Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 НЕВРОЛОГИЯ / БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения


А.В.Чугунов, П.Р.Камчатнов, А.А.Кабанов, Х.Я.Умарова

РГМУ, Москва

Хронические расстройства мозгового кровообращения представляют собой одну из наиболее распространенных форм неврологических заболеваний. Частота таких пациентов велика как в неврологических стационарах, так и на амбулаторном приеме невролога. Наиболее употребляемым термином, используемым в отечественной литературе для описания этих состояний, является "дисциркуляторная энцефалопатия" (ДЭ). При отсутствии эффективного лечения заболевание имеет прогрессирующий характер. Часто его хроническое течение сочетается с эпизодами острой церебральной ишемии в виде транзиторных ишемических атак, инсультов. Необходимо отметить, что зачастую очаги перенесенного инфаркта, в особенности локализованные в белом веществе мозга, не сопровождаются возникновением клинических симптомов и выявляются лишь при проведении магнитно-резонансной томографии – МРТ ("тихие" инсульты). Возможна и иная ситуация, когда, несмотря на полный регресс неврологического дефицита в течение короткого периода времени (клинический синдром транзиторной ишемической атаки), в мозге больного выявляются очаговые изменения, свидетельствующие о перенесенном инсульте. В связи с этим только на основании клинической картины нередко затруднительно четко разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, что требует применения дополнительных методов исследования (нейровизуализационных, нейропсихологических и пр.).   

Патогенез ДЭ
   
Причины формирования ДЭ разнообразны, среди них основные – поражение артерий мелкого и крупного калибра, нарушения микроциркуляции. Особенности поражения сосудистого русла в значительной степени определяют степень поражения головного мозга, характер и выраженность неврологического дефицита.
   Кровь, поступающая к головному мозгу по парным внутренним сонным и позвоночным артериям, распределяется по его паренхиме сосудами мелкого калибра. Основная масса подкоркового белого вещества получает кровь из пенетрирующих артерий (rami medullares), отходящих под прямым углом от субарахноидальных артерий и прободающих толщу белого вещества, проходя параллельно восходящим и нисходящим миелинизированным проводникам [1]. Их длина колеблется от 20 до 50 мм, а ширина просвета составляет 100–200 мкм, причем она остается практически неизменной от места отхождения сосуда до его окончания вблизи стенки бокового желудочка [2]. Пенетрирующие артерии дают начало коротким мелким ветвям, непосредственно несущим кровь к ткани мозга [3].
   Хориоидальные и стриарные артерии в свою очередь дают начало субэпендимальным артериям, от которых отходят вентрикулофугальные артерии, прободающие толщу белого вещества и направленные к пенетрирующим артериям. Вместе с тем анастомозы между этими сосудистыми системами развиты незначительно или отсутствуют вообще, соответственно, их роль в обеспечении коллатерального кровообращения минимальна [4]. Этими сосудами кровоснабжаются основная масса белого вещества, прилегающая к стенкам боковых желудочков, часть вещества подкорковых ядер, таламуса, внутренней капсулы.
   При артериальной гипертензии наиболее уязвимыми оказываются сосуды резистивного русла, определяющие состояние регионального сосудистого сопротивления – артериолы и артерии мелкого калибра, именно мелкие сосуды (диаметром 70–500 мкм) претерпевают выраженные морфологические изменения. Одним из ранних механизмов поражения мозговых сосудов является плазматическое пропитывание сосудистой стенки с набуханием и гомогенизацией субэндотелиального слоя. Впоследствии плазморрагии сопровождаются проникновением в стенку сосудов липидов и эритроцитов, фибриноидным некрозом стенки, первичным некрозом миоцитов, пролиферацией эндотелиоцитов, перекалибровкой артерий с уменьшением их калибра [5]. Сочетание плазморрагий, приводящих к набуханию стенки, с резким сужением просвета сосуда и изменению толщины сосудистой стенки является ведущим путем формирование гипертонического стеноза. Важным следствием этих изменений является снижение кровотока в подкорковых областях головного мозга. Кроме того, значимым фактором, способствующим развитию и прогрессированию микроангиопатии, является сахарный диабет. При сочетании этих двух заболеваний возрастает риск развития как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения.
   Изменения строения стенки мозговых артерий мелкого калибра, нарушение их функциональных особенностей при АГ сопровождаются нарушением ауторегуляции мозгового кровообращения – способности поддержания практически постоянной перфузии ткани мозга при колебаниях среднего системного артериального давления (АД) в пределах от 60 до 150 мм рт. ст. [6]. При этом резкие колебания АД, в особенности его падение ниже физиологического уровня (расстройство сердечного ритма и проводимости в результате неадекватной антигипертензивной терапии), способны значительно ухудшить гемодинамическую ситуацию, вызывая острую церебральную ишемию. Примечательно, что расстройства ауторегуляции приводят к нарушению гемодинамики в первую очередь в белом веществе головного мозга и в относительно меньшей степени – в коре больших полушарий.
   Важную роль в формировании хронических форм цереброваскулярной патологии играют стенозирующие поражения магистральных артерий головы, в первую очередь атеросклеротического происхождения. Хорошо известно, что наличие выраженного стеноза внутренней сонной артерии тесно связано с риском развития ишемического инсульта. В то же время имеются данные о том, что у больных с нарушением проходимости артерии, даже без перенесенных инсультов в анамнезе, наблюдается прогрессирующее нарастание неврологического дефицита, в первую очередь нарушений высших мозговых функций, выявляемое по результатам нейропсихологического тестирования [7]. В этой ситуации важную роль могут играть артерио-артериальные микроэмболии из изъязвляющейся атеросклеротической бляшки, расстройства микроциркуляции, региональные нарушения сосудистой реактивности.
   Развитие вертебрально-базилярной недостаточности, представляющей собой сочетание хронической недостаточности мозгового кровообращения и транзиторных ишемических атак, может быть вызвано сдавлением позвоночных артерий измененными шейными позвонками (при спондилезе, спондилолистезе), компрессией подключичной артерии гипертрофированной лестничной мышцей, гиперплазированными поперечными отростками шейных позвонков [8]. Следует отметить, что гемодинамически значимая компрессия позвоночных артерий наблюдается нечасто, даже при ее наличии мозговой кровоток может быть компенсирован удовлетворительным функционированием коллатералей. Может потребоваться дополнительное обследование для поиска истинной, невертеброгенной, причины заболевания. Роль компрессионного фактора возрастает при травме шейного отдела позвоночника – резком переразгибании вследствие ятрогенных поражений (при неадекватно выполненных манипуляциях мануальной терапии), неправильном выполнении гимнастических упражнений [9].
   Острая церебральная ишемия вследствие быстро развивающегося дефицита кислорода и глюкозы приводит к нарушению работы ионных насосов, внутриклеточному накоплению ионов кальция и лактата, активизации процессов перекисного окисления липидов. При этом важную патогенетическую роль играет выброс в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь глутамата и аспартата. Их воздействие приводит к дальнейшему прогрессированию энергетического дефицита, изменению электрогенеза постсинаптических нейронов, запускает механизмы отсроченной гибели клеток [10]. Указанный механизм, основные элементы которого расшифрованы за последние годы, получил название эксайтотоксичности. В условиях острой ишемии гибель мозгового вещества наступает в течение нескольких минут, так как ткань мозга не имеет запасов глюкозы. Инфаркт мозга – острый ишемический некроз, является морфологическим субстратом ишемического инсульта. Вместе с тем процессы поражения мозгового вещества у больных с хроническими формами цереброваскулярной недостаточности не ограничиваются острым инфарктом.
   Как острая, так и хроническая ишемия мозга сопровождается активацией генов раннего реагирования, продукты экспрессии которых принимают участие в инициации механизмов отсроченной гибели клеток – апоптоза. В этих процессах также участвуют провоспалительные цитокины и некоторые молекулы клеточной адгезии, которые индуцируют процессы воспаления в мозговой ткани, расстройства микроциркуляции, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [11]. В активации процессов апоптоза участвуют также продукты оксидантного стресса, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров [12]. Считается, что процессы апоптоза запускаются в той ситуации, когда вредоносное воздействие, каковым является ишемия, недостаточно сильно, чтобы вызвать некроз.
   Морфологические признаки апоптоза выявляются как в нейронах, так и в глиальных клетках центральной нервной системы (ЦНС) [13]. Очень важно, что следствием экспрессии генов раннего реагировании может являться индукция образования факторов транскрипции и стрессовых белков, которые способны повышать резистентность ткани мозга к ишемическим изменениям. Недостаточность защитных факторов, отсутствие адекватного трофического обеспечения нервной ткани, ее ограниченные возможности к регенеративным процессам могут иметь тяжелые последствия в условиях пролонгированной ишемии и привести к массивной гибели нейронов.
   Хроническая ишемия мозговой ткани также способна приводить к прогрессированию дегенеративных процессов. В условиях хронического эксперимента на животных с двусторонней частичной перевязкой сонных артерий была установлена активизация процессов нейродегенерации. Непосредственно снижение кровотока явилось причиной поражения ткани мозга, причем в большей степени уязвимым оказалось белое вещество больших полушарий [14]. Морфологически выявленные изменения характеризовались демиелинизацией аксонов, а также поражением клеток-предшественников олигодендроцитов и незрелых олигодендроцитов. Одним из механизмов такого поражения может быть активация микроглии и развитие реакции воспаления, нарастающие на протяжении периода до 3 мес после развития фокальной ишемии. Наиболее уязвимыми являются зрительный тракт, несколько в меньшей степени – внутренняя капсула и мозолистое тело. Примечательно, что зоны преимущественного нейродегенеративного поражения в целом соответствуют областям васкуляризации церебральных артерий мелкого калибра – конечным ветвям вентрикулофугальных и пенетрирующих артерий.
   В связи с этим большой интерес вызывает концепция незавершенного инфаркта, подразумевающая области с резко сниженной интенсивностью метаболических процессов, однако сохранившие жизнеспособную ткань [15]. Одной из основных причин их возникновения, по мнению авторов, является хроническая ишемия головного мозга. Использование методов нейровизуализации (МРТ и ПЭТ) позволяет выявлять области незавершенного инфаркта наряду с расположенными рядом зонами завершившегося инфаркта.   

Лечение
   
Исходя из представлений о механизмах формирования хронического ишемического поражения головного мозга представляется очевидным, что эффективное лечение может быть связано с устранением факторов риска сердечно-сосудистой патологии и воздействием на основные патогенетические механизма заболевания. Не вызывает сомнений, что основными направлениями ведения данного контингента больных является нормализация уровня АД, коррекция изменений содержания в крови атерогенных липопротеидов и глюкозы, улучшение коагулирующих и реологических свойств крови. Обоснованность этих подходов была убедительно доказана целым рядом рандомизированных многоцентровых клинических исследований [16, 17]. Клиническая практика подтверждает высокую эффективность адекватной коррекции артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, систематического применения антиагрегантов и непрямых антикоагулянтов (при наличии соответствующих показаний).
   Многочисленные экспериментальные исследования убедительно доказали, что в формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений, итогом которого являются как немедленная, так и отсроченная гибель нейронов и глиальных клеток и формирование неврологического дефицита. Вполне обоснованными поэтому представляются работы, направленные на создание способов коррекции имеющихся метаболических нарушений, включающих защиту мозга от ишемии и гипоксии при его остром поражении (нейропротективная терапия), стимуляция репаративных процессов в последующем, восполнение дефицита нейротрансмиттеров, трофического обеспечения тканей. Возможная эффективность такого подхода была подтверждена в экспериментах как с культурами тканей, так и на лабораторных животных с различными моделями церебральной ишемии. К сожалению, далеко не все попытки экстраполяции результатов эксперимента в клинику оказались столь же удачными, что связано с целым рядом объективных методических и методологических трудностей внедрения этих способов терапии, многообразием механизмов, вовлеченных в патогенез ишемического поражения мозга и пр. Вместе с тем значительные возможности метаболической терапии представляются несомненными и возможно ожидать значительного эффекта от применения препаратов этой группы в комбинации с антигипертензивными, гипохолестеринемическими и гипогликемическими средствами, антиагрегантами. В результате проведенных многоцентровых рандомизированных клинических исследований будет возможно установить реальную эффективность такого рода терапии.
   Одним из препаратов, оказывающих положительное воздействие на обмен веществ в головном мозге, является инстенон, представляющий собой комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят производное теофиллина этофиллин, этамиван и гексобендин. Данная комбинация является весьма удачной, так как обеспечивает воздействие как на церебральный метаболизм, так и на состояния мозгового кровообращения. Считается, что этофиллин, оказывая ингибирующее действие на нуклеотидфосфодиэстеразу, способствует накоплению в тканях цАМФ, выполняющего функции вторичного мессенджера. Кроме того, некоторые клинические эффекты препарата могут быть обусловлены и его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, в том числе локализованные в нейронах ЦНС [18]. В связи с этим следует учитывать наличие у этофиллина не только вазодилатирующих свойств, но и его способность оказывать влияние непосредственно на метаболизм головного мозга. Указанная способность может иметь значение при выборе метода терапии у больных с выраженным поражением сосудистой системы головного мозга, у которых возможности к снижению регионарного сосудистого сопротивления значительно ограничены (гипертоническая артериопатия, стенозирующее поражение магистральных артерий головы и интракраниальных артерий). Входящий в состав инстенона гексобендин обладает способностью активизировать анаэробный гликолиз, вследствие чего увеличивается утилизации глюкозы и кислорода мозговой тканью [19].
   Одно из первых исследований, посвященных воздействию курсового применения инстенона на когнитивные функции у пожилых пациентов, было проведено более 30 лет назад двойным слепым методом. Авторы установили улучшение когнитивных функций после 6-недельного приема препарата, о чем свидетельствовали результаты выполнения нейропсихологических тестов. Следствием применения инстенона явилось повышение умственной работоспособности, улучшение способности к запоминанию и удержанию в памяти новой информации. Полученные данные о положительном воздействии препарата на состояния когнитивных функций были подтверждены результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в группе больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения [20]. Восстановление умственной работоспособности сопровождалось нормализацией спонтанной биоэлектрической активности мозга в виде нарастания представленности a- и b- ритмов на фоне уменьшения мощности колебаний медленного диапазона. Некоторыми исследователями была продемонстрирована способность инстенона улучшать состояние церебральной гемодинамики у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Следует отметить, что большинство исследований, посвященных изучению клинической эффективности инстенона, отличается по своему дизайну друг от друга, что затрудняет проведение корректного метаанализа полученных результатов. Вместе с тем полученные данные свидетельствуют о наличии у препарата положительных эффектов в сочетании с хорошей переносимостью.
   Немаловажным достоинством инстенона является его способность оказывать положительное инотропное действие на миокард, повышая тем самым толерантность больных к физическим нагрузкам, а также улучшать показатели бронхиальной проходимости. Указанные особенности действия инстенона могут оказаться полезными у пациентов с хроническими формами кардиальной патологии, лиц старших возрастных групп [21].
   Применение инстенона продемонстрировало положительный эффект и у пациентов с преимущественной недостаточностью кровообращения в вертебрально-базилярной системе [19]. На фоне лечения уменьшалась выраженность головокружения, шума в голове, утомляемости и снижения памяти. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась прежде всего в отношении субъективной симптоматики, свидетельствующей о нарушениях в когнитивной сфере (снижение памяти, повышенная утомляемость при выполнении умственной деятельности), тогда как не было выявлено статистически значимого влияния курса лечения на эмоциональное состояние больных (головная боль и нарушения сна). Значительно менее выраженный положительный эффект от применения инстенона наблюдался у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями, достигающими степени деменции.
   В результате открытого несравнительного исследования эффективности инстенона для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией было установлено, что его курсовое применение оказывает клинически значимый эффект в виде улучшения способности к запоминанию, концентрации внимания. Авторы отмечают, что назначение инстенона в большей степени оказывало влияние на состояние когнитивных функций, нежели на выраженность неврологического дефицита [22]. Сравнение в динамике результатов выполнения нейропсихологических тестов показало, что исследуемый препарат благоприятно влияет на сферу памяти и двигательные навыки больных ДЭ. Улучшение запоминания и воспроизведения новой информации не было связанным с модальностью информации.
   Интерес вызывает возможность применения у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения актовегина – депротеинизированного деривата крови телят, получаемого посредством диализа и ультрафильтрации гомогената, которые обеспечивают наличие в препарате только соединений с молекулярной массой менее 5000 дальтон. Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Среди фармакологических эффектов этого препарата следует отметить способность к повышению утилизации и потребления кислорода тканями, за счет чего достигается повышение их устойчивости к гипоксии. Соответственно, актовегин повышает интенсивность энергетического метаболизма за счет потребление глюкозы, обеспечивая достаточный уровень энергообеспечения клетки. В этих биохимических процессах немаловажную роль играет способность компонентов препарата (в частности, инозитолфосфат-олигосахариды) активировать пируватдегидрогеназу. Следствием активации энергетического метаболизма является повышение концентрации в тканях макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ, фосфокреатина). Одновременно стабилизируются плазматические мембраны клеток.
   На сегодняшний день выполнено достаточное количество исследований, в которых были получены данные об улучшении когнитивных функций в результате применения актовегина. Так, проведенное двойным слепым методом с использованием плацебо-контроля исследование когнитивных функций у пожилых лиц с возрастным снижением памяти (не достигающим степени деменции), позволило установить, что в результате лечения имело место достоверное по сравнению с плацебо улучшение памяти, внимания и некоторых показателей, характеризующих параметры умственной деятельности [23]. Указанный эффект актовегина авторы отметили уже через 14 дней лечения.
   Интересно, что даже в группе больных с более выраженным неврологическим дефицитом (болезнь Альцгеймера и мультиинфарктная деменция), также был зарегистрирован положительный эффект в виде достоверного по сравнению с плацебо улучшения выполнения заданий по сбору и обработке информации, выраженности некоторых симптомов деменции и главное – потребности в уходе [24]. Достижение эффекта потребовало парентерального введения препарата на протяжении 4 нед.
   Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения различных дозировок актовегина у больных пожилого возраста с хронической недостаточностью мозгового кровообращения позволило установить, что в результате 12-недельного курса терапии применение различных режимов дозирования препарата оказывает достоверно больший эффект по сравнению с плацебо [16].
   Пиритинол по своей химической структуре близок к пиридоксину. Установлена способность препарата улучшать энергетический метаболизм головного мозга, активизировать синтез нуклеиновых кислот. Важной является способность пиритинола стимулировать образование ацетилхолина и его высвобождение из пресинаптических терминалей, в связи с чем реализуется его центральный холиномиметический эффект. Кроме того, пиритинол способен модулировать деятельность лизосомальных ферментов, вследствие этого оказывая стабилизирующее действие на клеточные мембраны, опосредованно участвует в угнетении процессов перекисного окисления липидов.
   Обнадеживающие результаты экспериментальных исследований его эффективности получили подтверждение в практике. Так, отмечен положительный результат применения пиритинола у больных с различными формами деменции. Его назначение способствовало некоторому регрессу когнитивных расстройств у пациентов как с сосудистой деменцией, так и с болезнью Альцгеймера. Результаты плацебо-контролируемого исследования позволили констатировать, что в основной группе (получали пиритинол) результаты нейропсихологического тестирования (оценивали способность к запоминанию новой информации, темп и качество умственной деятельности, некоторые другие параметры) оказались достоверно выше, чем в контрольной группе (получали плацебо) [25]. Как и в большинстве аналогичных исследований, посвященных изучению возможности метаболической терапии у больных с деменцией, наиболее выраженный эффект имелся у пациентов с исходно меньшей выраженностью когнитивных нарушений. Указанная положительная динамика подтверждалась изменениями спонтанной биоэлектрической активности головного мозга, о чем свидетельствовали нормализация распределения биоэлектрической активности, уменьшение представленности медленноволновых колебаний, нарастание мощности a-ритма [26].
   В условиях комплексной терапии больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения возможно применение вазобрала, в состав которого входят дигидроэргокриптина малеат (2 мг) и кофеин (20 мг). Препарат обладает способностью блокировать a1- и a2-адренорецепторы сосудистой стенки артерий и тромбоцитов. Применение его сопровождается уменьшением сосудистого тонуса, снижением регионарного сосудистого сопротивления, снижением агрегации тромбоцитов. Возможно уменьшение повреждающего действия перекисных радикалов, увеличение активности антиоксидантных энзимов системы глутатиона.
   Вазобрал способствует уменьшению дисмнестических расстройств у больных с умеренно выраженной сосудистой деменцией, причем эффективность лечения выше у пациентов без грубого когнитивного дефекта, при наличии имеющихся эмоциональных расстройствах, обусловленных цереброваскулярной патологией, при назначении препарата в высоких дозах. Препарат широко применяется у пациентов с вертебрально-базилярной недостаточностью, а также с сочетанными расстройствами мозгового кровообращения в различных сосудистых бассейнах с преобладанием вестибулярных нарушений, нейросенсорной тугоухостью.
   Имеются сведения о положительном действии вазобрала у больных, перенесших ишемический инсульт (Гудкова В.В. и соавт., 2004). Назначение препарата по 1 таблетке 2 раза в сутки на протяжении трех недель, начиная с конца первой недели с момента развития инсульта, способствовало повышению эффективности проведения ранних реабилитационных мероприятий за счет уменьшения вегетативно-трофических изменений в паретичных конечностях. По мнению авторов, целесообразно его применение у больных с сопутствующим сахарным диабетом, ангиоретинопатией, депрессивными и астеническими нарушениями.
   Таким образом, приведенные данные, свидетельствующие об эффективности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения, дают основания для ее применения наряду с антиагрегантами, антигипертензивными средствами, препаратами, нормализующими обмен глюкозы и липидов.   

Литература
1. Wang H, HYu S, Koh W et al. Apoptosis-Inducing Factor Substitutes for Caspase Executioners in NMDA-Triggered Excitotoxic Neuronal Death. J Neuroscience 2004; 24 (48): 10963–73.
2. Paksoy Y, Vatansev H, Seker M et al. Med Sci Monit 2004; 10 (7): 316–23.
3. Saletu B, Grunberger J. Assessment of psychoactivity and pharmacodynamics of a cerebral vasodilating hexobendine-combination by quantitative electoencephalographic and psychometric analyses. Prog Neuro-psychopharmacol 1978; 2: 543–51.
4. Rowbotham GF, Little E. Circulation of the cerebral hemispheres. Br J Surg 1965; 52: 8–21.
5. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997.
6. Fischof PK, Saletu B, Ruther E et al. Thrapeutic efficacy of pyrinol in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) and multi-infarct dementia (MID). Neuropsychobiology 1992; 26 (1–2): 65–70.
7. Moody DM, Bell MA, Challa VR. Features of the cerebral vascular pattern that predict vulnerability to perfusion or oxygenation deficiency: an anatomic study. Am J Neuroradiol 1990; 11: 431–9.
9. Ravens JR. Anastomoses in the vascular bed of the human cerebrum. In: Cervos-Navarro J, ed. Pathology of Cerebral Microcirculation. Berlin, Germany: Walter de Gruyter 1974; 26–38.
10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
11. Mathiesen EB, Waterloo K, Joakimsen O et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study. Neurology 2004; 62 (5): 695–701.
12. Young R, Hernandez MJ, Yagel SK. Selective reduction of blood flow to white matter during hypotension in newborn dogs: a possible mechanism of periventicular leukomalacia. Ann Neurol 1982; 12: 445–8.
13. Скворцова В.И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Приложение к Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2001; 2: 12–9.
14. Schrader J, Luders S, Kulschewsku A et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention Principal Results of a Prospectove Randomized Controlled Study 9MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
15. De Reuck JL. Evidence for chronic ischaemia in the pathogenesis of vascular dementia: from neuroPATH to neuroPET. Acta Neurol Belg 1996 Sep; 96 (3): 228–31.
16. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in strike and related diseases. J Neural Sci 1996; 137: 69–78.
17. van den Bergh R. Centrifugal elements in the vascular pattern of the deep intracerebral blood suppl. Angiologica 1969; 20: 88–98.
18. Ashton H. Brain Systems Disorders and Psychotropic Drugs. Oxford etc.: Oxford University Press, 1987.
19. Barolin GS. Die vasoaktive Therapie mit Instenon. Der informierte Artz/Gazette Medicale. 1983; 83 (10): 34–8.
20. Saletu B, Anderer P, Paulus E et al. EEG brain mapping in SDAT and MID patients before and during placebo and xantinolnicotinate therapy: Reference considerations; in SamsonDollfus D, Guieu JD, Gotman J, Etevenon P. (eds): Statistics and Topography in Quantiative EEG. Paris, Elsevier. 1988; p. 251–75.
21. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Леонова М.В. Комплексное исследование респираторной и сердечно-сосудистой систем при курсовом лечении инстеноном. В кн.: Инстенон: Новые аспекты применения в клинической практике. Сб. научн. ст. М., 1995; с. 5–13.
22. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврол. журн. 1999; 4 (6): 39–45.
23. Shibata M, Ohtani R, Ihara M, Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 2004; 35 (11): 2598–603.
24. Jansen W, Brueckner GW. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование). Рус. мед. журн. 2002; 10 (213): 543–7.
24. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly 9SCOPE). The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – major CV events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005; 14 (1): 31–7.
25. Heiss WD, Kessler J, Mielke R et al. Long-term effects of phosphatidylserine, pyritinol, and cognitive training in Alzheimer's disease. A neuropsychological, EEG, and PET investigation. Dementia 1994 Mar-Apr; 5 (2): 88–98.
26. Herrmann WM, Bohn Olszewsky WJ, Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin bei Patienten mit ptimar degenerativer Dementz vom Alzheimer Typ und MultiinfarktDemenz. Z Geriatrie 1992; 5: 46–55.



В начало
/media/consilium/06_02/100.shtml :: Monday, 26-Jun-2006 23:19:49 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster