Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 НЕВРОЛОГИЯ / КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты


О.С.Левин, Л.В.Голубева

Кафедра неврологии РМАПО, Москва

Увеличение распространенности нарушений когнитивных функций по мере увеличения доли пожилых лиц в популяции оказывает существенное влияние на состояние общества в целом и служит одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем. У пожилых лиц может формироваться широкий спектр когнитивных нарушений - от легкого ослабления внимания и замедления психомоторных функций, которые бывают связаны с закономерными процессами старения нервной ткани и могут рассматриваться как возрастная норма, до наиболее тяжелой формы когнитивных нарушений, выражающейся в развитии деменции [1, 2].
   В последние годы все более пристальное внимание привлекает промежуточная стадия развития когнитивных нарушений, когда они еще не достигают степени деменции, но уже выходят из границ возрастной нормы. Для определения этого промежуточного состояния, временные рамки которого могут колебаться от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, предлагались различные термины [3, 4]. Первоначально они подчеркивали зависимость от возрастных изменений головного мозга (доброкачественная старческая забывчивость, возрастное нарушение памяти, возрастная когнитивная дисфункция и т.д.). Но постепенно возобладала точка зрения, согласно которой указанное состояние скорее следует рассматривать как своего рода "продромальную" фазу дементирующего заболевания. Эти взгляды нашли последовательное выражение в концепции "mild cognitive impairment" (буквально "мягкое когнитивное нарушение"), которое с учетом его значения корректнее переводить на русский язык как "умеренное когнитивное расстройство" - УКР [5].

Концепция УКР
   
При УКР интеллектуальное снижение выходит за рамки естественного возрастного ослабления когнитивных способностей, сопровождается жалобами пациента на снижение памяти или ограничение других когнитивных способностей, но не достигает той степени, которая приводит к социальной дезадаптации, т.е. не позволяет констатировать наличие хотя бы легкой деменции [3, 5]. Вначале при формулировании концепции УКР основной упор делался на снижение памяти, но в последующем стало ясно, что целесообразно рассматривать УКР более широко, включая в это понятие и другие варианты когнитивной дисфункции [1, 6, 7]. В наиболее общем виде критерии УКР сформулированы S.Gauthier и J.Touchon (2004 г.). Они включают: 1) жалобы на когнитивные проблемы со стороны самого пациента и/или знающих его людей; 2) указания со стороны знающих пациента людей на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года по сравнению с предшествующим уровнем; 3) умеренный когнитивный дефицит при нейропсихологическом исследовании: нарушение памяти и/или других когнитивных функций (речь, зрительно-пространственные, регуляторные или другие); 4) сохранный общий уровень интеллекта; 5) отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность (возможны легкие затруднения при выполнении наиболее сложных повседневных действий); 6) отсутствие клинических признаков деменции [8].
   Таким образом, диагностика УКР требует как минимум:
   • целенаправленного опроса пациента, позволяющего констатировать жалобы (активные или пассивные, выявляемыми только при опросе) на снижение памяти или другие когнитивные проблемы (рассеянность, трудности концентрации внимания, замедленность умственной деятельности, затруднения при подборе слов, ориентации на местности, произведении расчетов и т.д.), а также тенденцию к ухудшению состояния (увеличению выраженности указанных симптомов) в течение последних месяцев или года;
   • нейропсихологического обследования с оценкой нескольких когнитивных сфер (память, внимание, речь, зрительно-пространственные функции и т.д.), которое позволит объективно подтвердить наличие умеренного когнитивного дефицита в одной или нескольких когнитивных сферах при относительной сохранности общего уровня интеллекта (подробнее предлагаемая нами методика исследования нейропсихологического статуса у пациента с УКР представлена в другой работе);
   • исследования функционального статуса пациента, позволяющего оценить влияние когнитивного дефекта на его повседневную активность; пациенту и его близким следует задать вопросы о том, справляется ли он с профессиональными обязанностями в том же объеме, как и ранее (если продолжает работать), способен ли он самостоятельно принимать гигиенические процедуры, совершать покупки в магазине, вести финансовые дела, готовить пищу, убирать в доме, прогуливаться, активно ли пользуется телефоном, сохраняются ли у него те или иные увлечения, смотрит ли он телевизор, читает ли он книги и т.д. Из-за нарушения выполнения наиболее сложных когнитивных операций профессиональная компетенция пациента с УКР может быть ограничена, но в отличие от деменции выполнение комплекса повседневных действий, определяющих возможность самостоятельного существования пациента, существенно не страдает. В кратком виде алгоритм диагностики УКР представлен на рис. 1.
   Одним из ключевых моментов диагностики УКР служит выявление жалоб на когнитивные проблемы. Пожилые люди часто предъявляют жалобы на снижение памяти. О том, что к этим жалобам надо относиться весьма серьезно, свидетельствуют результаты недавно завершившейся всероссийской программы изучения эпидемиологии и лечения когнитивных расстройств у пожилых "Прометей", согласно которым лишь у 17% пожилых лиц, обратившихся к неврологу и имевших жалобы на снижение памяти, при кратком нейропсихологическом исследовании выявляется возрастная норма, тогда как у 52% из них констатирована УКР, а почти у 1/3 диагностирована деменция [9]. По данным ряда проспективных исследований, даже если на момент первичного осмотра у пациента с жалобами на когнитивные проблемы не удается обнаружить снижения показателей выполнения нейропсихологических тестов, в дальнейшем у них с повышенной частотой развивается когнитивный дефицит, который может быть связан как с сосудистым поражением мозга, так и с болезнью Альцгеймера [10].
   Вместе с тем за жалобой на снижение памяти у пожилых может стоять депрессия или другие аффективные нарушения, но и в этих случаях следует учитывать, что у пожилых аффективные нарушения нередко являются ранним проявлением органического дементирующего заболевания как сосудистой, так и дегенеративной природы [10].
   УКР встречается в популяции в 2-4 раза чаще, чем деменция. По данным различных авторов, деменция выявляется у 6-8% пожилых лиц, тогда как УКР - у 15-25% пожилых лиц. С возрастом распространенность как деменции, так и УКР экспоненциально растет. Клиническая значимость УКР прежде всего заключается в том, что у значительной части пациентов со временем наблюдается прогрессирование с развитием деменции. Примерно у 10-15% пациентов с УКР в течение года развиваются признаки того или иного варианта деменции [6, 11]. Другая опасность, связанная с УКР, заключается в повышенной смертности пациентов. По данным K.Palmer и соавт. (2002 г.), почти 1/3 пациентов с УКР за 6-летний период наблюдений умерли, чаще всего от сопутствующих соматических, прежде всего сердечно-сосудистых, заболеваний [12]. Поэтому выявление УКР - всегда повод для тщательного соматического обследования. С другой стороны, примерно у 20-40% УКР при динамическом наблюдении отмечается не усугубление, а улучшение когнитивных функций, причем при последующем наблюдении риск развития деменции у них оказывается таким же, как в популяции. Таким образом, УКР представляется гетерогенным состоянием, причем эта гетерогенность определяется не только различиями в течение процесса, но также в нейропсихологическом профиле и в конечном итоге в этиологии патологического процесса, ведущего к развитию когнитивного дефицита.   

Синдромальная гетерогенность УКР
   
С учетом нейропсихологического профиля R.Peterson (2001 г.) предложил разделять УКР на монофункциональные типы, для которых характерно избирательное вовлечение какой-либо одной когнитивной функции (память, речь, внимание и регуляция, зрительно-пространственные функции) и мультифункциональные (multidomain) типы, при которых одновременно вовлекаются несколько когнитивных сфер. Развивая этот подход, R.Peterson (2004 г.) выделил четыре основных типа УКР:
   • амнестический монофункциональный тип - с избирательным нарушением памяти;
   • амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушения памяти и других когнитивных нарушений;
   • мультифункциональный тип без нарушения памяти, характеризующийся множественными когнитивными нарушениями при относительно сохранной памяти;
   • монофункциональный неамнестический тип с вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций [11, 13].
   В данной классификации не учитывается характер мнестических нарушений и возможность взаимодействия когнитивных функций, в силу которого (например, при избирательном нарушении внимания и регуляторных функций) вторично может страдать выполнение тестов на другие функции, в частности и тестов на память. Мы на основании собственного опыта предлагаем выделять следующие варианты УКР:
   • амнестический тип с характерным дефектом эпизодической памяти, связанным с нарушением запоминания (дефект воспроизведения, опосредованного запоминания и узнавания) [6, 14]; в тесте на свободные и направленные вербальные ассоциации возможно также снижение семантически опосредованной речевой активности;
   • дизрегуляторный (лобный) тип, характеризуется преобладанием дисфункции лобных долей, которая может быть связана с первичной патологией лобной коры или является вторичной по отношению к патологии глубинных структур (подкорково-лобный синдром); при этом типе возможно вторичное снижение памяти с дефектом воспроизведения, но сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием; характерно также снижение речевой активности (особенно уменьшение числа фонетически опосредованных ассоциаций);
   • комбинированный (мультифункциональный) тип УКР, характеризующийся сочетанием амнестического синдрома гиппокампального типа (с нарушением воспроизведения и узнавания) с нарушением регуляторных или других когнитивных функций;
   • УКР с преобладающим нарушением какой-либо иной когнитивной сферы, например зрительно-пространственных или речевых (дисфазические) нарушений [2].
   Следует подчеркнуть, что у большинства больных с УКР выявляется нарушение нескольких когнитивных функций, тогда как в чистом виде монофункциональный тип УКР наблюдается относительно редко. Поэтому при выделении различных типов УКР речь идет об относительном доминировании того или иного типа нарушений. Необходимо также отметить, что наиболее универсальным типом когнитивных нарушений является ослабление памяти, выявляемое примерно у 85% пациентов с УКР, и определение его природы играет ключевую роль в дифференциации различных вариантов УКР (рис. 2).   

Нозологическая гетерогенность УКР
   
За различиями в нейропсихологическом профиле УКР стоит его этиологическая разнородность. Если амнестический вариант УКР более четко связан с последующим развитием болезни Альцгеймера и иногда рассматривается как ранняя, "продромальная" фаза этого заболевания, то нозологическая квалификация других вариантов УКР встречает более значительные затруднения [6, 15].
   Дизрегуляторный тип УКР, по-видимому, наиболее характерен для сосудистой патологии мозга, особенно связанной с поражением мелких мозговых артерий и развитием в рамках дисциркуляторной энцефалопатии диффузного поражения перивентрикулярного белого вещества и/или множественных лакунарных очагов. Но аналогичный нейропсихологический профиль может наблюдаться при травмах, ранней фазе алкогольной энцефалопатии, лобно-височной дегенерации, болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. Легкий вариант подобного типа характерен и для возрастной когнитивной дисфункции [2, 11, 15].
   Комбинированный тип УКР при последующем наблюдении может трансформироваться в болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, но возможен также при цереброваскулярной патологии и особенно при ее комбинации с ранней стадией болезни Альцгеймера. При УКР с преобладанием зрительно-пространственных функций в последующем чаще всего наблюдается трансформация в деменцию с тельцами Леви.
   Таким образом, оценка нейропсихологического профиля УКР может облегчать последующую нозологическую квалификацию заболевания, без которой невозможно его целенаправленное лечение и предупреждение развития деменции. Тем не менее поиск причины УКР должен проводиться систематически и обязательно включать следующие этапы:
   • исключение связи УКР с побочным действием лекарственных средств (особенно имеющих седативный или холинолитический эффект);
   • исключение заболеваний, вызывающих когнитивный дефицит, который потенциально обратим при специфической терапии, - например, гидроцефалия, эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз), заболевания легких и сердца (особенно протекающие с сердечной и дыхательной недостаточностью), токсические и дисметаболические энцефалопатии (например, связанные с дефицитом витамина В12 или тиамина, заболеваниями печени и почек), некоторые системные (системная красная волчанка, саркоидоз, васкулиты) или инфекционные заболевания (нейросифилис, нейроборрелиоз и др.); для выявления этих заболеваний может потребоваться дополнительное лабораторное или инструментальное обследование;
   • дифференциация УКР, связанного с сосудистым поражением мозга (цереброваскулярного типа УКР) от ранней стадии болезни Альцгеймера (альцгеймеровского типа УКР) и возрастной когнитивной дисфункции.
   УКР, связанное с сосудистым поражением мозга, как и сосудистая деменция, представляет собой гетерогенное состояние, что затрудняет его диагностику. Целесообразно выделять по крайней мере три основных варианта цереброваскулярного УКР:
   • постинсультное УКР (выявляется примерно у половины пациентов, перенесших инсульт, и может существенно затруднять процесс реабилитации);
   • УКР, возникающее как проявление дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП), как правило, связанной с преимущественной патологией мелких мозговых сосудов;
   • УКР, возникающее на фоне стенозирующего атеросклероза магистральных артерий головного мозга и часто связанное с микроэмболизацией сосудов мозга [2].
   Указанные три варианта имеют свои особенности течения, клинической картины, прогноза. Тем не менее их общей чертой может быть дизрегуляторный характер когнитивного дефекта, связанный с дисфункцией лобных долей, в том числе вследствие их разобщения с подкорковыми и/или другими корковыми структурами. Кроме того, для диагностики цереброваскулярного типа УКР важное диагностическое значение могут иметь:
   • наличие факторов риска цереброваскулярного заболевания (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушение сердечного ритма, курение и др.);
   • анамнестически, клинически или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов (например, данные ультразвукового исследования или ангиографии) и/или вещества мозга (например, выявляемые при осмотре очаговые неврологические симптомы либо данные компьютерной - КТ - и магнитно-резонансной - МРТ - томографии),
   • наличие неравномерного (ступенеобразного) прогрессирование с чередованием периодов резкого ухудшения, частичного регресса и относительной стабилизации [15, 16].
   При диагностике цереброваскулярного типа УКР важно учитывать соответствие между неврологическими и нейропсихологическими данными, с одной стороны, и данными нейровизуализации (КТ/МРТ) - с другой [17]. Так, даже умеренный дизрегуляторный когнитивный дефект у пациента с ДЭП обычно развивается на фоне достаточно обширного диффузного поражения белого вещества (объем которого обычно превышает 10% от объема белого вещества полушарий) либо множественных двусторонних лакунарных очагов. В отсутствие очаговых или диффузных сосудистых изменений на КТ и особенно МРТ у больного с явным когнитивным дефицитом диагноз ДЭП следует по крайней мере подвергнуть сомнению. С другой стороны, следует учитывать, что когнитивные нарушения при ДЭП часто сопровождаются неврологическими симптомами, обычно свидетельствующими о страдании глубинных отделов мозга (дизартрия и другие проявления псевдобульбарного синдрома, нарушения ходьбы и постуральной устойчивости, экстрапирамидные знаки, нейрогенные нарушения мочеиспускания). Наконец, у пациентов с ДЭП не должны выявляться признаки афазии, апраксии и агнозии в отсутствие соответствующих корковых очагов на КТ и МРТ [15].
   Раннюю, преддементную стадию болезни Альцгеймера в последние годы все чаще ассоциируют с амнестическим типом УКР. Следует оговорить, что не у всех пациентов с амнестическим типом УКР при дальнейшем наблюдении развивается деменция, необходимая согласно современным критериям для диагностики болезни Альцгеймера. С другой стороны, болезнь Альцгеймера может развиться и у пациентов с другим типом УКР. Тем не менее вероятность развития болезни Альцгеймера при амнестическом типе УКР особенно высока, что дало возможность B.Dubois и M.Albert (2004 г.) сформулировать концепцию УКР альцгеймеровского типа, для которого характерен амнестический синдром "гиппокампального" типа (с нарушением воспроизведения, не корригируемого приемами опосредованного запоминания, нарушением узнавания, многочисленными интрузиями) и прогрессирующее течение при исключении других заболеваний [6].
   Возрастная когнитивная дисфункция характеризуется умеренным ослаблением внимания и снижением скорости психических процессов, закономерно возникающим у лиц старше 50 лет. Особенностью возрастной когнитивной дисфункции является благоприятное течение с отсутствием прогрессирования либо очень медленным прогрессированием и нередкими спонтанными улучшениями. Большинство пациентов с возрастной когнитивной дисфункцией укладываются в границы возрастной нормы, но под влиянием стресса, аффективных нарушений, интеркуррентных заболеваний когнитивный дефект может усугубляться, достигая уровня УКР. При возрастной когнитивной дисфункции доминируют умеренные проявления лобной дисфункции, прежде всего дефицит внимания, нарушения памяти выражены в значительно меньшей степени и касаются свободного воспроизведения, а не узнавания. В отличие от сосудистого УКР при возрастной когнитивной дисфункции отсутствуют клинические или инструментальные признаки цереброваскулярного поражения [2].   

Основные принципы лечения УКР
   
Долгосрочной целью лечения УКР является предупреждение или по крайней мере замедление развития деменции. Краткосрочной целью лечения УКР может служить коррекция когнитивного дефицита с улучшением качества жизни пациента [18].
   Предупреждение развития деменции прежде всего предполагает ограничение дальнейшего повреждения головного мозга. Этому могут способствовать коррекция сосудистых факторов риска (например, адекватный контроль артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, гипергомоцистеинемии), лечение сопутствующих заболеваний, особенно протекающих с хронической сердечной и дыхательной недостаточностью, отмена или снижение дозы препаратов, способных оказать негативное влияние на когнитивные функции. При коррекции артериальной гипертензии у больных с когнитивными нарушениями необходима известная осторожность, особенно при двустороннем стенозе магистральных артерий головы или выраженном повреждении системы мелких мозговых сосудов (на что может указывать обширный лейкоареоз или множественные лакунарные очаги). У этой категории пациентов, по-видимому, следует стремиться к стабилизации артериального давления на верхней границе нормы (систолическое давление должно поддерживаться на уровне 135-150 мм рт. ст.)
   У пациентов, перенесших инсульт или ТИА, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ, целесообразен длительный прием антиагрегантов (при коагулопатиях, постоянной форме мерцательной аритмии и других состояниях, связанных с высоким риском кардиогенной эмболии, показан прием антикоагулянтов). У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонных артерий при наличии легкого (но не тяжелого) когнитивного дефицита следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении (каротидная эндартерэктомия, стентирование сонных артерий).
   Хотя в ряде исследований у пациентов с УКР отмечаются признаки окислительного стресса, роль антиоксидантов в предупреждении деменции остается неясной. Недавние контролируемые исследования не подтвердили эффективность витамина Е при амнестическом типе УКР [13]. Тем не менее с целью предупреждения деменции часто рекомендуют повышенное потребление витаминов С и Е (предпочтительнее в составе натуральных продуктов) и умеренное потребление алкоголя (в пределах 1-2 стандартных доз в день).
   Важной задачей предупреждения деменции может быть формирование когнитивного резерва. Решение этой задачи достигается прежде всего адекватной умственной и физической нагрузкой, активной социальной деятельностью, методиками направленной нейропсихологической реабилитации, а также применением средств, усиливающих когнитивные функции.
   Применение ингибиторов холинэстеразы, являющихся одним из основных средств лечения деменции, при УКР дает относительно кратковременный умеренный положительный результат, улучшая нейропсихологические показатели, но не отодвигая момент развития деменции. Это, по-видимому, объясняется не только гетерогенностью УКР, но и относительной невыраженностью холинергического дефицита на ранней стадии развития заболевания [28]. В настоящее время отсутствуют исследования эффективности при УКР мемантина, применяемого при лечении деменции различной степени тяжести.
   В некоторых работах отмечается умеренная эффективность при УКР препаратов Ginkgo biloba, но их долгосрочный эффект изучен недостаточно. До сих пор плохо проработан вопрос и об особенностях лечения различных типов УКР. Большинство лекарственных испытаний проводилось при амнестическом типе УКР. В то же время при каждом из типов УКР могут быть задействованы как специфические, так и общие механизмы патогенеза. К числу общих механизмов патогенеза, возможно, относится недостаточность дофаминергических и норадренергических систем, которая постепенно развивается на фоне процессов старения головного мозга и может усиливаться в связи с развитием УКР, вызываемого как сосудистым, так и дегенеративным поражением мозга.
   В связи с этим вызывает интерес исследование возможности пирибедила, усиливающего как дофаминергическую, так и норадренергическую передачу, уменьшать выраженность когнитивных нарушений и улучшать качество жизни у больных УКР [19-23].   

Рис.1. Синдромальная диагностика УКР у пожилых.

Рис. 2. Алгоритмы диагностики различных подтипов УКР.

Рис. 3. Динамика качества жизни пациентов с УКР на фоне лечения пронораном.

Рис. 4. Эффективность пронорана при различных типах УКР.

Динамика нейропсихологических показателей у больных УКР на фоне лечения пирибедилом

Нейропсихологические тесты

Показатель

исходный уровень M (±d)

через 3 мес M (±d)

p

Краткая шкала психического статуса, баллы

26,7± 2,0

28,0±1,6

0,04

Нейродинамические функции

Кодирование

6,7±2,6

9,3±2,2

0,006

Память (тест на запоминание 10 слов)

Немедленное воспроизведение

7,1±2,4

7,5±1,9

0,07

Отсроченное воспроизведение

6,8±2,2

7,4±1,1

0,09

Узнавание

6,7±1,5

6,6±1,9

0,06

Логическая память

9,2±3,1

8,4±3,2

0,03

Зрительная память

Немедленное воспроизведение

34,9±1,1

34,2±3,5

Н/д

Отсроченное воспроизведение

29,2±6,2

30,3±7,0

0,02

Мышление

Арифметический тест

11,3±2,4

11,7±4,9

Н/д

Тест "сходство"

21,0±5,1

23,4±2,1

Н/д

Речевая активность

Свободные ассоциации

25,2±5,9

25,5±7,3

Н/д

Грамматические ассоциации

19,2±3,6

19,5±10,2

Н/д

Семантические ассоциации

18,5±7,8

20,1±7,6

Н/д

Фонетические ассоциации

16,4±9,8

13,4±7,9

0,01

Зрительно-пространственные функции

Тест "собирание кубиков"

31,2±8,7

32,9±8,3

Н/д

Эффективность пирибедила при различных типах УКР
   
Мы оценивали способность пирибедила (препарат "Проноран") уменьшать выраженность когнитивных нарушений у пациентов с УКР, диагностированного согласно критериям S.Gauthier и J.Touchon (2004 г.). Всего в исследование были включены 37 амбулаторных пациентов (16 мужчин и 21 женщина, средний возраст 71,3±5,9 года), из которых завершили исследование 34 человека (3 пациента выбыли по причинам, не связанным с действием исследуемого препарата, и не были включены в окончательный анализ). Препарат назначали в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес.
   Эффективность препарата оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления, опросника когнитивных и общих жалоб, комплексного нейропсихологического исследования. Опросник когнитивных жалоб включал 15 вопросов, оценивающих выраженность различных аспектов нарушения памяти, внимания, мышления по 4-балльной шкале (0-3) [24]. Опросник общих жалоб оценивал наличие и выраженность (по 3-балльной шкале) 11 основных субъективных симптомов (головная боль, головокружение, шум в ушах, шаткость при ходьбе, утомляемость, плохой сон, учащение мочеиспускания и т.д.). Оценку когнитивных функций проводили с помощью шкалы краткого исследования психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE), тестов Векслеровской шкалы интеллекта - тесты "кодирование", "собирание кубиков", "сходство", арифметический тест), Векслеровской шкалы памяти (тест на логическую память), тесты на речевую активность [тест на свободные и направленные ассоциации: фонетические (слова, начинающиеся на "л"), семантические (названия растений), грамматические (глаголы)] [25-28]. Для оценки слухоречевой памяти применялся тест на запоминание 10 слов, предусматривавший как воспроизведение, так и узнавание материала, для оценки зрительной памяти - тест запоминания сложной фигуры Rey-Osterrieth [29]. Оценку аффективных нарушений проводили по шкале депрессии Beck [30], оценку качества жизни - по шкале EQ-5D [31].
   К концу 3-го месяца лечения по шкале общего клинического впечатления выраженное улучшение отмечено у 7 (21%) пациентов, умеренное улучшение - у 13 (38%) пациентов, минимальное улучшение - у 8 (24%) пациентов, отсутствие улучшения - у 6 (17%) пациентов. Оценка по шкале общего впечатления соответствовала динамике оценки по MMSE. У пациентов с выраженным улучшением оценка по MMSE увеличивалась на 2 балла и более, при умеренном улучшении - на 1-2 балла, при минимальном улучшении или отсутствии улучшения - не менялась.
   Динамика нейропсихологических показателей у больных УКР представлена в таблице. Через 3 мес лечения пирибедилом отмечено достоверное увеличение оценки по краткой шкале психического статуса на 1,4 балла. На фоне лечения главным образом отмечено улучшение нейродинамических функций, в меньшей степени улучшились логическая и зрительная память (прежде всего отсроченное воспроизведение), фонетически опосредованная речевая активность. Предиктором положительного эффекта пирибедила были снижение речевой активности, сохранность узнавания в тесте на запоминание 10 слов, более низкая оценка по шкале депрессии Бека.
   Суммарная оценка по опроснику когнитивных жалоб снизилась с 21,2±6,7 до 17,9±7,9 (p<0,001), суммарная оценка по опроснику общих жалоб снизилась с 7,8±5,2 до 5,0±3,7 (p<0,01), прежде всего за счет уменьшения жалоб на шум в ушах, головную боль, головокружение, общую слабость. Оценка по шкале депрессии Бека снизилась с 13,7±5,9 до 11,3±6,2 балла (p<0,05). По шкале EQ-5D к концу исследования отмечен достоверный положительный эффект по субшкалам, оценивающим повседневную активность, тревогу и депрессию (p<0,05) (рис. 3), а также тенденцию к увеличению общего уровня качества жизни, которая, однако, не достигла статистически значимого уровня.
   Таким образом, полученные нами данные подтверждают результаты других авторов, отметивших эффективность пирибедила у пациентов с УКР [4, 7, 32, 33]. Так, по данным 3-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного D.Nagaraja, S. Jayashree (2001 г.), пирибедил в дозе 50 мг/сут вызывал улучшение когнитивных функций, оцениваемое по MMSE у 63,3% пациентов с УКР (средняя по группе оценка по MMSE увеличилась на 1,2 балла) [33]. В группе лиц, принимавших плацебо, улучшение было отмечено лишь в 26,7% случаев. В контролируемом сравнительном исследовании пирибедил в дозе 50 мг/сут оказывал достоверно более выражент вызывал улучшение когнитивных функций, оцениваемое по MMSE у 63,3% пациентов с УКР (средняя по группе оценка по MMSE увеличилась на 1,2 балла) [33]. В группе лиц, принимавших плацебо, улучшение было отмечено лишь в 26,7% случаев. В контролируемом сравнительном исследовании пирибедил в дозе 50 мг/сут оказывал достоверно более выраженное положительное влияние на внимание, скорость реакции, память, речевую активность, аффективное состояние, чем винкамин в дозе 60 мг/сут. G.Bartoli, E.Wichrowska (1976 г.) показали, что пирибедил в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению выраженности нарушений внимания, памяти и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью [32, 34]. По данным В.В.Захарова и А.Б.Локшиной (2004 г.), у больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством пирибедил способствовал уменьшению выраженности когнитивных нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно уменьшая такие субъективные проявления, как головная боль, головокружение, снижение памяти, нарушения сна, утомляемость [4].
   Особенностью нашего исследования была оценка эффективности пирибедила у пациентов с различным нейропсихологическим профилем УКР. Нейропсихологическое исследование выявило у 15 пациентов (44% от числа завершивших исследование) дизрегуляторный тип УКР, у 7 (20%) пациентов - амнестический тип УКР, у 12 (36%) пациентов - комбинированный тип УКР. Оценка динамики состояния пациентов по шкале общего клинического впечатления показала, что наибольшая эффективность отмечена при дизрегуляторном типе УКР (рис. 4), наименьшая - при амнестическом типе УКР, при комбинированном типе УКР выявлены промежуточные результаты. Анализ динамики нейропсихологических показателей при различных типах показал, что улучшение нейродинамических функций выявлено во всех трех группах, в то же время достоверное улучшение оценки по краткой шкале психического статуса, улучшение мнестических функций и речевой активности наблюдали лишь при дизрегуляторном типе УКР. Достоверное уменьшение как когнитивных, так и общих жалоб пациентов отмечено как при дизрегуляторном, так и при комбинированном типах, но не при амнестическом типе УКР.
   Поскольку у пациентов с дизрегуляторным типом УКР отмечено более высокое число сосудистых факторов риска, чем при комбинированном и амнестическом типах УКР (1,8±1,0 по сравнению 1,2±1,1 и 0,8±0,7 соответственно, p<0,05), можно предположить, что в основе развития когнитивных нарушений при УКР дизрегуляторного типа преимущественно лежала хроническая сосудистая мозговая недостаточность, однако это не было подтверждено данными нейровизуализации.
   Механизм действия пирибедила может быть связан с активацией D2/D3-дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, а также с блокадой a2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коры. Кроме того, как показывают экспериментальные данные, пирибедил, блокируя a2-адренорецепторы, приводит к усилению высвобождения ацетилхолина в лобной коре и дорсальном гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций [35].
   Отдельно следует отметить положительное влияние пирибедила на умеренные аффективные нарушения у пациентов с УКР. По мнению G.Alexopoulos (2001 г.), аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа, относительно резистентны к традиционным антидепрессантам и могут лучше купироваться именно агонистами D3-дофаминовых рецепторов, к которым относится и пирибедил [36].
   Таким образом, различные типы УКР могут по-разному реагировать на те или иные лекарственные средства, что определяется их неодинаковой этиологией и патогенезом. В частности, применение пирибедила наиболее эффективно при дизрегуляторном и комбинированном типах УКР, которые предположительно связаны с хроническим цереброваскулярным процессом, тогда как при амнестическом типе УКР, который часто ассоциируют с ранней стадией болезни Альцгеймера, пирибедил в среднем менее эффективен, хотя в отдельных случаях может оказывать выраженный положительный эффект.

Литература
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус. мед. журн. 2004; 10: 573-6.
2. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006.
3. Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение - доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Consilium Medicum. 2004; 2: 153-6.
4. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврол. журн. 2004; 2: 30-5.
5. Штульман Д.Р., Левин О.С. Умеренные когнитивные нарушения. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ, 2005; с. 226-9.
6. Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. Lancet Neurology 2004; 3: 246-8.
7. Scholing WE. A double-blind study using psychometric tests trivastal versus a reference compound. Tempo Medical 1982; N.114b.
8. Gauthier S, Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice. Alzheimer's Disease and Related Disorders Annual. 2004; p. 61-70.
9. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Всероссийская программа изучения эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте. Неврол. журн. 2006; 2.
10. Giladi N, Mordechovich M, Gruendlinger L et al. "Brain Screen". A self-refferal screening program for strokes, falls and dementia risk factors. J Neurol 2005.
11. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Neurology 2001; 56: 1131-42.
12. Palmer K, Wang H-X, Backman L et al. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons. Am J Psychiatry 2002; 159: 436-42.
13. Petersen RC, Thomas RG, Grudman M et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. NEJM 2005; 352: 2379-88.
14. Budson AE, Price BH. Memory dysfunction. NEJM 2005; 352: 692-9.
15. Galluzzi S, Sheu C-F, Zanetti O et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 19: 196-203.
16. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Consilium Medicum. 2004; 2: 138-41.
17. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографические сопоставления при дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дис. ... канд. мед. наук. 1996.
18. Bennett DA. Mild cognitive impairment. Clin Geriatr Med 2004; 20: 15-25.
19. Allard P, Englund E, Marcusson JO. Reduced number of caudate nucleus dopamine uptake sites in vascular dementia. Dementia 1999; 10: 77-80.
20. Allard P, Englund E, Marcusson J. Caudate nucleus dopamine D2 receptors in vascular dementia. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2002; 14: 22-5.
21. Backman L, Ginovart N, Dixon RA et al. Age-related cognitive deficits mediated by changes in the striatal dopamine system. Am J Psychiatry 2000; 157: 635-7.
22. Court JA, Perry EK, Kalaria RN. Neurotransmitter changes in vascular dementia. J.O'Brien et al. (eds). Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. London. Martin Dunitz, 2004; p. 133-52.
23. Volkow ND, Logan J, Fowler JS et al. Association between age-related decline in brain dopamine activity and impairment in frontal and cingulate metabolism. Am J Psychiatry 2000; 157: 75-80.
24. Broadbent DE, Cooper PF, Fitzgerald P et al. The cognitive failures questionnaire (CFQ) and its correlates. Br J Clin Psychology 1982; 21: 1-16.
25. Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологического обследования. М., 1999.
26. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, 1974.
27. Панасюк А.Ю. Адаптированный вариант методики Д. Векслера. М.: НИИ психиатрии МЗ РФ, 1983.
28. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State. A practical method for grading the cognitive state. Int J Psychiatric Research 1975; 12: 189-98.
29. Lezak MD, Howiesson DB, Loring DW. Neuropsychological assessment. 4-th ed. Oxford University Press, 2004.
30. Beck AT, Ward CH, Mendelson M et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiat 1961; 4: 561-71.
31. EuroQoL Group. EuroQoL: a new facility for the measurement of health-related qulity of life. Health Policy 1990: 16: 199-208.
32. Lambroso J. The value of Trivastal in the long-term treatment of chronic cerebral insufficience. CR Ther 1983; 1-9.
33. Nagaraja D, Jayaashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiatry 2001; 158: 1517-9.
34. Bartoli G, Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency. La Clinica Terapeutioca 1976; 78: 141-51.
35. Gobert A, DiCara B, Cistarelly L, Millan MJ. Piribedil enhances frontocortical and hippocampal release of acetylcholine in freely moving rats by blockade of a2A-adrenoreceptors.
36. Alexopoulos G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 22-9.



В начало
/media/consilium/06_02/106.shtml :: Monday, 26-Jun-2006 23:19:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster