макрофилином-12 и ингибирует кальциневрин - фосфатазу, необходимую для транслокации NF-AT в ядро. Это в свою очередь предотвращает образование и высвобождение из активированных Т-лимфоцитов таких воспалительных цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-g, фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Кроме того, он также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, ФНО-a и др. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов и эндотелиальных клеток, не тормозит функцию фибробластов, следовательно, не угнетает синтез коллагена и не вызывает атрофию кожи. Элидел не влияет на функцию клеток Лангерганса, играющих ключевую роль в работе иммунной системы кожи, и практически не влияет на местные иммунные реакции. Таким образом, пимекролимус избирательно действует на Т-клетки, что позволяет использовать его в лечении АД более продолжительными курсами, чем топические ГКС. В отличие от местных ГКС Элидел в гораздо меньшей степени проникает через кожу, его системная биодоступность очень низка. По мере увеличения длительности применения пимекролимуса 1% крема аккумуляции препарата не наблюдается [3, 4].
   Обобщая имеющиеся данные литературы о результатах доклинических и клинических исследований крема Элидел за последние годы, можно сделать следующие выводы.
   • Пимекролимус - это клеточно-селективный нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов.
   • Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства и обусловливает высокое сродство пимекролимуса к коже и кожную селективность его противовоспалительного действия.
   • Пимекролимус разработан специально для лечения АД.
   • Пимекролимус селективно ингибирует синтез и высвобождение воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками.
   • Пимекролимус не влияет на функцию фибробластов, не подавляет образование коллагена и не вызывает атрофию кожи.
   • Пимекролимус сочетает высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунный надзор.
   • Пимекролимус отличается от ГКС избирательностью действия на Т-лимфоциты, отсутствием влияния на клетки Лангерганса, отсутствием атрофогенного потенциала, значительно меньшей способностью проходить через кожу, биодоступность пимекролимуса составляет менее 1%.
   • Пимекролимус 1% крем (Элидел) эффективно купирует симптомы АД, предотвращает развитие обострений АД у младенцев и детей вне зависимости от исходной степени тяжести заболевания.
   • При раннем применении крема Элидел (с момента появления первых симптомов АД) возможно предотвратить развитие обострений и улучшить долгосрочный контроль заболевания.
   • Потребность в топических ГКС у больных, получающих крем Элидел, достоверно меньше.
   • Во всех исследованиях были продемонстрированы высокая терапевтическая эффективность, безопасность и хорошая переносимость крема Элидел, в том числе у младенцев и детей.
   Под нашим наблюдением на клинической базе кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ в отделении дерматоаллергологии РДКБ находились 20 детей в возрасте от 3 мес до 15 лет с АД легкой и средней степени тяжести, получавших в качестве наружной терапии крем Элидел.
   Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности терапии 1% кремом Элидел мы использовали kS. Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов.
   Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение - и отражали в виде графика изменения значения kS во времени по истечении 1, 2 и 3-го месяца от начала исследования.
   В соответствии с полученными значениями kS мы разделили всех детей с АД на 2 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 1).
   Клиническая картина АД у больных 1-й группы характеризовалась ограниченной площадью поражения кожных покровов. Патологический процесс локализовался на коже лица, передней поверхности шеи, локтевых и подколенных сгибах и был представлен слабо и умеренно выраженной эритемой, милиарными папулами, экскориациями, мелкопластинчатым шелушением. Кроме этого, отмечались умеренно выраженный зуд кожи и лихенификация в очагах поражения.
   Среди преобладающих симптомов у пациентов 2-й группы мы выделили более интенсивный зуд кожи по сравнению с предыдущей группой больных. Кожный процесс носил более распространенный характер и локализовался на коже лица (периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи, туловища, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях верхних и нижних конечностей. Отмечалась более выраженная острота воспалительной реакции: умеренно выраженные эритема и отек, папулезные элементы ярко-красного цвета на фоне очагов лихенификации, сухости кожи и значительного шелушения.
   Всем пациентам наносили 1% крем Элидел на очаги поражения дважды в день (утром и вечером) до полного исчезновения проявлений АД в очагах поражения. На фоне лечения Элиделом разрешалось использование медикаментозной терапии (кроме системных ГКС, цитостатиков и иммуносупрессантов) как по поводу АД, так и по поводу других сопутствующих заболеваний. В отдельных случаях (при резко выраженной воспалительной реакции кожи, не купирующейся Элиделом) допускалось кратковременное применение топических ГКС курсом не более 5-7 дней с последующим переходом на 1% крем Элидел по мере уменьшения явлений острого воспаления. Кроме того, для устранения сухости кожных покровов (как в очагах поражения, так и вне их) больные могли наносить увлажняющие и липидовосполняющие средства так часто, как этого требовало состояние кожи.
   В процессе терапии Элиделом (см. рис. 1) среднее значение индекса SCORAD у 8 детей со средней степенью тяжести АД, составлявшее к началу лечения 25,6, к 1-му месяцу от начала терапии соответствовало 7,5, ко 2-му месяцу - 2,5 и к 3-му месяцу снизилось до 1.
   У 12 пациентов с легким течением АД отмечалось уменьшение kS с 15,7 до 4,5 к 1-му месяцу от начала лечения. На момент осмотров, соответствующих 2-му и 3-му месяцам применения крема Элидел, у всех больных данной группы кS был равен 0.
   Результаты оценки клинической эффективности 3-месячного использования 1% крема Элидел у детей с атопическим дерматитом представлены в табл. 2.
   Таким образом, наши наблюдения показывают, что наружная терапия АД легкой и средней степени тяжести может начинаться с применения крема Элидел, который купирует основные симптомы, предотвращает развитие обострения заболевания. После разрешения проявлений АД и достижения клинической ремиссии заболевания больным достаточно использовать только средства лечебно-косметического ухода за атопически сухой кожей. Больным с частыми обострениями, непрерывно рецидивирующим течением АД в комплексной терапии заболевания показано интермиттирующее применение крема Элидел с эпизодическим назначением топических ГКС при выраженном обострении. Грамотное комплексное применение очищающих, увлажняющих, липидовосполняющих средств лечебно-косметического ухода, топических ГКС и Элидела позволяет улучшить контроль над АД, увеличить продолжительность ремиссии, уменьшить количество и тяжесть обострений, оптимизировать применение топических ГКС [5].   

Литература
1. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. и др. Атопический дерматит у детей. Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2003.
2. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Таганов А.В., Каражас М.В., Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита. Леч. врач. 2000; 10.
3. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Гамаюнов Б.Н. Современные подходы к повышению клинической эффективности терапии и реабилитации детей, больных атопическим дерматитом. Consilium medicum. 2005; 7 (3): 173-5.
4. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей. Пособие для практических врачей. СПб., 2005.
5. Емельянов А.В. Глюкокортикостероиды и ингибиторы кальциневрина для местного применения в современной стратегии лечения атопического дерматита. Вопр. совр. педиатр. 2006; 5 (4): 87-91.



В начало
/media/consilium/06_01c/16.shtml :: Wednesday, 21-Mar-2007 19:30:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster