Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 08/N 1/2006 ПСОРИАЗ

Фактор некроза опухоли- альфа – основная мишень патогенетической терапии псориаза и псориатического артрита


В.В.Бадокин

Российская медицинская академия последипломного образования (ректор – акад. РАМН, проф. Л.К.Мошетова), Москва

Псориатический артрит (ПА) является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и относится к серонегативным спондилоартритам (спондилиты, спондилоартропатии) [1, 2]. Эта группа помимо ПА представлена также анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), реактивными артритами, включая болезнь/синдром Рейтера, воспалительными заболеваниями кишечника, а именно неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, синдромом Sapho – редко встречающееся заболевание, представляющее собой своеобразное сочетание синовита с акне, пустулезом, гиперостозом и остеитом. К этой группе относится также ювенильный анкилозирующий спондилоартрит, т.е. анкилозирующий спондилоартрит у детей до 16 лет, заболевание, которое существенно отличается от аналогичного заболевания у взрослых. Для всех этих заболеваний характерно большое количество перекрестных симптомов, что обусловлено прежде всего наличием НLA-B27 ("болезни круга 27-го лейкоцитарного антигена"). Этот антиген не только предрасполагает к развитию воспалительного процесса в позвоночнике, но и является значимым диагностическим тестом этой группы заболеваний, а также имеет большое прогностическое значение. Обнаружение этого антигена у больных ПА свидетельствует о уже имеющемся сакроилеите или спондилите или возможности его почти облигатного развития.
   При серонегативных спондилоартритах в отличие от ревматоидного артрита первичной локализацией патологического процесса является не синовиальная оболочка, а кость и энтезы, при этом последние имеют первостепенное значение (табл. 1). Позже воспалительный процесс с пораженных энтезов распространяется на синовиальную оболочку, подчеркивая, что синовит при этой патологии носит вторичный характер. Энтез в настоящее время рассматривается как отдельный орган с присущими ему высокой метаболической активностью и особенностями иммунопатологических нарушений. Он представляет собой место соединения сухожилия, связки или капсулы сустава с костью. Энтезиты лежат в основе многих характерных стигматов этого заболевания, таких как дактилит, типичные параартикулярные явления, внутрисуставной остеолиз, параспинальные оссификаты, периостальные наслоения, прежде всего на костях таза, пяточные шпоры и т.д. В этом плане ПА, как и другие спондилоартриты, можно рассматривать с позиций "генерализованной энтезопатии" [3]. Этим можно объяснить во многом особенности ответа больных спондилоартритами, например ПА, на те или иные медикаментозные агенты, которые широко применяются при других ревматических заболеваниях, в частности относительно низкую эффективность системного применения кортикостероидов или пульс-терапии высокими дозами метипреда.
   Распространенность артрита у больных псориазом, по данным разных авторов, колеблется от 13,5 до 47,0% (в среднем 36%) [4]. Наиболее часто заболевание начинается в возрасте от 20 до 50 лет. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто. ПА значительно тяжелее протекает у мужчин молодого возраста. Нередко при этом заболевании наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, рефрактерность к проводимой терапии, быстрое развитие функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, ранняя инвалидизация. У преобладающего большинства больных развивается деструктивный (эрозивный) артрит и формирование анкилозов. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и у женщин на 65%) [5]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (гемоцитопении, печеночная недостаточность).
   Чрезвычайная вариабельность клинической картины ПА, разнообразные взаимоотношения между его различными синдромами, близость к другим воспалительным заболеваниям суставов и позвоночника, а также отсутствие клинических или лабораторных облигатных и патогномоничных симптомов создают большие трудности на пути правильной и своевременной диагностики этого заболевания. Не вызывает сомнений большое значение кожного синдрома в распознании ПА. Но отсутствие псориаза еще не исключает диагноз ПА. На нашем материале в 29% случаев высыпания псориаза на коже появились спустя длительный период от начала первых симптомов поражения суставов и позвоночника, порой достигая 20 лет и более. Аналогичные данные приводят и другие авторы. Выделяют даже самостоятельный вариант ПА без кожных проявлений дерматоза. С этим согласуется концепция о первичном и вторичном латентном псориазе. Кроме того, возможна псориатическая онихопатия без кожных высыпаний.
   До последнего времени не было общепринятых диагностических критериев ПА, имеющих международную силу. Недавно был опубликован вариант диагностических критериев ПА, разработанных международной группой СASPAR [6]. Эта работа основана на изучении 588 больных ПА и 536 – с другими синдромосходными заболеваниями, включая 383 – с ревматоидным артритом, 72 – с анкилозирующим спондилоартритом, недифференцированным артритом – 38, системными заболеваниями соединительной ткани – 14 и другими заболеваниями – 28. Данные критерии включают наличие псориаза, псориаз в анамнезе или семейный псориаз, дактилит, ремодуляция кости (периоститы, формирование костных анкилозов), отрицательный ревматоидный фактор, дистрофия ногтевых пластинок. Диагноз ПА устанавливается при наличии минимум 3 баллов, при этом наличие псориатических высыпаний на коже оценивается в 2 балла, все остальные критерии – 1 балл. Эти критерии оказались более специфичными (0,99) по сравнению с другими критериями, которые были предложены ранее, хотя их чувствительность оказалась не столь высокой.
   В развитии ПА принимают участие генетические, иммунологические и внешнесредовые факторы, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью [7]. Значение наследственности при псориазе и ПА находит свои доказательства в их семейной агрегации, более высокой конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, достоверном различии распространенности псориаза и ПА среди кровных родственников и супругов, ассоциации псориаза и ПА с генами главного комплекса гистосовместимости [8, 9]. Интересно, что доля генетической компоненты в развитии псориаза составляет 60% и несколько меньше – ПА. Генетические факторы (HLA-антигены, полиморфизм генов, кодирующих цитокиновый ответ) не только принимают активное участие в реализации патологического процесса, но и ответственны за клинические особенности ПА (табл. 2). Так, они предопределяют характер течения заболевания на отдельных этапах патологического процесса, число пораженных суставов, темпы прогрессирования ПА, заинтересованность суставов и/или позвоночника. Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность проводимых нами терапевтических мероприятий в известной мере ограничена.
   При псориазе также известно большое количество генов, которые, как и при ПА, не только определяют наследственную предрасположенность, но и отвечают за гетерогенность чешуйчатого лишая [10]. К ним относятся семейство генов psors, HLA-Cw6, B17, B57, B13, HLA-Cw2, 17q. Эти гены отличаются от тех, которые выявляются при ПА. Эти данные служат веским аргументом концепции, согласно которой псориаз и ПА являются разными заболеваниями с присущими им факторами риска, хотя между ними существует тесная взаимосвязь и взаимообусловленность.
   В реализации патологического процесса при псориазе и ПА принимают участие не только генетические факторы. Важное значение имеют внешнесредовые факторы, к которым относятся инфекция (стрептококки, ВИЧ-инфекция), травма, включая причинные факторы так называемого посттравматического ПА, стресс, а также сосудистые факторы (эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-b, матриксные металлопротеиназы). Однако первостепенное значение имеют иммунные нарушения, которые и обусловливают хроническое воспаление [10, 11].   

Доказательства иммунопатологических нарушений при псориазе и ПА:
   
• депозиты иммуноглобулинов в синовиальной оболочке и пораженной коже;
   • гиперпродуция циркулирующих иммунных комплексов;
   • поликлональная гаммапатия;
   • стимуляция пролиферации кератиноцитов Т-клетками эпидермиса и синовиальной оболочки;
   • выраженная инфильтрация синовиальной оболочки и кожи Т-лимфоцитами, преимущественно CD8+;
   • высокий уровень провоспалительных цитокинов в коже, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, энтезах;
   • развитие клинической и морфологической картины псориаза при введении мышам с тяжелым иммунодефицитом СD4+Т-лимфоцитов, выделенных из очагов псориаза;
   • тяжелое течение псориаза и ПА у ВИЧ-инфицированных больных;
   • высокая эффективность при псориазе и ПА относительно селективных иммуносупрессантов (циклоспорина А, такролимуса);
   • высокая эффективность биологических агентов (этанерцента, инфликсимаба, адалимумаба).   
   В понимании патогенеза псориаза и ПА существенное место принадлежит дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов [12, 13]. При этих патологических состояниях наблюдается повышение концентрации фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) в биологических средах и тканях организма, в частности в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови, которое соответствует степени активности воспалительного процесса. Экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая ФНО-a, интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон-g и особенно ИЛ-10, при ПА выше, чем при ревматоидном артрите, т.е. том заболевании, которое рассматривается в качестве модели значительных нарушений дисбаланса цитокинов. Показано, что ФНО-a принимает непосредственное участие в развитии псориаза кожи, вызывая активацию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения чешуйчатым лишаем.
   В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение принадлежит ФНО-a, обладающему воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы, индуцирующих хрящевую и костную деструкцию. ФНО-a путем активации факторов транскрипции регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-g и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-a индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез, и, возможно, ответствен за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПА, столь характерного стигмата этого заболевания.   

Биологические эффекты ФНО-a:
   
• экспрессирует клеточные и сосудистые молекулы адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами;
   • активирует фактор транскрипции NF-kB;
   • индуцирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-g);
   • увеличивает миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия;
   • активирует нейтрофилы и эозинофилы;
   • стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов;
   • активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов;
   • стимулирует синтез металлопротеиназ;
   • тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ;
   • индуцирует синтез свободных кислородных радикалов;
   • индуцирует образование в печени белков острой фазы (С-реактивный белок, серомукоид, a1-антитрипсин);
   • стимулирует симптомы эндотоксемии – лихорадки, похудания, лейкоцитоза;
   • индуцирует экспрессию HLA II класса на нейтрофилах;
   • тормозит апоптоз воспалительных клеток.   
   Признание важной роли ФНО-a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина, что и дало начало широкому применению биологических агентов в терапии хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивают физиологические механизмы функционирования иммунной системы [10]. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммуноактивных препаратов.
   Объем терапевтических мероприятий при ПА определяется прежде всего течением суставного и кожного синдромов. Чрезвычайно важно применение таких препаратов, которые активно воздействовали бы на эти основные проявления болезни, тем более что между кожным и суставным синдромами существует тесная взаимосвязь и взаимообусловленность, причем эта взаимосвязь выступает в качестве одного из диагностических признаков ПА. Параллелизм течения основных синдромов находит свое выражение в синхронности развития кожного и суставного синдромов в дебюте ПА и синхронности их обострений, развитии артрита и/или спондилита на фоне трансформации псориаза в более распространенный, взаимосвязи артрита дистальных межфаланговых суставов с псориатической ониходистрофией, корреляции клинической разновидности псориаза с особенностями суставного синдрома и выраженностью системных проявлений. Все это подчеркивает наличие патогенетического единства псориаза и ассоциированного с ним артрита. Выявленная нами корреляция между тяжестью дерматоза и тяжестью поражения суставов и позвоночника представляется чрезвычайно важной и позволяет прогнозировать течение заболевания, а экссудативный, пустулезный и эритродермический псориаз рассматривать в качестве факторов риска тяжелого течения ПА. Эти данные подтверждают нозологическую самостоятельность ПА. С другой стороны, они указывают на необходимость терапевтического воздействия на кожные проявления псориаза, которые следует рассматривать в качестве облигатного компонента комплексной терапии ПА.
   Рациональная терапия любого заболевания, включая столь гетерогенную нозологическую форму, как ПА, должна строиться с учетом оценки всего многообразия клинических проявлений, что и учитывается его классификацией. Рабочая классификация ПА, по нашему мнению, должна предусматривать выделение основных вариантов суставного синдрома (дистальный, моноолигоартритический, полиартритический, остеолитический, спондилоартритический), системных его проявлений, включая злокачественную форму заболевания, воспалительную активность, стадию поражения периферических суставов (по Штейнброкеру) и сакроилеита (по Келлгрену или Дейлу), наличие анкилозирующего спондилита (анкилоз межпозвонковых суставов, синдесмофиты и парасиндесмофиты), функциональную способность опорно-двигательного аппарата. Формулировка диагноза также предусматривает выделение клинической разновидности псориаза, его распространенности и стадии развития (прогрессирующая, стационарная, регрессирующая).
   Близость клинических проявлений ПА к ревматоидному артриту и серонегативным спондилоартритам позволяет использовать при осложненном псориазе базисные противовоспалительные препараты (БПВП), которые с успехом применяются при других ревматических заболеваниях. Но терапия ПА имеет и свои отличительные особенности. Среди БПВП фигурируют не только метотрексат, циклоспорин, соли золота и сульфасалазин, но и колхицин, ароматические ретиноиды, соматостатин, фумаровая кислота и, конечно, препараты биологического действия. Метаанализ эффективности БПВП при ПА, включая салазопирин, ауранофин, тауредон, этретинат, азатиоприн и метотрексат, показал, что все они имеют более высокую активность по сравнению с плацебо. Но в то же время достоверную эффективность наблюдали только при применении высоких доз метотрексата и сульфасалазина [14].
   Хорошо известно, что метотрексат является золотым стандартом базисной терапии не только ревматоидного артрита, но и ПА [15]. Его эффективность доказана в многочисленных контролированных исследованиях. Метотрексат обладает выраженным симптомомодифицирующим действием, существенно снижает интенсивность болей в суставах и позвоночнике, выраженность и продолжительность утренней скованности, как и лабораторные показатели активности воспалительного процесса при ПА. Однако многомесячная терапия 15 мг/нед и даже 30 мг/нед не предотвращает развития структурных изменений (эрозирования) суставов, что удается достигнуть только при назначении 100 мг/нед метотрексата [16].
   Признание важной роли ФНО-a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивают физиологические механизмы функционирования иммунной системы [17]. Из ингибиторов ФНО-a наиболее широко применяется инфликсимаб. Он представляет собой IgG1 химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% – из мышиного. Эти антитела с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-a и инактивируют его провоспалительную активность. В настоящее время при псориазе и ПА изучается целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина, таких как адалимумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела, а также другие Т-клеточные модуляторы (алефасепт, эфализумаб/раптива, абатасепт).
   Высокая эффективность монотерапии инфликсимабом была продемонстрирована у больных со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом, резистентном к локальной терапии кортикостероидами [18]. Всего больные получали 3 инфузии инфликсимаба (исходно, через 2 и 6 нед). После проведенного лечения больных продолжали наблюдать еще в течение 26 нед. К 10-й неделе хороший и отличный эффект, вплоть до полного разрешения кожных высыпаний, получен у 82% больных, принимавших инфликсимаб 5 мг/кг, и только у 18% – в группе плацебо. За этот же период средние показатели индекса активности и тяжести псориаза (PASI) достоверно снизились по сравнению с плацебо (p<0,0003), что наблюдали уже через 2 нед после первой инфузии инфликсимаба. К концу наблюдения у 55% больных сохранялось снижение PASI на 50% и у 48% – на 75%. В этом исследовании монотерапия инфликсимабом обеспечивала выраженный и быстрый клинический эффект, что подтверждает значение ФНО-a как цитокина, занимающего ключевое положение в патогенезе псориаза.
   Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой терапевтической активности инфликсимаба, получены при лечении ПА. Этот препарат дает яркий “драматический” результат уже после первой внутривенной инфузии, что выражается в существенном уменьшении интенсивности боли в суставах и позвоночнике, а также утренней ригидности, а после 2–3 инфузий наблюдается заметное снижение и показателей активности воспалительного процесса. При ретроспективном наблюдении за больными, у которых после трех инфузий инфликсимаба получена полная или частичная клинико-лабораторная ремиссия, она сохранялась в течение 12 мес наблюдения [19].
   Наиболее интересным и значимым представляется многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролированное исследование IMPACT (The Infliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) [20]. Эффективность инфликсимаба оценена у 102 больных с активным ПА. Длительность терапии составляла 50 нед. Первые 16 нед оно было двойным слепым, а затем до конца исследования – открытым. В основной группе на фоне лечения инфликсимабом АСR20, АCR50 и АCR70 достигли 69, 4 и 29% больных соответственно, а во второй – 8, 0 и 0%. К концу 4 мес терапии критериям ответа на терапию (PsACR) соответствовало 75% больных в группе инфликсимаба и 21% в группе плацебо. Инфликсимаб активно влиял и на другие проявления заболевания. Так, к 50-й неделе число больных с дактилитом и энтезопатиями достоверно снизилось (p<0,001 и p<0,016 соответственно). Это обстоятельство имеет большое значение, тем более что ПА рассматривается с позиций генерализованной энтезопатии. Существенной динамике подвергся и кожный синдром. Положительную динамику индекса PASI в основной группе наблюдали у 80,7% больных, в то время как в контрольной этот показатель, напротив, ухудшился у 36%. Интересно, что результаты терапии статистически не различались у больных, которые получали инфликсимаб в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом.
   В исследовании IMPACT II проведено лечение инфликсимабом 200 больных ПА, которые прекратили терапию метотрексатом, но продолжали принимать какой-либо другой болезнь модифицирующий препарат [21]. Давность ПА в среднем составляла 5,5 года. Больные рандомизированы на 2 группы. Больные основной группы принимали инфликсимаб, контрольной плацебо. Длительность терапии равнялась 2 годам. На 14-й неделе терапии АСR20 и РАSI75 составили 58 и 64% в основной и 11 и 2% в контрольной группах соответственно. Через 2 года непрерывной терапии 77% больных основной группы соответствовали критериям PsARC и только 27% – контрольной. У 87% больных, леченных инфликсимабом, наблюдали существенное снижение индекса PASI. Эти данные свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба в плане подавления основных синдромов ПА, хотя и не всегда разрешение псориаза ассоциировалось со снижением воспалительной активности в суставах. Нежелательные реакции, зарегистрированные в этом исследовании, были аналогичны тем, которые наблюдаются при лечении инфликсимабом больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом или воспалительными заболеваниями кишечника.
   Наибольший интерес представляет исследование, в котором анализируется влияние инфликсимаба на рентгенологическое прогрессирование у больных ПА [21, 22]. В открытом 24-месячном исследовании, в котором больным вводили инфликсимаб 5 мг/кг, оценивали многие параметры патологического процесса, включая рентгенологическое прогрессирование по модифицированному методу Шарпа. К 26-й неделе наблюдали значительное улучшение практически всех параметров патологического процесса. К концу первого года непрерывной терапии критериям АСR70 соответствовали 66% больных, а к завершению исследования – 88,7%. Спустя 2 года от начала терапии у преобладающего большинства больных (62,5%) не наблюдали рентгенологического прогрессирования, т.е. не было выявлено прироста эрозий или нарастающего сужения суставной щели. Результаты этого исследования продемонстрировали, что инфликсимаб способен не только контролировать течение заболевания, но и приостанавливать его рентгенологическое прогрессирование. В исследовании IMPACT2 оценивали динамику структурных изменений за 2-летний период лечения инфликсимабом. Анализ рентгенологических изменений также проводили с использованием метода Шарпа, специально модифицированного для ПА. Прогрессирование структурных изменений в суставах было достоверно ниже в основной группе, чем контрольной. Что же касается внутрисуставного остеолиза, то существенных различий между группами в прогрессировании костной резорбции не получено.

Таблица 1. Различия в патогенезе ПА и ревматоидного артрита

Показатель

Ревматоидный артрит

ПА

Патология

Синовит

Энтезит

Остит

Синовит

Мишень

Синовия

Энтезы

Кость

Синовия

Локализация

Синовиальные суставы

Крупные суставы

Позвоночник

Исходы

Деструкция хряща и кости

Ремодуляция кости

Деструкция хряща и кости

Таблица 2. HLA и гетерогенность ПА

B27

Cакроилеит или спондилоартрит

В38, В39, DR7

Периферический артрит

DR4, DR3

Эрозивный артрит

В17 и Сw6

Олигоартритический вариант

В57

Полиартритический вариант

B27+ и DR7+, DQw3+ и DR7-, В39 и DQw3

Быстрое прогрессирование на всех этапах ПА

В39

Быстрое прогрессирование на раннем этапе ПА

В17

Доброкачественное течение

В13 и DR7

Начало заболевания в молодом возрасте


   Ингибиторы ФНО-a отличаются от широко используемых в ревматологии БПВП многими особенностями. Во-первых, диапазон их биологического действия намного шире, а их лечебный потенциал выше, чем у БПВП. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но в отличие от последних ингибиторы ФНО-a способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов, но и тормозить его рентгенологическое прогрессирование, причем независимо от выраженности клинического эффекта.
   Основными показаниями к терапии инфликсимабом ПА является максимальная активность воспалительного процесса на протяжении 3 мес и более, неэффективность или непереносимость не менее двух базисных противовоспалительных препаратов, тяжелые варианты суставного синдрома (полиартритический, остеолитический и спондилоартритический), неэффективность локальной терапии кортикостероидами активного артрита, быстропрогрессирующее течение заболевания, которое не удается контролировать метотрексатом и лефлуномидом, рефрактерный к терапии генерализованный экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз, т.е. те варианты кожного синдрома, при которых практически всегда наблюдается особенно тяжелое поражение суставов и позвоночника. Показанием к антицитокиновой терапии является также значительное нарушение функциональной способности суставов и позвоночника, обусловленное текущим воспалением. В каждом конкретном случае показания для назначения биологических агентов могут быть расширены. По аналогии с ревматоидным артритом можно ожидать его выраженный позитивный эффект при ранней стадии ПА, что позволит предотвратить хроническое прогрессирующее течение этого заболевания, а возможно, и оборвать хроническое течение заболевания, а также при злокачественном варианте заболевания, при котором пока нет надежных и эффективных методов лечения.
   Таким образом, инфликсимаб при псориазе и ПА обладает высокой терапевтической активностью как при краткосрочном, так и при длительном применении. Он позволяет контролировать течение основных синдромов этого заболевания, активно подавляет патологический процесс в суставах, энтезах и позвоночнике, т.е. в наиболее пораженных тканях, быстро обрывает прогрессирующую стадию псориаза, включая и наиболее тяжелые его варианты. По быстроте и выраженности антивоспалительного действия инфликсимаб сопоставим с пульс-терапией кортикостероидами, но в отличие от терапии сверхвысокими дозами кортикостероидов он прерывает рентгенологическое прогрессирование ПА или существенно его замедляет. Высокая эффективность ингибиторов ФНО-a еще более подчеркивает участие иммунных механизмов в инициации и хронизации воспалительного процесса как при псориазе, так и ПА.   

Литература
1. Nash P, Mease PJ, Braun J, van der Heijde D. Seronegative spondyloarthropathies: to lump or split? Ann Rheum Dis 2005; Suppl. II: 9–13.
2. Calin A. The Spondyloarthridides. A.Calin, JD Taurog, eds. Oхford University Press, 1988; 1–15.
3. МсGonagle D, Conaghan PG, Emery P. Psoriatic arthritis. Arthrit Rheum 1999; 42: 1080–6.
4. Salvarani C, Cantini F, Olivieri J et al. Prevalence of psoriatic arthritis in Italian psoriatic arthritis. J Rheumatol 1995; 22: 1499–503.
5. Gladman DD. Psoriatic arthritis. In Oxford textbook of rheumatology. Eds. Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, Glass DN. New York: Oxford university Press, 1998; 1071–84.
6. Helliwell Ph. Classification criteria for psoriatic arthritis. 1st World Psoriasis and Psoriatic arthritis Conference 2006. Stockholm 2006; 97.
7. Veale DJ, Ritchlin C, FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; Suppl. II: 26–9.
8. Rahman P, Gladman DD. Genetics. Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Gordon KB, Ruderman EM, eds. Springer 2004.
9. Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. II): 37–9.
10. Barton J, Ritchlin CT. Immunopathogenesis. Psoriatic Arthritis. Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Gordon KB, Ruderman EM, eds. Springer 2004; 36–45.
11. Veale DJ, Ritchlin C, FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; Suppl. II: 26–9.
12. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. М., 2005.
13. Меаse P, Antoni CE. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Аnn Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. II): 78–82.
14. Jones G, Crotty M, Brooks P. Interventious for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 3: CD000212.
15. Nash P, Clegg DO. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. II): 74–7.
16. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Интенсивная терапия псориатического артрита. Сообщение 1. Влияние на основные синдромы заболевания. Научно-практич. ревматол. 2006; 4: 70–9.
17. Меаse P, Antoni CE. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Аnn Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. II): 78–82.
18. Chaundhary U, Romano P, Mulcahy LD et al. Efficacy and safety of infliхimab monotherapy for plaque-type psoriasis: randomised trial. Lancet 2001; 357: 1842–7.
19. Braun J, Sieper J. Overview of the use of the anti-TNF agent infliхimab in chronic inflammatory diseases. Eхpert Opin Biol Ther 2003; 3: 141–68.
20. Аntoni C, Kavaugh A, Kirkham B еt al. Sustained benefits of infliхimab therapy for dermatological and articular manifestation of psoriatic arthritis. Results from Ifliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52 (4): 1227–36.
21. Kavaugh A, Krueger GG, De Vlam K. Infliхimab improves arthritis and psoriasis in patients with active polyarticular psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl. 1): 402.
22. Provenzano G, Rinaldi F, Termini A et al. Long term infliхimab for severe psoriatic arthritis: evidence of sustained clinical and radiographic response. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl. 1): 417–8.



В начало
/media/consilium/06_01c/27.shtml :: Wednesday, 21-Mar-2007 19:30:27 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster